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Publicada el Thursday, 26 Oct 2017

Metformina: 60 años de uso

Una mirada al pasado y al futuro
Metformina: 60 años de uso

Este año 2017, la metformina cumple 60 años de haber sido creada para el tratamiento de la diabetes. Desde su inicio y a través del tiempo, la metformina es considerada como el tratamiento de primera línea para el manejo de diabetes mellitus (DM), muchas guías internacionales avalan su uso, principalmente en el tipo 2. La metformina y la gliclazida son los dos únicos medicamentos hipoglucemiantes orales que se encuentran como esenciales dentro del listado del modelo de la OMS.

¿Y cómo logró esta posición?

Sí la terapia farmacológica realmente es necesaria, además de las medidas en el estilo de vida; los médicos y pacientes requieren de una droga efectiva en la reducción de los niveles de glucemia, fácil de tomar, preferiblemente de una sola dosis al día, sin efectos secundarios visibles a corto plazo, que no produzca hipoglucemia, prevenga las complicaciones macro y micro vasculares y que sea económicamente aceptable, y todas estas condiciones las reúne la metformina.

La metformina reduce de manera efectiva la glucosa, principalmente la HbA1C en aproximadamente 10 – 15 mmol/mol (1.0 – 1.5%) en la DM-2. Con 60 años de experiencia clínica, sabemos que los efectos secundarios a corto plazo como los gastrointestinales (son los más frecuentes) pueden evitarse, titulando la dosis de forma gradual, tomándola junto con la comida o después de la misma, y de ser necesario, cambiar a la presentación de liberación prolongada. También sabemos que el miedo a producir acidosis láctica a largo plazo es infundado y extremadamente raro y tiene una incidencia similar a otros agentes hipoglucemiantes. También sabemos que la contraindicación del uso de metformina en la enfermedad renal crónica (ERC) etapa 3 y más (TFG estimada <60 ml/min/1.73 m2) es demasiado restrictiva, pues en estudios y metaanálisis se ha observado que el uso prudente de metformina en pacientes con ERC con una TFG tan baja como 30 ml/min/1.73 m2, con la dosis apropiada y la medición de la función renal puede ser administrada.

Por otro lado, se han descubierto nuevas propiedades de la metformina y su potencial uso en otras áreas.

En este rubro, mencionaremos la observación hecha por varios médicos en el mundo al darse cuenta de que la administración constante de metformina en pacientes diabéticos, invariablemente llevaba a los mismos a perder peso, por lo que el concepto de metformina como agente antiobesidad en pacientes no diabéticos tomó interés.  Se han realizado varios estudios controlados, en estos se observa que, dentro de los primeros tres años, el tratamiento con metformina a razón de 1700 mg/día induce una pérdida de peso de aproximadamente 2.9 vs.0.42 kg en el grupo control, de manera sorprendente, este efecto se mantuvo hasta por 8 años. Estos estudios son consistentes con ensayos más cortos en personas con obesidad en la parte superior del cuerpo y síndrome metabólico o individuos normoglucémicos con un IMC mayor a 27 kg/m2, en el que los que el tratamiento con metformina a razón de 1700-2500 mg/día redujo 2 – 5 kg el peso corporal en el primer año.

Aún más, la metformina tiene una clara ventaja sobre las sulfonilureas en que no produce aumento de peso (las sulfonilureas conducen a un aumento de 2 – 3 kg).

Aunque han pasado 60 años, aún desconocemos el verdadero mecanismo de acción de la metformina. Los avances que se han obtenido revelan que además de su función reductora de la glucemia, podría enfocarse en diferentes vías de señalización metabólicas. Parece ser que el mecanismo de acción lo lleva a cabo mediante la alteración del metabolismo energético de la célula. La metformina ejerce su efecto hipoglucemiante preferentemente al inhibir la gluconeogénesis hepática y oponerse a la acción del glucagón. La inhibición del complejo mitocondrial 1 produce una señalización defectuosa del AMPc y proteíncinasa A en respuesta al glucagón. La estimulación de la proteíncinasa activada por 5'-AMP, aunque prescindible para el efecto hipoglucemiante de la metformina, confiere sensibilidad a la insulina, principalmente por la modulación del metabolismo de los lípidos.

Por ello, la metformina puede influir en la génesis tumoral, tanto indirectamente (a través de la reducción sistémica de los niveles de insulina), como directamente (a través de la inducción de estrés energético). En 2009, se reportó un estudio en el que, de 2,529 mujeres con cáncer de mama en etapa incipiente, el 24% tenían una tasa de respuesta patológica completa después de la quimioterapia en las pacientes que padecían DM-2 y eran tratadas con metformina, que en aquellas pacientes que no habían tomado el medicamento (8%) y en aquellas que no eran diabéticas (16%).

En otro estudio, se descubrió que, entre 255 pacientes diabéticos, el riesgo de desarrollar cáncer pancreático era 62% menor entre aquellos tratados con metformina que en quienes no la recibieron. En otros estudios en pacientes con cáncer de próstata, colorrectal, pancreático, de mama triple negativo, HER2-positivo y mieloma múltiple, las medianas de supervivencia general fueron mayores en pacientes que habían tomado metformina que en aquellos que no lo hicieron.

A pesar del paso de los años, la metformina promete dar de que hablar en cuanto a los tratamientos de la DM-1, DM gestacional, SOP, envejecimiento y cáncer. Habrá que esperar estudios clínicos controlados, y quizá, 60 años más.

 

Referencias:

  1. Marshall S. 60 years of metformin use: a glance at the past and look to the future. Diabetologia 2017;60:1561-1565
  2. Malin S, Kashyap S. Effects of metformin on weight loss: potential mechanisms. Curr Opin 2014;21:323 – 329
  3. Pernicova I, Korbonits M. Metformin – mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol 2014:10:143-156
  4. MD Anderson Cancer Center. Más allá de la diabetes: la metformina puede ser de amplia utilidad en el cáncer. Consultado el 25.10.17 en: https://www.mdanderson.org/languages/spanish/oncolog-en-espanol/numeros-anteriores/2014-noviembre-diciembre/m-s-all-de-la-diabetes-la-metformina-puede-ser-de-amplia-utilidad-en-el-c-ncer.html

 

 

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