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description Noticias médicas - Redes extracelulares de neutrófilos promueven coagulación intravascular en la sepsis

Publicada el Friday, 3 Feb 2017

Redes extracelulares de neutrófilos promueven coagulación intravascular en la sepsis

Neutrófilos crean redes extracelulares en respuesta a patógenos que promueven la trombosis microvascular y contribuyen a la hipoperfusión y falla orgánica en la sepsis.
Redes extracelulares de neutrófilos promueven coagulación intravascular en la sepsis

La sepsis es un estado de inflamación sistémica como respuesta ante una infección que puede resultar en falla orgánica múltiple, choque y hasta en 50% de los casos puede ser mortal.  Uno de los factores pronósticos más importantes es la aparición de coagulación intravascular diseminada (CID). Sin embargo, la fisiopatología de este proceso no se conoce con detenimiento para poder ofrecer blancos específicos de tratamiento, los cuales no existen hasta ahora.

Se sabe del involucramiento neutrofílico en el proceso de inflamación, y que la agregación plaquetaria es dependiente de estas células durante la sepsis por Gram-negativos. La última evidencia muestra que se montan trampas extracelulares de neutrófilos (NETs, por sus siglas en inglés neutrophil extracellular traps) durante los procesos de coagulación y agregación plaquetaria en modelos de coagulación in vitro y modelos de thrombosis venos profunda in vivo. Los NETs son estructuras formadas por redes de histonas y DNA proveniente de los neutrófilos y cubiertas por proteínas antimicrobiales.

En un estudio reciente realizado en ratones, se inyectó intraperitonealmente LPS de E. coli, E. coli o S. Aureus para inducir sepsis y estudiar los procesos de coagulación. Se observó la activación intravascular de trombina en el hígado, en todos los modelos de infección, así como un aumento importante en la agregación plaquetaria en la microcirculación. Utilizando microscopía confocal intravital, se pudieron observar los NETs resultantes en el tejido hepático y confirmaron su co-localización espacial con áreas densas en actividad de trombina y, también, con la aparición fibrina.

Para estudiar las implicaciones funcionales de los NETs en este proceso, se inhibió en los ratones la producción de la peptidil arginina deaminasa-4 (PAD-4), que hasta ahora solo había estado involucrada en la producción de NETs in vitro, y se constató una reducción en la aparición de NETs, menor occlusión microvascular y menor daño orgánico. Sin embargo, esto no estuvo relacionado con una disminución en la reclutación de neutrófilos, sino con una reducción significativa en la actividad de la trombina. En otro modelo experimental, se trató a los ratones sépticos con la enzima DNasa, que fue capaz de desintegrar los NETs ricos en material genético y reducir secundariamente la actividad de la trombina.

Además, se observó que la agregación plaquetaria se dio directamente sobre los neutrófilos y en áreas con NETs, y que esta agregación es independiente de la presencia de patógenos, lo cual indica que la presencia de neutrófilos y de NETs son los inductores más potentes para su activación (alrededor de 70% y 30%, respectivamente).

Los investigadores también hipotetizaron que la presencia de histonas, en especial de la H4, es importante en la formación de NETs. Para poner a prueba esta hipótesis, administraron un anticuerpo monoclonal para bloquear la H4 y observaron que su bloqueo no influyó en la cantidad de neutrófilos reclutados y en la cantidad de NETs resultantes, pero sí inhibió de forma dramática la cantidad de trombina activa en los sinusoides hepáticos. Esta reducción fue dependiente de la secreción de polifosfato inorgánico por las plaquetas, que fue constatada al bloquear esta última también con anticuerpos monoclonales.  

Los resultados anteriores colocan a las NETs y sus componentes como estructuras relevantes en la fisiopatología de la sepsis, y los convierten en posibles blancos para su tratamiento y prevención de sus complicaciones como la CID.

 

Referencia:

McDonald B, Davis R, Kim S, Tse M, Esmon C, et al. Platelets and neutrophil extracellular traps collaborate to promote intravascular coagulation during sepsis in mice. Blood. 2017;:blood-2016-09-741298.

 

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