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style Fármacos - TYGACIL

 

TYGACIL

TYGACIL SOLUCION INYECTABLE
Antimicrobiano
WYETH, S.A. de C.V..

 

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

 

DENOMINACION GENERICA:

Tigeciclina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada frasco ?mpula con polvo liofilizado contiene:

Tigeciclina....................... 50 mg

Excipiente, cbp

Descripci?n:

Nombre qu?mico: (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(tert-butilamino)acetamida]-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida.

Estructura:

F?rmula molecular: C29H39N5O8.

Peso molecular: 585.65

Caracter?sticas f?sicas: Tigeciclina es un polvo o pasta liofilizado color naranja.

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Antimicrobiano.

Tigeciclina est? indicada para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos:

?      Infecciones de piel y anexos complicadas, incluyendo aquellas con Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM).

?      Infecciones intraabdominales complicada.

?      Neumon?a adquirida en la comunidad.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacodinamia:

Infecciones de la piel y anexos complicadas: Tigeciclina se evalu? en adultos para el tratamiento de infecciones complicadas en piel y anexos (cSSSI, por sus siglas en ingl?s) en 2 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con activo, multinacionales, multic?ntricos. Estos estudios compararon tigeciclina (dosis inicial IV de 100 mg, seguida de 50 mg cada 12 horas) con vancomicina (1 g IV cada 12 horas)/aztreonam (2 g IV cada 12 horas) durante 5 a 14 d?as. En los estudios se reclutaron pacientes con infecciones complicadas de tejido blando profundo incluyendo infecciones de herida y celulitis (?10 cm, que requer?an cirug?a/drenado o con enfermedad subyacente complicada), abscesos mayores, ?lceras infectadas y quemaduras. El punto final primario de eficacia fue la respuesta cl?nica en la visita de la prueba de curaci?n (TOC, por sus siglas en ingl?s) en las poblaciones coprimarias de los pacientes cl?nicamente evaluables (CE) y con intenci?n de tratar cl?nica modificada (c-mITT, por sus siglas en ingl?s) ver Tabla 3:

Tabla 3. Tasas de curaci?n cl?nica de 2 estudios cruciales en infecciones complicadas de piel y anexos despu?s
de 5 a 14 d?as de tratamiento

 

Tigeciclinaa
n/N (%)

Vancomicina/
aztreonamb
n/N (%)

CE

365/422 (86.5)

364/411 (88.6)

c-mITT

429/538 (79.7)

425/519 (81.9)

a Inicialmente 100 mg, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

b Vancomicina (1 g IV cada 12 horas)/Aztreonam (2 g IV cada 12 horas).

La Tabla 4 presenta las tasas de curaci?n cl?nica en la prueba de curaci?n (TOC) por pat?geno en los pacientes microbiol?gicamente evaluables con infecciones complicadas de piel y anexos.

Tabla 4. Tasas de curaci?n cl?nica por pat?geno infectante en los pacientes microbiol?gicamente evaluables con infecciones complicadas de piel y tejidos blandosa

Pat?geno

Tigeciclina
n/N (%)

Vancomicina/
aztreonam
n/N (%)

Escherichia coli

29/36
(80.6)

26/30
(86.7)

Enterobacter cloacae

Enterococcus faecalis
(s?lo cepas sensibles a vancomicina)

10/1
(83.3)
15/21
71.4

15/15
(100)
19/24
79.2

Staphylococcus aureus sensible a meticilina (SASM)b

124/137
(90.5)

13/12
0(94.2)

Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)b

79/75
(83.2)

46/57
(80.7)

CA-MRSAc

13/20
(65.0)

10/12
(83.3)

Streptococcus agalactiae

8/8
(100)

11/14a
(78.6)

Grupo de Streptococcus anginosusd

17/21
(81.0)

9/10
(90.0)

Streptococcus pyogenes

31/32
(96.9)

24/27
(88.9)

Bacteroides fragilis

7/9
(77.8)

4/5
(80.0)

a Dos estudios pivotales de IcPTB y dos estudios fase 3 de pat?genos resistentes.

b Incluye casos de bacteremia concomitante.

c CA-MRSA=SARM aislados que tienen marcadores moleculares y de virulencia com?nmente asociados con SARM adquirida en la comunidad, incluyendo el elemento SCCmec tipo IV y el gene pvl.

d Incluye Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius y Streptococcus constellatus.

Infecciones intraabdominales complicadas: Tigeciclina fue evaluado en adultos para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas (cIAI, por sus siglas en ingl?s) en 2 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con activo, multinacionales, multic?ntricos. Estos estudios compararon tigeciclina (dosis inicial de 100 mg IV seguida de 50 mg cada 12 horas) con imipenem/cilastatina (500 mg IV cada 6 horas) durante 5 a 14 d?as. En los estudios fueron reclutados pacientes con diagn?sticos complicados incluyendo apendicitis, colecistitis, diverticulitis, perforaci?n g?strica/duodenal, absceso intraabdominal, perforaci?n de intestino, y peritonitis. El punto final primario de eficacia fue la respuesta cl?nica en la visita de prueba de curaci?n (TOC) para las poblaciones coprimarias de pacientes microbiol?gicamente evaluables (ME) y con intenci?n de tratar microbiol?gica modificada ver Tabla 5.

Tabla 5. Tasas de curaci?n cl?nica de 2 estudios cruciales en infecciones intraabdominales complicadas despu?s
de 5 a 14 d?as de tratamiento

 

Tigeciclinaa
n/N (%)

Imipenem/
cilastatinab
n/N (%)

ME

441/512 (86.1)

442/513 (86.2)

m-mITT

506/631 (80.2)

514/631 (81.5)

a Inicialmente 100 mg, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

b Imipenem/cilastatina (500 mg cada 6 horas).

En la tabla 6 se presentan las tasas de curaci?n cl?nica en la prueba de curaci?n (TOC) por pat?geno en los pacientes evaluables microbiol?gicamente con infecciones intraabdominales complicadas.

Tabla 6. Tasas de curaci?n cl?nica por pat?geno infectante en los pacientes microbiol?gicamente evaluables con infecciones intraabdominales complicadasa

Pat?geno

Tigeciclina
n/N (%)

Imipenem/
cilastatina
n/N (%)

Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae

12/16 (75.0)
15/17 (88.2)

3/4 (75.0)
16/17 (94.1)

Escherichia coli

284/336 (84.5)

297/342 (86.8)

Klebsiella oxytoca

19/20(95.0)

17/19 (89.5)

Klebsiella pneumoniaeb

42/47(89.4)

46/53(86.8)

Enterococcus faecalis

29/38(76.3)

35/47 (74.5)

Staphylococcus aureus sensible a meticilina (SASM)c

26/28(92.9)

22/24 (91.7)

Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)c
Grupo de Streptococcus anginosusd

16/18 (88.9)

101/119 (84.9)

1/3 (33.3)

60/79(75.9)

Bacteroides fragilis

68/88(77.3)

59/73(80.8)

Bacteroides thetaiotaomicron
Bacteroides uniformi
s

36/41 (87.8)
12/17 (70.6)

31/36 (86.1)
14/16(87.5)

Bacteroides vulgatus

14/16 (87.5)

4/6(66.7)

Clostridium perfringens

18/19(94.7)

20/22 (90.9)

Peptostreptococcus micros

13/17(76.5)

8/11(72.7)

a Dos estudios pivotales de IIAc y dos estudios fase 3 de pat?genos resistentes.

b Incluye aislados productores de BLEE.

c Incluye casos de bacteremia concomitante.

d Incluye Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius y Streptococcus constellatus.

Neumon?a adquirida en la comunidad: Tigeciclina se evalu? en adultos para el tratamiento de neumon?a adquirida en la comunidad (NAC) en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con activo, multinacionales, multic?ntricos (Estudios 308 y 313). Estos estudios compararon tigeciclina (100 mg IV dosis inicial seguida de 50 mg cada 12 horas) con levofloxacino (500 mg IV cada 12 ? 24 horas). En un estudio (Estudio 308), despu?s de por lo menos 3 d?as de tratamiento IV, se permiti? un cambio a levofloxacino oral (500 mg diarios) para ambos brazos de tratamiento. El tratamiento total fue de 7 a 14 d?as. Los pacientes con neumon?a adquirida en la comunidad que requirieron hospitalizaci?n y tratamiento IV se reclutaron en los estudios. El objetivo primario de eficacia fue la respuesta cl?nica en la visita de prueba de curaci?n (TOC) en las poblaciones coprimarias de los pacientes cl?nicamente evaluables (CE) y por intenci?n de tratar cl?nica modificada (c-mITT) (ver la Tabla 7). Las tasas de curaci?n cl?nica en la TOC por pat?geno en los pacientes microbiol?gicamente evaluables se presentan en la Tabla 8.

Tabla 7. Tasas de curaci?n cl?nica de dos estudios pivotales en neumon?a adquirida en la comunidad despu?s de 7 a 14 d?as de tratamiento total

 

Tigeciclinaa
n/N (%)

Levofloxacinob
n/N (%)

Integrado
?? CE
?? c-mITT


253/282 (89.7)
319/394 (81.0)


252/292 (86.3)
321/403 (79.7)

Estudio 308
?? CE
? ?c-mITT


125/138 (90.6)
149/191 (78.0)


136/156 (87.2)
158/203 (77.8)

Estudio 313
?? CE
?? c-mITT


128/144 (88.9)
170/203 (83.7)


116/136 (85.3)
163/200 (81.5)

a 100 mg al inicio, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

b Levofloxacino (500 mg IV cada 12 ? 24 horas); en un estudio (Estudio 308), despu?s de por lo menos 3 d?as de tratamiento IV, se permiti? un cambio a levofloxacino oral (500 mg diarios) para ambos brazos de tratamiento.

Tabla 8. Tasas de curaci?n cl?nica por pat?geno infectante en pacientes microbiol?gicamente evaluables con neumon?a adquirida en la comunidada

Pat?geno

Tigeciclina
n/N (%)

Levofloxacino
n/N (%)

Chlamydia pneumoniae

18/19 (94.7)

26/27 (96.3)

Haemophilus influenzae

14/17 (82.4)

13/16 (81.3)

Legionella pneumophila

10/10 (100.0)

6/6 (100.0)

Moraxella catarrhalis

3/3 (100.0)

3/5 (60.0)

Mycoplasma pneumoniae

37/39 (94.9)

44/48 (91.7)

Staphilococcus aureus sensible a meticilina (SASM)

9/12 (75.0)

8/10 (80.0)

Streptococcus pneumoniae (s?lo sensible a la penicilina)b

44/46 (95.7)

39/44 (88.6)

a Dos estudios pivotales de NAC.

b Incluye casos de bacteremia concomitante.

Enterococcus spp., resistente a vancomicina (ERV) y Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM).

Tigeciclina se evalu? en adultos para el tratamiento de diversas infecciones severas (IIAc, IcPTB y otras infecciones) causadas por ERV y SARM en el Estudio 307.

El Estudio 307 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, multinacional, multic?ntrico para evaluar tigeciclina (100 mg IV dosis inicial seguidos de 50 mg cada 12 horas) y vancomicina (1g IV cada 12 horas) para el tratamiento de infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) y para evaluar tigeciclina (100 mg IV dosis inicial seguidos de 50 mg cada 12 horas) y linezolida (600 mg IV cada 12 horas) para el tratamiento de infecciones causadas por Enterococcus resistentes a vancomicina (ERV) durante 7 a 28 d?as. Los pacientes con IIAc, IcPTB y otras infecciones se reclutaron en este estudio. El objetivo primario de eficacia fue la respuesta cl?nica en la visita TOC en las poblaciones coprimarias de los pacientes microbiol?gicamente evaluables (ME) y los pacientes microbiol?gicos con intenci?n de tratar modificada (m-mITT). Ver Tabla 9 para SARM y Tabla 10 para ERV.

Tabla 9. Tasas de curaci?n cl?nica del Estudio 307a de pat?genos resistentes para SARM despu?s de 7 a 28 d?as de tratamiento

 

Tigeciclinab
n/N (%)

Vancomicinac
n/N (%)

Estudio 307
?? ME
?? IIAc
?? IcPTB
?? m-mITT
?? IIAc
?? IcPTB


70/86 (81.4)
13/14 (92.9)
51/59 (86.4)
75/100 (75.0)
13/15 (86.7)
55/70 (78.6)


26/31 (83.9)
4/4 (100.0)
20/23 (87.0)
27/33 (81.8)
5/6 (83.3)
20/23 (87.0)

a El estudio incluy? pacientes con IIAc, IcPTB y otras infecciones.

b 100 mg al inicio, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

c 1 g IV cada 12 horas.

Tabla 10. Tasas de curaci?n cl?nica del Estudio 307a de pat?genos resistentes para ERV despu?s de 7 a 28 d?as de tratamiento

 

Tigeciclinab
n/N (%)

Linezolidac
n/N (%)

Estudio 307
?? ME
?? IIAc
?? IcPTB
? m-mITT
?? IIAc
?? IcPTB


3/3 (100.0)
1/1 (100.0)
1/1 (100.0)
3/8 (37.5)
1/2 (50.0)
1/2 (50.0)


2/3 (66.7)
0/1 (0.0)
2/2 (100.0)
2/3 (66.7)
0/1 (0.0)
2/2 (100.0)

a El estudio incluy? pacientes con IIAc, IcPTB y otras infecciones.

b 100 mg al inicio, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

c Linezolida (600 mg IV cada 12 horas).

Pat?genos gramnegativos resistentes: Tigeciclina se evalu? en adultos para el tratamiento de diversas infecciones severas (IIAc, IcPTB, NAC y otras infecciones) causadas por pat?genos gramnegativos resistentes en el Estudio 309.

El Estudio 309 fue un estudio abierto, multinacional, multic?ntrico para evaluar tigeciclina (100 mg IV dosis inicial seguidos de 50 mg cada 12 horas) para el tratamiento de infecciones causadas por pat?genos gramnegativos resistentes durante 7 a 28 d?as. Los pacientes con IIAc, IcPTB, NAC y otras infecciones se reclutaron en este estudio, el punto final de eficacia primaria fue la respuesta cl?nica en la visita TOC en las poblaciones coprimarias de los pacientes microbiol?gicamente evaluables (ME) y los pacientes microbiol?gicos con intenci?n de tratar modificada (m-mITT) ver Tabla 11.

Tabla 11. Tasas de curaci?n cl?nica del Estudio 309a de pat?genos resistentes para pat?genos gramnegativos resistentes despu?s de 5 a 28 d?as de tratamiento

 

 

Tigeciclinab
n/N (%)

Tigeciclinab
n/N (%)

Tigeciclinab
n/N (%)

Estudio 309
?? ME
?? IIAc
?? IcPTB
?? NAC
?? m-mITT
?? IIAc
?? IcPTB
?? NAC

IIAc
26/36 (72.2)
2/2 (100.0)d
20/24 (83.3)
0/1 (0.0)
40/75 (53.3)
6/9 (66.7)d
27/38 (71.1)
0/1 (0.0)

E. coli
4/9 (44.4)
1/1 (100.0)d
3/5 (60.0)
?
5/10 (50.0)
2/2 (100.0)d
3/5 (60.0)
?

Klebsiella pneumoniae
5/6 (83.3)
1/1 (100.0)
3/3 (100.0)
?
9/13 (69.2)
1/1 (100.0)
6/7 (85.7)
?

Enterobacter spp.
3/4 (75.0)
?
3/3 (100.0)
0/1 (0.0)
8/15 (53.3)
1/1 (100.0)d
7/8 (87.5)
0/1 (0.0)

a El estudio incluy? pacientes con IIAc, IcPTB y otras infecciones.

b 100 mg al inicio, seguidos de 50 mg cada 12 horas

c Incluye otros pat?genos adem?s de E. coli, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter spp.

d Excluye pacientes con un control inadecuado de la fuente.

Infecciones micobacterianas de r?pido crecimiento: En estudios cl?nicos controlados y en experiencia de uso compasivo de 8 pa?ses, 52 pacientes con infecciones micobacterianas de r?pido crecimiento (con mayor frecuencia enfermedad pulmonar por M. abscessus) se trataron con tigeciclina junto con otros antibi?ticos. Las duraciones media y mediana de tratamiento fueron aproximadamente de 5? meses y 3 meses, respectivamente (rango: 3 d?as a casi 3? a?os). Alrededor de 50% de los pacientes logr? la mejor?a cl?nica (es decir, mejor?a en los signos y s?ntomas de la enfermedad pulmonar o cicatrizaci?n de la herida, lesiones cut?neas o n?dulos en la enfermedad diseminada). Casi 50% de los pacientes requiri? reducciones de la dosis o suspensi?n del tratamiento por n?usea, v?mito o anorexia.

Farmacocin?tica: La Tabla 12 resume los par?metros farmacocin?ticos promedio de tigeciclina? para este esquema de dosificaci?n despu?s de dosis intravenosas ?nicas y m?ltiples.

Las infusiones intravenosas de tigeciclina deben administrarse aproximadamente durante 30 a 60 minutos.

Tabla 12. Par?metros farmacocin?ticos promedio (CV%) de tigeciclina

 

Dosis ?nica
100 mg

Dosis m?ltiplea
50 mg c/12h

Cm?x. (?g/ml)b

1.45 (22%)

0.87 (27%)

Cm?x. (?g/ml)c

0.90 (30%)

0.63 (15%)

ABC (?g?h/ml)

5.19 (36%)

?

ABC0 24h (?g?h/ml)

?

4.70 (36%)

Cmin. (?g/ml)

?

0.13 (59%)

t? (h)

27.1 (53%)

42.4 (83%)

CL (lt./h)

21.8 (40%)

23.8 (33%)

CLr (ml/min)

38.0 (82%)

51.0 (58%)

Vss (l)

568 (43%)

639 (48%)

a infusi?n de 30 min.

b infusi?n de 60 minutos.

c Inicialmente 100 mg, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

Absorci?n: Tigeciclina se administra por v?a intravenosa, y por lo tanto tiene una biodisponibilidad de 100%.

Distribuci?n: La uni?n a prote?nas plasm?ticas in vitro de tigeciclina var?a aproximadamente de 71 a 89% a concentraciones observadas en estudios cl?nicos (0.1 a 1.0 ?g/ml). Estudios de farmacocin?tica en animales y humanos han demostrado que tigeciclina se distribuye f?cilmente en los tejidos. En ratas que recibieron dosis ?nicas o m?ltiples de tigeciclina 14C, la radioactividad se distribuy? bien a la mayor?a de los tejidos, con la exposici?n total m?s alta observada en hueso, m?dula ?sea, tiroides, ri??n, bazo y gl?ndulas salivales. En humanos, el volumen de distribuci?n en estado de equilibrio de tigeciclina promedi? de 500 a 700 lt., (7 a 9 lt./kg), lo que indica que tigeciclina se distribuye extensamente m?s all? del volumen plasm?tico y en los tejidos de humanos.

Dos estudios analizaron el perfil farmacocin?tico en estado de equilibrio de tigeciclina en tejidos o fluidos espec?ficos de sujetos sanos que recibieron tigeciclina 100 mg seguidos de 50 mg cada 12 horas. En un estudio de lavado broncoalveolar, el ABC0 12h (134 ?g?h/ml) de tigeciclina en c?lulas alveolares fue aproximadamente 77.5 veces m?s alto que el ABC0 12h en el suero de estos sujetos, y el ABC0 12h (2.28 ?g?h/ml) en l?quido del revestimiento epitelial fue aproximadamente 32% m?s alto que el ABC0 12h en suero. En un estudio de flictenas cut?neas, el ABC0 12h (1.61 ?g?h/ml) de tigeciclina en el l?quido de la flictena fue aproximadamente 26% m?s bajo que el ABC0 12h en el suero de estos sujetos.

En un estudio de dosis ?nica, tigeciclina 100 mg se administr? a sujetos antes de someterse a cirug?a electiva o procedimiento m?dico para extirpaci?n de tejido. Las concentraciones en tejido 4 horas despu?s de la administraci?n de tigeciclina se midieron en las siguientes muestras de tejido y l?quidos: ves?cula, pulm?n, colon, l?quido sinovial y hueso. Tigeciclina alcanz? concentraciones m?s altas en tejidos contra suero en ves?cula (38 veces, n = 6), pulm?n (3.7 veces, n =5), y colon (2. veces, n =6). No se ha estudiado la concentraci?n de tigeciclina en estos tejidos despu?s de dosis m?ltiples.

Metabolismo: Tigeciclina no es extensamente metabolizada. Estudios in vitro con tigeciclina que utilizaron microsomas hep?ticos humanos, cortes de h?gado, y hepatocitos llevaron a la formaci?n de metabolitos en cantidades s?lo rastreables. En voluntarios varones sanos que recibieron tigeciclina 14C, tigeciclina fue el material primario radiomarcado con 14C recuperado en orina y heces, pero tambi?n estuvieron presentes un glucur?nido, un metabolito N-acetil, y un ep?mero de tigeciclina (cada uno en no m?s de 10% de la dosis administrada).

Eliminaci?n: La recuperaci?n de la radiactividad total en heces y orina despu?s de la administraci?n de tigeciclina 14C, indica que 59% de la dosis se elimina por excreci?n biliar/fecal, y 33% se excreta por orina. En general, la v?a de eliminaci?n primaria para tigeciclina es la excreci?n biliar de tigeciclina sin cambio. La glucuronidaci?n y excreci?n renal de tigeciclina sin cambio son v?as secundarias.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hep?tica: En un estudio que compar? a 10 pacientes con insuficiencia hep?tica leve (Child Pugh A), 10 pacientes con insuficiencia hep?tica moderada (Child Pugh B), y 5 con insuficiencia hep?tica severa (Child Pugh C) con 23 sujetos control sanos de edad y peso similares, la disposici?n farmacocin?tica de dosis ?nica de tigeciclina no se vio alterada en pacientes con insuficiencia hep?tica leve. Sin embargo, la depuraci?n sist?mica de tigeciclina disminuy? en 25% y su vida media se prolong? en 23% en pacientes con insuficiencia hep?tica moderada (Child Pugh B). Adem?s, la depuraci?n sist?mica de tigeciclina disminuy? 55%, y la vida media de tigeciclina se prolong? en 43% en pacientes con insuficiencia hep?tica severa (Child Pugh C).

Con base en el perfil farmacocin?tico de tigeciclina, no se justifica ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hep?tica leve a moderada (Child Pugh A y Child Pugh B). Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hep?tica severa (Child Pugh C), la dosis de tigeciclina debe reducirse a 100 mg seguida de 25 mg cada 12 horas. Los pacientes con insuficiencia hep?tica severa (Child Pugh C) deben ser tratados con precauci?n y monitorearse para la respuesta al tratamiento (ver Dosis y v?a de administraci?n, Uso en pacientes con insuficiencia hep?tica).

Insuficiencia renal: Un estudio de dosis ?nica compar? a 6 sujetos con insuficiencia renal severa (depuraci?n de creatinina ClCr ? 30 ml/min), 4 pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron tigeciclina 2 horas antes de hemodi?lisis, 4 pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron tigeciclina despu?s de hemodi?lisis, y 6 sujetos control sanos. El perfil farmacocin?tico de tigeciclina no se vio alterado en ninguno de los grupos de pacientes con insuficiencia renal, ni fue eliminada la tigeciclina por hemodi?lisis. No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con insuficiencia renal o bajo hemodi?lisis (ver Dosis y v?a de administraci?n, Uso en pacientes con insuficiencia renal).

Personas de edad avanzada: No se observaron diferencias generales en la farmacocin?tica entre sujetos sanos de edad avanzada (n = 15, edad 65 a 75; n = 13, edad > 75, y sujetos m?s j?venes (n = 18) que recibieron una dosis ?nica de 100 mg de tigeciclina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis con base en la edad.

Ni?os: No se ha establecido la farmacocin?tica de tigeciclina en pacientes menores de 18 a?os de edad.

Sexo: En un an?lisis globalizado de 38 mujeres y 298 varones que participaron en estudios de farmacolog?a cl?nica, no hubo ninguna diferencia significativa en la depuraci?n promedio (? DE) de tigeciclina entre mujeres (20.7 ? 6.5 lt./h) y varones (22.8 ? 8.7 lt./h). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis con base en el sexo.

Raza: En un an?lisis globalizado de 73 sujetos asi?ticos, 53 de raza negra, 15 hispanos, 190 de raza blanca y 3 sujetos clasificados como ?otra? que participaron en estudios de farmacolog?a cl?nica, no hubo ninguna diferencia significativa en la depuraci?n promedio (? DE) de tigeciclina entre los sujetos asi?ticos (28.8 ? 8.8 lt./h), de raza negra (23.0 ? 7.8 lt./h), hispanos (24.3 ? 6.5 lt./h), de raza blanca (22.1 ? 8.9 lt./h), y ?otra? (25.0 ? 4.8 lt./h). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis con base en la raza.

Mecanismo de acci?n: Tigeciclina, un antibi?tico glicilciclina, inhibe la traslaci?n de prote?nas en bacterias al unirse a la subunidad ribos?mica 30S y bloquear la entrada de mol?culas ARNt aminoacil en el sitio A del ribosoma. Esto impide la incorporaci?n de residuos de amino?cidos a cadenas pept?dicas en elongaci?n. Tigeciclina posee un medio glicilamida adherido a la posici?n 9 de minociclina. El patr?n de sustituci?n no est? presente en ninguna tetraciclina de origen natural o semisint?tica, y confiere ciertas propiedades microbiol?gicas que trascienden cualquier actividad conocida in vitro o in vivo derivada de las tetraciclinas. Adem?s, tigeciclina supera los 2 mecanismos principales de resistencia de tetraciclina, protecci?n y eflujo ribos?micos. En consecuencia, tigeciclina ha demostrado actividad in vitro e in vivo contra un amplio espectro de pat?genos bacterianos. No se ha observado resistencia cruzada entre tigeciclina y otros antibi?ticos. En estudios in vitro, no se ha observado antagonismo entre tigeciclina y otros antibi?ticos com?nmente utilizados. En general, tigeciclina es considerada como un antibi?tico bacteriost?tico. A 4 veces la concentraci?n inhibitoria m?nima (CIM), se observ? una reducci?n de 2-log en las cuentas de colonias con tigeciclina contra especies Enterococcus, Staphylococcus aureus y Escherichia coli. Sin embargo, tigeciclina ha mostrado cierta actividad bactericida y se ha observado una reducci?n de 3-log contra Neisseria gonorrhoeae. La tigeciclina tambi?n ha demostrado actividad bactericida en contra de cepas respiratorias comunes de S. pneumoniae, H. influenzae y L. pneumophila.

T?cnicas de diluci?n: Para determinar las concentraciones inhibitorias m?nimas (CIMs) antimicrobianas se utilizan m?todos cuantitativos. Estas CIMs proporcionan estimados de la sensibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Las CIMs deben determinarse utilizando un procedimiento estandarizado basado en m?todos de diluci?n (caldo, agar o microdiluci?n) o equivalente utilizando un in?culo estandarizado y concentraciones de tigeciclina. Para las pruebas de diluci?n en caldo para microorganismos aerobios, las CIMs deben determinarse en un medio de prueba que sea fresco (<12 horas). Los valores de la CIM deben interpretarse seg?n los criterios proporcionados en la Tabla 1.

T?cnicas de difusi?n: Los m?todos cuantitativos que requieren medir los di?metros de zona tambi?n proporcionan estimados reproducibles de la sensibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. El procedimiento estandarizado requiere el uso de concentraciones estandarizadas de in?culo. Este procedimiento utiliza discos de papel impregnados con 15 ?g de tigeciclina para probar la sensibilidad de los microorganismos a tigeciclina. La interpretaci?n incluye la correlaci?n del di?metro obtenido en la prueba del disco con la CIM para tigeciclina. Los reportes de laboratorio que proporcionan resultados de la prueba de sensibilidad est?ndar en un solo disco con un disco de tigeciclina 15 ?g deben interpretarse seg?n los criterios de la Tabla 1.

Tabla 1. Criterios de interpretaci?n para los resultados de prueba para tigeciclina

Pat?geno

Concentraciones inhibitorias m?nimas (?g/ml)

Difusi?n en disco
(di?metros de
zona en mm)

S

I

R

S

I

R

Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resistentes-meticilina)

<0.5a

-
=

-
=

>19

-
=

-
=

Especies de Streptococcus que no sea S. pneumoniae

<0.25a

-
=

-
=

>19

-
=

-
=

Enterococcus faecalis (solamente cepas vancomicina-susceptibles)

<0.25a

-
=

-
=

>19

-
=

-
=

Enterobacteriaceaeb

<2

4

>8

>19

15 a 18

<14

Haemophilus influenzae

? 1a

?

?

? 21

?

?

Moraxella catarrhalis

? .12a

 

 

? 27

 

 

Anaerobiosc

<4

8

>16

N/A

N/A

N/A

a La actual ausencia de aislados resistentes impide definir cualquier otro resultado que no sea ?susceptible?. Los aislados rindiendo resultados de CIM sugerentes de ?no susceptible? deber?n ser sometidos a un laboratorio de referencia para an?lisis adicional.

b La tigeciclina ha disminuido su actividad in vitro contra Morganella spp., Proteus spp. y Providencia spp.

c Diluci?n de agar.

Un reporte de ?sensible? indica que el pat?geno probablemente ser? inhibido si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones generalmente obtenidos. Un reporte de ?intermedio? indica que el resultado debe considerarse equ?voco, y, si el microorganismo no es completamente sensible a f?rmacos cl?nicamente viables, alternativos, deber? repetirse la prueba. Esta categor?a implica una posible aplicabilidad cl?nica en sitios del organismo en los cuales el f?rmaco se encuentra fisiol?gicamente concentrado o en situaciones en las cuales pueda utilizarse una dosis alta del f?rmaco. Esta categor?a tambi?n proporciona una zona de amortiguaci?n que impide que peque?os factores t?cnicos no controlados causen discrepancias importantes en la interpretaci?n. Un reporte de ?resistente? indica que el pat?geno probablemente no ser? inhibido si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones generalmente obtenido; por lo que deber? seleccionarse otro tratamiento.

Control de calidad: Al igual que con otras t?cnicas de sensibilidad, es necesario utilizar microorganismos control de laboratorio para controlar los aspectos t?cnicos de los procedimientos estandarizados de laboratorio. El polvo est?ndar de tigeciclina debe proporcionar los valores CIM mostrados en la Tabla 2. Para la t?cnica de difusi?n que utiliza el disco con 15 ?g de tigeciclina, los laboratorios deber?n utilizar los criterios de la Tabla 2 para analizar cepas de control de calidad.

Tabla 2. Rangos aceptables de control de calidad para la prueba de sensibilidad

Microorganismo QC

Concentraciones inhibitorias m?nimas (?g/ml)

Difusi?n en disco (di?metro de zona en mm)

Staphylococcus aureus ATCC 25923

No aplicable

20-25

Staphylococcus aureus ATCC 29213

0.03-0.25

No aplicable

Escherichia coli ATCC 25922

0.03-0.25

20-27

Enterococcus faecalis ATCC 29212

0.03-0.12

No aplicable

Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853

No aplicable

9-13

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619

0.016-0.12

23-29

Haemophilus influenzae ATCC 49247

0.06-0.5

23-31

Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226

No aplicable

30-40

Bacteroides fragilis ATCC 25285

0.12-1

No aplicable

Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741

0.5-2

No aplicable

Eubacterium lentum ATCC 43055

0.06-0.5

No aplicable

Clostridium difficile ATCC 70057

0.12-1

No aplicable

ATCC = Obtenci?n de cultivo tipo americano.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geogr?ficamente y con el tiempo para especies seleccionadas y la informaci?n local sobre resistencia es deseable, en particular cuando se tratan infecciones severas. La informaci?n que se muestra a continuaci?n proporciona s?lo una gu?a aproximada sobre la probabilidad en cuanto a si el microorganismo ser? sensible a tigeciclina o no.

Microorganismos sensibles:

Aerobios grampositivos:

?      Enterococcus avium.

?      Enterococcus casseliflavus.

?      Enterococcus faecalis* (incluye cepas sensibles a vancomicina).

?      Enterococcus faecalis (incluye cepas resistentes a vancomicina).

?      Enterococcus faecium (incluye cepas sensibles y resistentes a vancomicina).

?      Enterococcus gallinarum.

?      Listeria monocytogenes.

?      Staphylococcus aureus* (incluye cepas sensibles y resistentes a meticilina, incluyendo aislados que contienen marcadores moleculares y virulencia com?nmente asociados con SARM adquirido en la comunidad incluyendo el elemento SCCmec tipo IV y el gen pvl).

?      Staphylococcus epidermidis (incluye cepas sensibles y resistentes a meticilina).

?      Staphylococcus haemolyticus.

?      Streptococcus agalactiae*.

?      Streptococcus anginosus* (incluye S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus).

?      Streptococcus pyogenes*.

?      Streptococcus pneumoniae* (aislados susceptible-penicilina).

?      Streptococcus pneumoniae (aislados susceptible-penicilina).

?      Estreptococos del grupo Viridans.

Aerobios gramnegativos:

?      Acinetobacter calcoaceticus/baumannii complejo.

?      Aeromonas hydrophila.

?      Citrobacter freundii*.

?      Citrobacter koseri.

?      Enterobacter aerogenes.

?      Enterobacter cloacae*.

?      Escherichia coli* (incluyendo cepas productoras BLEES).

?      Haemophilus influenzae*.

?      Haemophilus parainfluenzae.

?      Klebsiella oxytoca*.

?      Klebsiella pneumoniae* (incluyendo cepas productoras BLEES).

?      Klebsiella pneumoniae (incluyendo cepas productoras de AmpC).

?      Legionella pneumophila*.

?      Moraxella catarrhalis.

?      Neisseria gonorrhoeae.

?      Neisseria meningitidis.

?      Pasteurella multocida.

?      Salmonella enterica ser. Enteritidis.

?      Salmonella enterica ser. Paratyphi.

?      Salmonella enterica ser. Typhi.

?      Salmonella enterica ser. Typhimurium.

?      Shigella boydii.

?      Shigella dysenteriae.

?      Shigella flexneri.

?      Serratia marcescens.

?      Shigella sonnei.

?      Stenotrophomonas maltophilia.

Bacterias anaerobias:

?      Bacteroides fragilis*.

?      Bacteroides distasonis.

?      Bacteroides ovatus.

?      Bacteroides thetaiotaomicron*.

?      Bacteroides uniformis*.

?      Bacteroides vulgatus*.

?      Clostridium difficile.

?      Clostridium perfringens*.

?      Especies de Peptostreptococcus.

?      Peptostreptococcus micros*.

?      Especies de Porphyromonas.

?      Especies de Prevotella.

Bacterias at?picas:

?      Chlamydia pneumoniae*.

?      Mycobacterium abscessus.

?      Mycobacterium chelonae.

?      Mycobacterium fortuitum.

?      Micoplasma pneumoniae*.

* Se ha demostrado eficacia cl?nica para aislados sensibles en las indicaciones cl?nicas aprobadas.

Resistentes:

Aerobios gramnegativos:

?      Pseudomona aeruginosa.

Bacterias anaerobias: Se han encontrado que especies que no se originan de forma natural son inherentemente resistentes a tigeciclina.

Resistencia: No se ha observado resistencia cruzada entre tigeciclina y otros antibi?ticos.

Tigeciclina puede superar los 2 mecanismos principales? de resistencia de tetraciclina, protecci?n y reflujo ribos?micos.

En estudios in vitro, no se ha observado antagonismo entre tigeciclina y otros antibi?ticos de la clase com?nmente utilizados.

CONTRAINDICACIONES:

La tigeciclina est? contraindicada para uso en pacientes con hipersensibilidad conocida a la tigeciclina.

PRECAUCIONES GENERALES:

Deber? de tenerse precauci?n cuando se considere la monoterapia de tigeciclina en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas (IIAC) secundaria a una perforaci?n intestinal cl?nicamente aparente. En estudios fase 3 IIAC (n=1642), 6 pacientes tratados con tigeciclina y 2 pacientes tratados con imipenem/cilastatina presentados con perforaci?n intestinal desarrollaron s?psis/choque s?ptico. Los seis pacientes tratados con tigeciclina tuvieron unos puntajes APACHE II mayores (mediana =13) vs. los 2 pacientes tratados con imipenem/cilastatina (puntajes APACHE II =4 y 6). Debido a las diferencias en los valores de referencia de los puntajes APACHE II entre los grupos de tratamiento y los peque?os n?meros globales, la relaci?n de este resultado con el tratamiento no puede ser establecida.

Los antibi?ticos de la clase glicilciclina son similares estructuralmente a los antibi?ticos de la clase tetraciclina y pueden tener efectos adversos similares. Tales efectos podr?an incluir: fotosensibilidad, pseudotumor cerebri, y acci?n antianab?lica (que ha llevado a un BUN incrementado, azotemia, acidosis, e hiperfosfatemia). Como con las tetraciclinas, se ha reportado pancreatitis con el uso de tigeciclina.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tigeciclina en pacientes con neumon?a adquirida hospitalariamente. En un estudio de pacientes con neumon?a adquirida hospitalariamente, los pacientes fueron aleatorizados para recibir tigeciclina (100 mg inicialmente, y despu?s 50 mg cada doce horas) o un comparador. Adem?s se les permiti? a los pacientes recibir terapias espec?ficas adjuntas. El subgrupo de pacientes con neumon?a asociada a ventilador que recibieron tigeciclina tuvo menores tasas de cura (47.9% versus 70.1% para la poblaci?n cl?nicamente evaluable) y una mortalidad mayor (25/131 [19.1%] versus 15/122 [12.3%] que el comparador.

Al igual que con otras preparaciones de antibi?ticos, el uso de este f?rmaco puede dar como resultado un crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles, incluyendo hongos. Los pacientes deben monitorearse cuidadosamente durante el tratamiento. Si ocurre superinfecci?n, deber?n tomarse medidas apropiadas.

Uso geri?trico: Del n?mero total de sujetos que recibieron tigeciclina en estudios cl?nicos fase 3 (n =2514), 664 ten?an 65 a?os de edad o eran mayores, en tanto que 288 ten?an 75 o m?s. No se observaron diferencias globales inesperadas en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y personas m?s j?venes, pero no puede descartarse una mayor sensibilidad a eventos adversos de algunos sujetos de mayor edad.

Efectos en actividades que requieren concentraci?n y desempe?o: La tigeciclina puede causar mareo (ver Reacciones adversas) que puede alterar la capacidad para manejar y/u operar maquinaria.

Advertencias especiales: Se han reportado reacciones de anafilaxis/anafilactoides con casi todos los productos antibacterianos, incluyendo tigeciclina, y pudieran ser potencialmente mortales.

Los antibi?ticos de la clase glicilciclina son estructuralmente similares a la clase de antibi?ticos tetraciclina. Por lo tanto, tigeciclina debe administrarse con precauci?n en pacientes con hipersensibilidad conocida a antibi?ticos de la clase tetraciclina.

Los resultados de estudios en ratas con tigeciclina han demostrado decoloraci?n ?sea. Tigeciclina puede asociarse con decoloraci?n permanente de los dientes en humanos durante el desarrollo de los mismos.

Con casi todos los compuestos antibacterianos se ha reportado colitis pseudomembranosa, y puede variar en severidad desde ser leve hasta amenazar la vida. Por lo tanto, es importante considerar este diagn?stico en pacientes que presenten diarrea posterior a la administraci?n de cualquier compuesto antibacteriano.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Tigeciclina puede causar da?o fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los resultados de estudios en animales indican que la tigeciclina atraviesa la barrera placentaria y se encuentra en tejidos del feto. Con tigeciclina se ha observado una disminuci?n en el peso de fetos en ratas y conejos (asociado con retraso en la osificaci?n) y p?rdidas fetales en conejos.

Tigeciclina no fue teratog?nica en la rata o conejo. En estudios precl?nicos de seguridad, tigeciclina radiomarcada con 14C atraves? la barrera placentaria y se encontr? en tejidos fetales, incluyendo estructuras ?seas del feto. La administraci?n de tigeciclina se asoci? con una disminuci?n ligera en el peso de los fetos y una mayor incidencia de anomal?as menores en el esqueleto (retrasos en la osificaci?n ?sea) a exposiciones 4.7 y 1.1 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC en ratas y conejos, respectivamente. A exposiciones 1.1 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC en conejos, a una dosificaci?n que produce una m?nima toxicidad materna, se observ? una mayor incidencia de p?rdida fetal.

No existen estudios adecuados y bien controlados de tigeciclina en mujeres embarazadas. Tigeciclina debe utilizarse durante el embarazo s?lo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Tigeciclina no se ha estudiado para uso durante el trabajo de parto y parto.

Lactancia: Resultados de estudios en animales que utilizaron tigeciclina radiomarcada con 14C indican que tigeciclina se excreta f?cilmente por la leche de ratas que est?n amamantando a sus cr?as. De acuerdo con la biodisponibilidad oral limitada de tigeciclina, existe poca o ninguna exposici?n sist?mica a tigeciclina en cachorros lactantes como consecuencia de la exposici?n v?a leche materna.

Se desconoce si este f?rmaco se excreta por leche materna en humanos. Debido a que muchos f?rmacos son excretados en leche humana, deber? tenerse precauci?n al administrar tigeciclina a una mujer en etapa de lactancia (ver Advertencias especiales).

Uso pedi?trico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de tigeciclina en pacientes menores de 18 a?os de edad. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tigeciclina en pacientes menores de 18 a?os de edad (ver Advertencias especiales).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Se presenta la frecuencia esperada de reacciones adversas por categor?as de frecuencia CIOMS:

?      Muy comunes: ?10%.

?      Comunes: ?1% y <10%.

?      Poco comunes: ?0.1 y <1%.

?      Rara vez: ?0.01% y <0.1%.

?      Muy rara vez: <0.01%.

Para pacientes que recibieron tigeciclina, se reportaron las siguientes reacciones adversas:

Organos y sistemas

Reacci?n adversa

Trastornos sangu?neos y sistema linf?tico

Comunes

Tiempo parcial de tromboplastina activado prolongado (TPTa), tiempo de protrombina prolongado (TP)

Poco comunes

Aumento en el rango internacional normalizado (INR)

Trastornos del sistema inmune

Frecuencia indeterminada

Reacciones anafil?cticas/anafilactoides

Trastornos del metabolismo y nutrici?n

Comunes

Bilirrubinemia, aumento en el nitr?geno ur?ico en sangre (BUN), hipoproteinemia

Trastornos del sistema nervioso

Com?n

Mareo

Trastornos cardiacos

Comunes

Flebitis

Poco comunes

Tromboflebitis

Trastornos gastrointestinales

Muy comunes

N?usea, v?mito, diarrea

Comunes

Anorexia, dolor abdominal, dispepsia

Poco comunes

Pancreatitis aguda

Trastornos hepato-biliares

Com?n

Aspartato aminotransferasa elevada (AST) en suero, alanina aminotransferasa elevada (ALT) en suero*

Poco comunes

Ictericia

* Fueron reportadas las alteraciones de AST y ALT en pacientes tratados-tigeciclina m?s frecuentemente en el periodo de la post terapia que en aquellos en los pacientes tratados-comparador, que fueron m?s frecuentes en la terapia

Trastornos de piel y anexos

Comunes

Prurito, erupci?n cut?nea

Trastornos generales y condiciones del sitio de administraci?n

Comunes

Cefalea

Poco comunes

En el sitio de la inyecci?n puede presentarse inflamaci?n, dolor, reacci?n, edema, flebitis

Investigaciones

Comunes

Amilasa s?rica elevada

En estudios fase 3 que incluyeron un comparador y empelaron una aleatorizaci?n 1:1 la muerte ocurri? en 4.7% (107/2274) de los pacientes recibiendo tigeciclina y 3.8% (85/2264) de los pacientes recibiendo el medicamento de comparaci?n; esta diferencia no es estad?sticamente significativa y la relaci?n con el tratamiento no puede ser establecida. Adem?s no se observaron diferencias significativas entre los tratamientos por indicaci?n. Generalmente, las muertes representaron complicaciones de la enfermedad subyacente o progresi?n de la enfermedad.

Las reacciones adversas m?s comunes al tratamiento-emergente en pacientes tratados con tigeciclina fueron n?usea 26.4% (16.9% media; 8.1% moderada; 1.3% severa) y v?mito 18.1% (11.0% media; 6.1% moderada; 1.0% severa). ?En general, aparecieron tempranamente la n?usea o v?mito (d?as 1 a 2).

La discontinuaci?n de tigeciclina se asoci? m?s frecuentemente con n?usea (1.1%) y v?mito (1.1%).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

En el estudio de interacciones medicamentosas, a sujetos sanos se les administr? concomitantemente tigeciclina (100 mg seguidos de 50 mg cada 12 horas) y digoxina (0.5 mg seguidos de 0.25 mg cada 24 horas). Tigeciclina disminuy? ligeramente la Cm?x., de digoxina en 13%, pero no afect? el ABC o depuraci?n de digoxina. Este peque?o cambio en Cm?x., no afect? los efectos farmacodin?micos en estado de equilibrio de digoxina medidos por cambios en los intervalos del ECG. Adem?s, digoxina no afect? el perfil farmacocin?tico de tigeciclina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando se administra tigeciclina con digoxina.

La administraci?n concomitante de tigeciclina (100 mg seguidos de 50 mg cada 12 horas) y warfarina (dosis ?nica de 25 mg) a sujetos sanos disminuy? la depuraci?n de R-warfarina y S-warfarina en 40 y 23%, y aument? el ABC en 68 y 29%, respectivamente. Tigeciclina no alter? significativamente los efectos de warfarina en el rango internacional normalizado (INR, por sus siglas en ingl?s). Asimismo, warfarina no afect? el perfil farmacocin?tico de tigeciclina. Sin embargo, el tiempo de protrombina u otra prueba de anticoagulaci?n apropiada deber? monitorearse si se administra tigeciclina con warfarina.

Estudios in vitro en microsomas de h?gado humano indican que tigeciclina no inhibe el metabolismo mediado por cualquiera de las siguientes 6 isoformas del citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, y 3A4. Por lo tanto, no se espera que tigeciclina modifique el metabolismo de f?rmacos metabolizados por estas enzimas.37,38 Adem?s, debido a que tigeciclina no se metaboliza extensamente, no se espera que la depuraci?n de tigeciclina se vea afectada por f?rmacos que inhiben o inducen la actividad de estas isoformas de CYP450.

El uso concomitante de antibi?ticos con anticonceptivos orales puede hacer que la eficacia de los anticonceptivos orales sea menor.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No se han reportado interacciones medicamentosas con pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinog?nesis: No se han realizados estudios de vida en animales para evaluar el potencial carcinog?nico de tigeciclina.

Mutag?nesis: En una serie de pruebas, incluyendo ensayos de aberraci?n cromos?mica in vitro en c?lulas de ovario de h?mster chino (CHO), en ensayos de mutaci?n frontal in vitro en c?lulas CHO (locus HGRPT), en ensayos de mutaci?n frontal in vitro en c?lulas de linfoma de rat?n, y en ensayos de micron?cleo in vivo, no se encontr? potencial mutag?nico ni clastog?nico.

Trastornos de la fertilidad: Tigeciclina no afect? el apareamiento o fertilidad en ratas a exposiciones hasta 4.7 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC. En ratas hembras, no hubo efectos relacionados con el compuesto sobre los ovarios o ciclos estruales a exposiciones hasta 4.7 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC.

Otros: Se han observado reducciones en eritrocitos, reticulocitos, leucocitos y plaquetas, en asociaci?n con hipocelularidad de m?dula ?sea, con tigeciclina a exposiciones 8.1 y 9.8 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC en ratas y perros, respectivamente. Estas alteraciones mostraron ser reversibles despu?s de 2 semanas de dosificaci?n.

La administraci?n intravenosa en bolo de tigeciclina se ha asociado con una respuesta de histamina en estudios precl?nicos. Estos efectos se observaron a exposiciones 14.3 y 2.8 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC en ratas y perros, respectivamente.

No se ha observado evidencia de fotosensibilidad en ratas despu?s de la administraci?n de tigeciclina.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

El esquema de dosificaci?n recomendado para tigeciclina es una dosis inicial de 100 mg, seguida de 50 mg cada 12 horas.

Las infusiones intravenosas (IV) de tigeciclina deben administrarse durante un periodo de 30 a 60 minutos cada 12 horas.

La duraci?n recomendada del tratamiento con tigeciclina para infecciones de piel y anexos complicadas o para infecciones intraabdominales complicadas es de 5 a 14 d?as. La duraci?n recomendada del tratamiento con tigeciclina para neumon?a adquirida en la comunidad es de 7 a 14 d?as. La duraci?n del tratamiento debe guiarse por la severidad y sitio de la infecci?n y el progreso cl?nico y bacteriol?gico del paciente.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con insuficiencia renal o bajo hemodi?lisis (ver Farmacocin?tica, Insuficiencia renal).

Uso en pacientes con insuficiencia hep?tica: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hep?tica leve a moderada (Child Pugh B). Con base en el perfil farmacocin?tico de tigeciclina, en pacientes con insuficiencia hep?tica severa (Child Pugh C), la dosis de tigeciclina debe modificarse a 100 mg seguidos de 25 mg cada 12 horas. Los pacientes con insuficiencia hep?tica severa (Child Pugh C) deben ser tratados con precauci?n y monitorearse para la respuesta al tratamiento (ver Farmacocin?tica, Insuficiencia hep?tica).

Uso en ni?os: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 a?os de edad. Por lo tanto, no se recomienda el uso en pacientes menores de 18 a?os de edad (ver Advertencias especiales).

Uso en pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver Uso geri?trico).

Raza y sexo: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con base en la raza o sexo (ver Farmacocin?tica).

V?a de administraci?n: Infusi?n intravenosa.

Compatibilidades, incompatibilidades: Las soluciones intravenosas compatibles incluyen inyecci?n de cloruro de sodio al 0.9%, e inyecci?n de dextrosa al 5%.

Cuando se administra simult?neamente a trav?s de la misma l?nea, tigeciclina es compatible con los siguiente f?rmacos o diluyentes: dobutamina, HCI de dopamina, Ringer lactato, HCI de lidoca?na, cloruro de potasio, HCI de ranitidina y teofilina.

Los siguientes f?rmacos no deber?n administrarse simult?neamente por la misma l?nea que la tigeciclina: amfotericina B, clorpromazina, metilprednisolona y voriconazol.

Manejo: El polvo liofilizado deber? reconstituirse con 5.3 ml de inyecci?n de cloruro de sodio al 0.9%, o inyecci?n de dextrosa al 5%, para obtener una concentraci?n de 10 mg/ml de tigeciclina. El frasco ?mpula deber? agitarse suavemente hasta disolver el f?rmaco. Enseguida deber?n retirarse 5 ml de la soluci?n reconstituida del frasco ?mpula y agregarse a una bolsa IV de 100 ml para infusi?n. Para una dosis de 100 mg, reconstituya utilizando 2 frascos ?mpula en una bolsa IV de 100 ml. (Nota: El frasco ?mpula contiene un excedente de 6%. As?, 5 ml de soluci?n reconstituida equivalen a 50 mg del f?rmaco). La soluci?n reconstituida deber? tener un color amarillo a naranja, de no ser as?, deseche la soluci?n. Los productos de f?rmacos parenterales deber?n inspeccionarse visualmente para detectar part?culas y decoloraci?n (por ejemplo, verde o negra) antes de la administraci?n.

Tigeciclina puede administrarse por v?a intravenosa por una l?nea dedicada o a trav?s de un sitio Y. Si se utiliza la misma l?nea intravenosa para infusi?n secuencial de varios f?rmacos, deber? lavar la l?nea antes y despu?s de la infusi?n de tigeciclina ya sea con inyecci?n de cloruro de sodio al 0.9%, o inyecci?n de dextrosa al 5%. La inyecci?n deber? aplicarse con una soluci?n para infusi?n compatible con tigeciclina y con cualquier otro f?rmaco administrado por medio de esta l?nea com?n (ver Compatibilidades, incompatibilidades).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No est? disponible informaci?n espec?fica sobre el tratamiento de la sobredosificaci?n con tigeciclina. La administraci?n intravenosa de tigeciclina a una dosis ?nica de 300 mg durante 60 minutos en voluntarios sanos aument? la incidencia de n?usea y v?mito. En estudios de toxicidad de dosis ?nica IV realizados con tigeciclina en ratones, la mediana de la dosis letal (LD50) estimada fue de 124 mg/kg en machos y 98 mg/kg en hembras. En ratas, la LD50 estimada fue de 106 mg/kg para ambos sexos.45 Tigeciclina no se elimina en cantidades significativas por hemodi?lisis.

Abuso y dependencia: No se ha demostrado abuso y dependencia y son muy improbables.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 ? 10 frascos ?mpula.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Antes de su reconstituci?n, tigeciclina deber? almacenarse a una temperatura entre 20 y 25?C (68 a 77?F). Una vez reconstituido en la bolsa IV, tigeciclina puede almacenarse a temperatura ambiente, a no m?s de 25?C, hasta por 6 horas, o refrigerarse a una temperatura entre los 2 y 8?C (36 a 46?F) hasta por 24 horas.

La soluci?n reconstituida deber? transferirse y diluirse posteriormente para infusi?n intravenosa.

LEYENDAS DE PROTECCION:

Literatura exclusiva para m?dicos. No se deje al alcance de los ni?os. Su venta requiere receta m?dica.

LABORATORIO Y DIRECCION:
WYETH, S.A. de C.V.
Poniente 134 N?m. 740
Colonia Industrial Vallejo
02300 M?xico, D.F.
* Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA:
Reg. N?m. 492M2005, S.S.A. IV
GEAR-083300415D0035/RM2008/IPPA

 

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