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Publicada el Thursday, 8 Jun 2017

Se encuentran nuevas mutaciones que protegen de enfermedades cardiovasculares

Mutaciones en el gen ANGPTL3 y APOC3 causan hipolipidemia y protegen de enfermedad arterial coronaria; una evidencia que puede usarse para la generación de futuros fármacos.
Se encuentran nuevas mutaciones que protegen de enfermedades cardiovasculares

Las proteínas parecidas a la angiopoietina (ANGPTLs, por sus siglas en inglés) se han descrito como reguladores importantes del metabolismo de las lipoproteínas. El gen ANGPTL3, es un inhibidor endógeno de la lipoproteína lipasa (LPL); recientemente, mutaciones de pérdida de la función del gen se han descrito en familias e individuos con disminución en los niveles de triglicéridos, de colesterol LDL (cLDL) y de colesterol HDL (cHDL); mutaciones que tienen una muy baja prevalencia poblacional y que podrían estar implicadas en una disminución del riesgo cardiovascular.

En ratones, la deleción de ambos alelos del gen ANGPTL3 ha resultado en una reducción en el desarrollo de ateroesclerosis, por lo que, algunos investigadores se han preguntado si este efecto ocurre también en humanos. Para probar esta hipótesis, un grupo de investigadores en Estados Unidos han estudiado la relación entre la pérdida de la función de este gen con la incidencia de enfermedad arterial coronaria en cuatro cohortes, con un total de más de 50 mil participantes. La frecuencia de portador de alguna variante no funcional del gen fue de 1 en 237.

Después de ajustarse a variables confusoras, se encontró que los individuos que poseían al menos una variante con pérdida de la función del gen, tuvieron niveles de triglicéridos un 27% por debajo de individuos sin la variante, lo mismo ocurrió con los niveles de cLDL y cHDL (9% y 4% menos, respectivamente). Adicionalmente, la presencia de estas variaciones no funcionales de ANGPTL3 confirieron un 41% menor riesgo de padecer enfermedad arterial coronaria que los individuos con variantes funcionales del gen.

La administración experimental de evinacumab, un anticuerpo monoclonal humano antagonista de ANGPTL3, se asoció significativamente con niveles reducidos de triglicéridos, de colesterol total en un estudio fase I con 83 voluntarios humanos al compararse con placebo; y también se asoció con una reducción de lesiones ateroesclerósticas en comparación con la administración de un anticuerpo control en un modelo murino de ateroesclerosis.

En otro estudio que evaluó la presencia de mutaciones implicadas en el metabolismo de los lípidos en individuos con consanguineidad y publicada en la revista Nature, se encontró que en individuos heterocigotos, sin al menos una variante funcional de APOC3, gen de la apolipoproteina C3, la cual forma parte de las lipoproteínas de muy baja densidad, tuvieron menor carga postprandial de triglicéridos después de ingerir una comida rica en grasas. La deficiencia completa de APOC3 también se ha asociado con un decremento en eventos coronarios; sin embargo, todavía más estudios se necesitan para validar este vínculo.

El descubrimiento de genes implicados en el metabolismo lipídico y que confieren protección para enfermedades cardiovasculares es un enorme avance para la generación de nuevas terapias enfocadas en la reducción del riesgo cardiovascular. En los próximos años, aparecerán más ensayos clínicos y se generarán nuevos tratamientos diseñados con el fin de conocer la efectividad de la inhibición farmacológica de las proteínas que codifican estos genes. Por lo pronto, evinacumab, ya está siendo probado, al parecer con un buen perfil de seguridad y tolerabilidad.

 

 

Referencia:

-Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease. N Eng J Med 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1612790.

 

-Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature 2017;544(7649):235-239.

 

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