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style Fármacos - PRINZIDE

 

PRINZIDE

PRINZIDE TABLETAS
Antihipertensivo
MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V..

 

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

 

DENOMINACION GENERICA:

Lisinopril y hidroclorotiazida.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada tableta contiene:

Lisinopril.................................. 20 mg

Hidroclorotiazida................... 12.5 mg

Excipiente, cbp..................... 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Hipertensión esencial, en los pacientes en los que es apropiado el tratamiento combinado.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética:

Lisinopril: En los estudios clínicos, las concentraciones séricas de lisinopril alcanzaron su valor máximo seis a ocho horas después de la administración por vía oral, y después de disminuir presentaron una fase terminal prolongada que no contribuyó a la acumulación del medicamento. Dicha fase terminal representa probablemente una saturación de la fijación a la ECA, y no fue proporcional a la dosis. Al parecer, el lisinopril no se une a ninguna otra proteína plasmática.

El lisinopril no sufre ninguna transformación metabólica de importancia, y es excretado sin ningún cambio principalmente con la orina. Según los datos de recuperación de lisinopril de la orina en los estudios clínicos, se absorbió aproximadamente 25% de la dosis administrada. La absorción del lisinopril no fue modificada por la presencia de alimentos en el conducto digestivo.

Durante la administración de dosis múltiples, el lisinopril tuvo una semivida efectiva de acumulación de 12 horas.

Una dosis única de 20 mg de lisinopril produjo concentraciones séricas mayores en personas sanas de edad avanzada (65 años o más) que en adultos jóvenes sanos. En otro estudio, se administraron dosis diarias únicas de 5 mg de lisinopril durante siete días consecutivos a voluntarios sanos jóvenes y viejos y a pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardiaca congestiva. El séptimo día, las concentraciones séricas máximas de lisinopril fueron mayores en las personas sanas de edad avanzada que en las jóvenes, y aún mayores en los pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardiaca congestiva. Estos resultados concuerdan con el concepto de que los medicamentos de baja liposolubilidad (como el lisinopril) tienen un menor volumen de distribución en las personas de edad avanzada, que tienen disminuida la relación masa corporal magra/grasa; además, la depuración renal de lisinopril estaba disminuida en las personas de edad avanzada, particularmente en las que padecían insuficiencia cardiaca congestiva.

En los pacientes con insuficiencia renal, la eliminación del lisinopril fue similar a la de los pacientes con función renal normal mientras la filtración glomerular fue mayor de 30 ml/min. Con filtraciones glomerulares de 30 ml/min o menos, aumentaron las concentraciones máximas y mínimas de lisinopril, el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima y, en algunos casos, el tiempo para llegar al estado de equilibrio.

Los estudios realizados en ratas indican que el lisinopril atraviesa escasamente la barrera hematoencefálica, y la administración de dosis múltiples no causó acumulación del lisinopril en ningún tejido. Después de administrar lisinopril marcado con C14 a ratas lactantes, su leche mostró radiactividad. Por el mismo procedimiento se encontró radiactividad en las placentas de ratas embarazadas, pero no en los fetos.

Interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos: No ocurrió ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se empleó lisinopril al mismo tiempo que propranolol, digoxina o hidroclorotiazida.

Hidroclorotiazida: Cuando se han medido las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida durante 24 horas por lo menos, su semivida plasmática ha variado entre 5.6 y 14.8 horas. La hidroclorotiazida no es metabolizada, sino que se elimina rápidamente por vía renal. En 24 horas se elimina sin cambio con la orina por lo menos 61% de la dosis administrada por vía oral. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica.

Lisinopril + hidroclorotiazida: La administración concomitante de dosis múltiples de lisinopril y hidroclorotiazida tiene poco o ningún efecto sobre la biodisponibilidad de los dos medicamentos. La tableta combinada es bioequivalente a la administración concomitante de los dos fármacos por separado.

Farmacodinamia:

Lisinopril: En pacientes hipertensos, el lisinopril disminuye la presión arterial tanto en decúbito como de pie, sin causar taquicardia compensadora. Generalmente no se observaron síntomas de hipotensión postural, aunque serían de esperarse en pacientes con disminución del volumen circulante y/o déficit de sodio (ver Precauciones generales).

En la mayoría de los pacientes estudiados, el efecto antihipertensivo del lisinopril se inició una a dos horas después de la administración de una dosis individual por vía oral, y se llegó a la disminución máxima de la presión en seis horas.

En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial puede requerir dos a cuatro semanas de tratamiento.

A las dosis únicas diarias recomendadas, el efecto antihipertensivo se ha mantenido hasta 24 horas.

El efecto antihipertensivo del lisinopril se ha mantenido durante los tratamientos prolongados. Al suspender bruscamente su administración, la presión arterial no ha aumentado con rapidez ni ha sobrepasado significativamente sus valores anteriores al tratamiento.

En los estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial se acompañó de una reducción de la resistencia arterial periférica, con poco o ningún cambio del gasto o de la frecuencia cardiacos. En un estudio en pacientes hipertensos, tras la administración de lisinopril aumentó el flujo sanguíneo renal y no varió el índice de filtración glomerular.

Dentro de las dosificaciones de 20 a 80 mg diarios, el lisinopril tuvo la misma eficacia en pacientes hipertensos de edad avanzada (65 años o más) que en pacientes más jóvenes. En los estudios clínicos, la edad de los pacientes no influyó en las características de seguridad del lisinopril.

El lisinopril fue bien tolerado y controló eficazmente la presión arterial en pacientes con hipertensión renovascular (ver Precauciones generales).

Hidroclorotiazida: Se desconoce el mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas. Generalmente, las tiazidas no afectan la presión arterial normal.

La hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo que afecta el mecanismo de la reabsorción renal de electrólitos en el tubo distal. La hidroclorotiazida aumenta la excreción de sodio y de cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La natriuresis puede ir acompañada de cierta pérdida de potasio, magnesio y bicarbonato.

Tras la administración por vía oral, la diuresis se inicia en dos horas, es máxima a las cuatro horas aproximadamente, y dura de seis a 12 horas.

Lisinopril + hidroclorotiazida: Al administrar al mismo tiempo lisinopril y diuréticos tiacídicos, sus efectos antihipertensivos fueron aditivos.

CONTRAINDICACIONES:

·      Anuria.

·      Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto, o antecedentes de edema angioneurótico relacionado con la administración de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y en pacientes con angioedema idiopático o hereditario.

·      Hipersensibilidad a otros medicamentos sulfonamídicos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipotensión arterial y desequilibrio hídrico o electrolítico: Como sucede con todos los tratamientos antihipertensivos, algunos pacientes pueden presentar síntomas de hipotensión. La hipotensión ocurrió rara vez en pacientes con hipertensión no complicada, pero es más probable si existe desequilibrio hídrico o electrolítico, como disminución del volumen circulante, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipopotasemia, que pueden ocurrir por tratamiento diurético previo, restricción de la ingestión de sal, diálisis, o diarrea o vómito intercurrentes. En esos casos se deben efectuar determinaciones periódicas de los electrólitos séricos a intervalos adecuados.

Se debe prestar particular atención al tratar a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad vascular cerebral, en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto del miocardio o un accidente vascular cerebral.

Si se produce hipotensión, se debe poner al paciente en decúbito y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento con PRINZIDE®*. Después de restablecer el volumen circulante efectivo y la presión arterial, se puede reanudar el tratamiento con una dosificación menor o con dosis adecuadas de uno solo de los componentes.

Estenosis aortica/cardiomiopatía hipertrófica: Como ocurre con todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución a pacientes con obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo.

Deterioro de la función renal: Las tiazidas pueden no ser diuréticos apropiados para pacientes con deterioro renal, y son ineficaces cuando la depuración de la creatinina es de 30 ml/min o menos (es decir, en la insuficiencia renal moderada o intensa).

No se debe administrar PRINZIDE®* a pacientes con deterioro de la función renal (con depuración de la creatinina menor de 80 ml/min) hasta que el ajuste de las dosificaciones de sus componentes individuales haya mostrado que las dosis necesarias son precisamente las que existen en la tableta combinada.

Algunos pacientes hipertensos sin indicios de enfermedad renal preexistente han presentado aumentos generalmente leves y transitorios de la urea sanguínea y de la creatinina sérica cuando se les ha administrado lisinopril al mismo tiempo que un diurético. Si así ocurre durante el tratamiento con PRINZIDE®*, se debe suspender la administración de esta combinación.

Quizás se pueda reanudar el tratamiento con una dosificación menor, o con dosis adecuadas de sólo uno de los componentes.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único se han observado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina sérica al administrarles inhibidores de la ECA, que usualmente han cesado al suspender ese tratamiento.

Enfermedad hepática: Las tiazidas se deben usar con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, pues alteraciones pequeñas del equilibrio hídrico y electrolítico pueden precipitar un coma hepático.

Cirugía/anestesia: En los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, el lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II inducida por la liberación compensadora de renina. En esos casos, si se considera que la hipotensión es producida por este mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmático.

Efectos metabólicos y endocrinológicos: Las tiazidas pueden disminuir la tolerancia a la glucosa, por lo que puede ser necesario ajustar la dosificación de los agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos intermitentes y leves del calcio sérico. Una hipercalcemia intensa puede ser indicio de un hiperparatiroidismo oculto. Se debe suspender la administración de tiazidas antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.

El tratamiento con tiazidas puede asociarse con aumentos de las concentraciones de colesterol y de triglicéridos.

En ciertos pacientes, el tratamiento con tiazidas puede precipitar hiperuricemia y/o gota. Sin embargo, el lisinopril puede aumentar la excreción urinaria de ácido úrico y atenuar así el efecto hiperuricémico de la hidroclorotiazida.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico: En raros casos, ha aparecido edema angioneurótico de la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo el lisinopril. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En esos casos, se debe suspender de inmediato la administración de lisinopril y vigilar adecuadamente al paciente hasta asegurarse de que los síntomas han cedido por completo.

Incluso en aquellos casos en los que el edema se ha limitado a la lengua, sin comprometer la respiración, los pacientes pueden requerir observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y con corticoesteroides puede no ser suficiente. Muy rara vez se han reportado fallecimientos por angioedema asociado a edema de la laringe o de la lengua. Los pacientes con edema de lengua, glotis o laringe son más propensos a presentar obstrucción respiratoria, especialmente aquellos que han tenido cirugía de las vías aéreas. Si el edema afecta la lengua, la glotis o la laringe, puede llegar a provocar obstrucción respiratoria, por lo que se debe administrar rápidamente el tratamiento apropiado, como solución de epinefrina al 1:1,000 (0.3 a 0.5 ml) por vía subcutánea y/o medidas que aseguren la entrada de aire.

Los pacientes de raza negra, comparado con los de raza no negra, han reportado una mayor incidencia de angioedema.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico por otras causas pueden hallarse en mayor riesgo de presentarlo al ser tratados con un inhibidor de la ECA. (Ver Contraindicaciones).

En pacientes que están recibiendo tiazidas, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, con o sin antecedentes de alergia o de asma bronquial. Se ha observado exacerbación o activación del lupus eritematoso diseminado durante el uso de tiazidas.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a himenópteros: En raros casos, pacientes que han recibido inhibidores de la ECA durante la desensibilización con veneno de himenópteros han sufrido reacciones anafilactoides que han puesto en peligro su vida. Esas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente la administración del inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilización.

Pacientes en hemodiálisis: PRINZIDE®* no está indicado en pacientes que requieren diálisis por insuficiencia renal (ver Dosis y vía de administración). Han ocurrido reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®) y tratados al mismo tiempo con un inhibidor de la ECA. En esos pacientes se debe considerar el empleo de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de agente antihipertensivo.

Tos: Durante el empleo de inhibidores de la ECA se ha observado la aparición de tos, que característicamente es seca, persistente, y cesa al suspender el tratamiento. Se debe considerar esa posibilidad en el diagnóstico diferencial de la tos.

Hiperpotasemia: Ver Interacciones medicamentosas, Potasio sérico.

Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus, y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio, o substitutos de la sal que contengan potasio.

El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o substitutos de la sal que contienen potasio puede aumentar considerablemente el potasio sérico, particularmente en pacientes con deterioro de la función renal. La hiperpotasemia puede causar arritmias serias y algunas veces mortales.

Si se considera conveniente emplear al mismo tiempo Prinivil y alguno de esos fármacos, se debe hacer con precaución y vigilando con frecuencia el potasio sérico.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de este producto en niños.

Pacientes de edad avanzada: A dosis diarias de 20 a 80 mg, el lisinopril tuvo la misma eficacia en pacientes hipertensos de edad avanzada (65 años o más) que en otros más jóvenes. En los pacientes hipertensos de edad avanzada, la monoterapia con lisinopril fue tan eficaz para disminuir la presión diastólica como la monoterapia con hidroclorotiazida o con atenolol. En los estudios clínicos, la edad no influyó en la tolerabilidad del lisinopril.

En los estudios clínicos, la eficacia y la tolerabilidad de la administración concomitante de lisinopril e hidroclorotiazida fueron similares en pacientes hipertensos de edad avanzada y en otros más jóvenes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Empleo durante el embarazo: No se recomienda usar PRINZIDE®* durante el embarazo. Si se detecta éste durante el tratamiento, se debe suspender lo más pronto posible la administración de PRINZIDE®*, a menos que se considere indispensable para salvar la vida de la madre.

Los inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administran a mujeres embarazadas durante el segundo y el tercer trimestres. El uso de inhibidores de la ECA durante ese periodo se ha asociado con trastornos fetales y neonatales como hipotensión, insuficiencia renal, hiperpotasemia y/o hipoplasia craneal en el recién nacido. Ha habido casos de oligohidramnios, que representa probablemente una disminución de la función renal del feto y que puede ocasionar contracturas de las extremidades, deformaciones craneofaciales e hipoplasia pulmonar.

Estos efectos adversos sobre el embrión y el feto no parecen ocurrir cuando la exposición intrauterina al inhibidor de la ECA se limita al primer trimestre.

No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en embarazadas sanas, pues expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario, que incluye ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos.

Si se emplea PRINZIDE®* durante el embarazo, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. En los raros casos en que se considere indispensable usarlo durante el embarazo, se deben realizar exámenes en serie por ultrasonografía para determinar las condiciones intraamnióticas. Si se detecta oligohidramnios se debe suspender la administración de PRINZIDE®*, a menos que se considere que es indispensable para salvar la vida de la madre. Sin embargo, tanto las pacientes como los médicos deben tener presente que el oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto ha sufrido daños irreversibles.

Se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos cuyas madres tomaron PRINZIDE®* durante el embarazo, para detectar hipotensión, oliguria o hiperpotasemia. El lisinopril, que pasa a través de la placenta, ha sido extraído de la sangre de recién nacidos por diálisis peritoneal con algún beneficio clínico, y teóricamente también se puede extraer por exanguinotransfusión. No hay experiencia respecto a la extracción de la hidroclorotiazida (que también pasa a través de la placenta) de la sangre del recién nacido.

Madres lactantes: No se sabe si el lisinopril es secretado con la leche humana; las tiazidas sí aparecen en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones graves a la hidroclorotiazida en los lactantes, se debe decidir si la madre deja de amamantar o deja de tomar PRINZIDE®*, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para ella.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos colaterales: PRINZIDE®* es generalmente bien tolerado. En los estudios clínicos, los efectos colaterales han sido casi siempre leves y pasajeros, y en la mayoría de los casos no han hecho necesario interrumpir el tratamiento. Los efectos colaterales se han limitado a los observados anteriormente con el lisinopril o la hidroclorotiazida.

El efecto colateral clínico más común fue mareo, que generalmente respondió a la reducción de la dosificación y rara vez hizo necesario suspender el tratamiento.

Otros efectos colaterales menos frecuentes fueron cefalea, tos seca, fatiga e hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática.

Aún menos frecuentes fueron diarrea, náusea, vómito, pancreatitis, sequedad de boca, erupción cutánea, gota, palpitaciones, molestias en el pecho, calambres y debilidad musculares, parestesias, astenia e impotencia.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico: Ha habido raros casos de edema angioneurótico de la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe (ver Precauciones generales). En muy raros casos se ha reportado angioedema intestinal con inhibidores de la ECA, incluyendo lisinopril.

Se ha observado un complejo sintomático que puede incluir alguno o todo de lo siguiente: Fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares, aumento de la velocidad de sedimentación globular, eosinofilia y leucocitosis. También pueden ocurrir erupción, fotosensibilidad u otras manifestaciones cutáneas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Potasio sérico: Ver Precauciones generales, Hiperpotasemia.

Generalmente, el efecto conservador de potasio del lisinopril atenúa la pérdida de potasio causada por los diuréticos tiacídicos. El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o substitutos de la sal que contienen potasio puede aumentar considerablemente el potasio sérico, en particular en pacientes con deterioro de la función renal. Si se considera conveniente emplear al mismo tiempo PRINZIDE®* y alguno de esos fármacos, se debe hacer con precaución y vigilando con frecuencia el potasio sérico.

Litio: Los diuréticos o inhibidores de la ECA disminuyen la depuración renal del litio y aumentan mucho el riesgo de toxicidad de éste, por lo que no se recomienda su administración concomitante. Antes de administrar un preparado de litio, consúltense las instrucciones para su empleo.

Otros medicamentos: Los antiinflamatorios no esteroides (AINES), incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros antihipertensivos. Por ello, el efecto antihipertensivo de los IECAs puede ser atenuado por los AINES, incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2.

En algunos pacientes con función renal comprometida que son tratados con agentes antiinflamatorios no esteroides, incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, la administración concomitante de inhibidores de la ECA puede deteriorar aún más la función renal. Estos efectos usualmente son reversibles.

Las tiazidas pueden aumentar la sensibilidad a la tubocurarina.

Sales de oro: Rara vez se han reportado reacciones nitritoides (síntomas que incluye rubefacción facial, náusea, vómito e hipotensión) en pacientes tratados concomitantemente con sales de oro inyectables (auritiomaleato de sodio) e inhibidores de la ECA, incluyendo lisinopril.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Rara vez hubo alteraciones clínicamente importantes de las pruebas de laboratorio. Se han observado ocasionalmente hiperglucemia, hiperuricemia, hiperpotasemia o hipopotasemia. En pacientes sin signos de deterioro renal preexistente se han observado aumentos usualmente leves y pasajeros del nitrógeno ureico sanguíneo y de la creatinina sérica. Si esos aumentos persisten, generalmente se corrigen al suspender la administración de PRINZIDE®*. En pacientes hipertensos tratados con PRINZIDE®* se han observado con frecuencia disminuciones leves de la hemoglobina y del hematócrito, que rara vez fueron de importancia clínica si no existía alguna otra causa de anemia. En raros casos han aumentado las enzimas hepáticas y/o la bilirrubina sérica, pero no se ha encontrado una relación causal con PRINZIDE®*.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, efecto sobre la fertilidad: No se apreció ningún efecto tumorigénico cuando se administró lisinopril a ratas machos y hembras durante 105 semanas a dosificaciones de hasta 90 mg/kg/día (unas 110 veces mayor que la máxima recomendada en seres humanos), y a ratones machos y hembras durante 92 semanas a dosificaciones de hasta 135 mg/kg/día (unas 170 veces mayor que la máxima recomendada en seres humanos).

El lisinopril no fue mutagénico en la prueba de mutación microbiana de Ames con y sin activación metabólica. También resultó negativo en una prueba progresiva de mutación en células pulmonares de hámster chino. En una prueba de elución alcalina in vitro con hepatocitos de rata, el lisinopril no provocó roturas de la cadena sencilla de ADN. Tampoco aumentó las aberraciones cromosómicas en una prueba in vitro en células de ovario de hámster chino ni en un estudio in vivo en médula ósea de ratón.

El lisinopril no tuvo ningún efecto adverso sobre la conducta reproductora de ratas machos y hembras que recibieron hasta 300 mg/kg/día.

Teratogenicidad: El lisinopril no fue teratógeno en ratones hembras que recibieron hasta 1,000 mg/kg/día (1,250 veces más que la dosificación máxima recomendada en seres humanos) del día 6 al día 15 de la gestación. Sí provocó un aumento de las reabsorciones fetales a dosis de 100 mg/kg o mayores, pero a las dosis de 1,000 mg/kg la administración suplementaria de solución salina (solución salina isotónica en vez de agua sola para beber) evitó ese efecto. No hubo ningún signo de toxicidad fetal ni de teratogenicidad en las ratas que recibieron hasta 300 mg/kg/día (375 veces la dosificación máxima recomendada en seres humanos) del día 6 al día 17 de la gestación. Cuando se administró lisinopril a las ratas desde el día 15 de la gestación hasta el día 21 después del parto, aumentó la mortalidad de las crías de dos a siete días de edad y disminuyó su promedio de peso corporal a los 21 días de edad. El aumento de la mortalidad y la disminución del peso de las crías no ocurrieron cuando las madres recibieron solución salina suplementaria.

A dosis de hasta 1 mg/kg/día, el lisinopril administrado durante el periodo organogénico a conejas embarazadas que recibieron solución salina suplementaria no fue teratógeno. La administración de solución salina tuvo por objeto eliminar los efectos tóxicos maternos para poder valorar el potencial teratógeno a la mayor dosificación posible.

Se ha comprobado que el conejo es extremadamente sensible a los inhibidores de la ECA (captopril y enalapril), de modo que los efectos tóxicos de éstos en las hembras embarazadas y sus fetos aparecen aun con dosificaciones menores que las recomendadas en seres humanos.

La toxicidad fetal del lisinopril en el conejo se manifestó por un aumento de las reabsorciones fetales con la dosificación de 1 mg/kg/día por vía oral, y de las osificaciones incompletas con la dosificación más baja ensayada (0.1 mg/kg/día). La administración de una sola dosis de 15 mg/kg de lisinopril por vía intravenosa a conejas embarazadas en los días 16, 21 ó 26 del embarazo causó la muerte de 88 a 100% de los fetos.

Hidroclorotiazida:

Carcinogenesis y mutagenesis: Estudios de dos años con ratones y ratas no revelaron evidencia de potencial carcinogénico de la hidroclorotiazida administrada con los alimentos en ratones hembra (dosis de hasta 600 mg/kg/día) o en ratas de ambos sexos (dosis de hasta 100 mg/kg/día). Estos estudios, sin embargo, revelaron evidencia inequívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones macho.

La hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro en la prueba de mutagenicidad de Ames de Salmonella thyphimuruim en las cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 ni en la prueba de aberración cromosómica de ovarios de hámster chino (OHC), ni en las pruebas in vivo utilizando cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y en el rasgo genético del cromosoma sexual letal recesivo de la Drasophilia. Se obtuvieron resultados positivos en las pruebas in vitro de OHC hermanas de intercambio cromátide (clastogenicidad) y en las pruebas de linfomas de ratón (mutagenicidad) utilizando concentraciones de hidroclorotizida de 43 a 1300 µg/ml y en las pruebas de nódulos de Aspergillus sin disyunción en concentraciones inespecíficas.

La hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos en la fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en estudios en los que dichos animales fueron expuestos, con los alimentos, a dosis de hasta 100 y 4 mg/kg, respectivamente, antes de la concepción y durante la gestación.

Actualmente se está estudiando la hidroclorotiazida en el Programa de Pruebas de Carcinogénesis de Estados Unidos.

La hidroclorotiazida no fue mutagénica in vitro en la prueba de mutación microbiana de Ames a una concentración máxima de 5 mg por placa, usando las cepas TA98 y TA100. Las muestras de orina de pacientes tratados con hidroclorotiazida tampoco tuvieron actividad mutagénica en la prueba de Ames.

Se determinó la capacidad de varios medicamentos para provocar falta de disyunción y entrecruzamiento cromosómico en Aspergillus nidulans. Muchos de esos medicamentos, entre ellos la hidroclorotiazida, provocaron falta de disyunción.

Estudios teratológicos: Los estudios de reproducción realizados en conejos, ratones y ratas a dosificaciones de hasta 100 mg/kg/día (50 veces mayor que la máxima empleada en seres humanos) no revelaron ningún indicio de anormalidades externas de los fetos causadas por la hidroclorotiazida. En un estudio en ratas que tuvieron dos camadas sucesivas, la administración de 4 a 5.6 mg/kg/día de hidroclorotiazida (aproximadamente una a dos veces la dosificación máxima recomendada en seres humanos) no alteró la fertilidad ni provocó anormalidades en las crías.

Lisinopril + hidroclorotiazida: La combinación de lisinopril e hidroclorotiazida no fue mutagénica en una prueba de mutación microbiana con Salmonella typhimurium (prueba de Ames) o con Escherichia coli, con o sin activación metabólica, ni en una prueba progresiva de mutación en células pulmonares de hámster chino. En una prueba de elución alcalina in vitro con hepatocitos de rata, la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida no provocó roturas de la cadena sencilla de ADN. Tampoco aumentó las aberraciones cromosómicas en una prueba in vitro en células de ovario de hámster chino ni en un estudio in vivo en médula ósea de ratón.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Hipertensión esencial: La dosificación usual es de una tableta, una vez al día. Si es necesario, se puede aumentar a dos tabletas en una sola toma al día.

Dosificación en la insuficiencia renal: Las tiazidas pueden no ser diuréticos apropiados para pacientes con deterioro renal, y son ineficaces cuando la depuración de la creatinina es de 30 ml/min o menos (es decir, en la insuficiencia renal moderada o intensa).

No se debe usar PRINZIDE®* como tratamiento inicial en ningún paciente con insuficiencia renal.

Se puede usar PRINZIDE®* en pacientes con depuración de la creatinina mayor de 30 y menor de 80 ml/min, pero sólo después de ajustar la dosificación de cada uno de sus componentes por separado.

Cuando se usa lisinopril solo, la dosis inicial recomendada en la insuficiencia renal leve es de 5 a 10 mg.

Tratamiento diurético previo: Pueden aparecer síntomas de hipotensión tras la primera dosis de PRINZIDE®*, sobre todo en pacientes con disminución del volumen circulante o déficit de sodio como resultado de un tratamiento previo con diuréticos. Se debe suspender la administración del diurético dos o tres días antes de empezar el tratamiento con PRINZIDE®*. Si esto no es posible, el tratamiento se debe iniciar con lisinopril solo a dosis de 5 mg diarios.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe información específica acerca del tratamiento de la sobredosificación de PRINZIDE®*. El tratamiento es sintomático y de sostén. Se debe suspender la administración de PRINZIDE®* y observar cuidadosamente al paciente. Se sugiere provocar el vómito y/o hacer lavado gástrico si la ingestión ha sido reciente, y corregir por los procedimientos usuales la deshidratación, el desequilibrio electrolítico y la hipotensión.

Lisinopril: La manifestación más probable de la sobredosificación de lisinopril es la hipotensión arterial, cuyo tratamiento usual es la administración intravenosa de solución salina isotónica, si está disponible, la angiotensina II puede ser benéfica.

Se puede extraer el lisinopril de la sangre mediante hemodiálisis. (Ver Precauciones generales, Pacientes en hemodiálisis).

Hidroclorotiazida: Los signos y síntomas más comunes de la sobredosificación de hidroclorotiazida son los causados por la pérdida de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y por la deshidratación resultante de la diuresis excesiva. Si el paciente ha tomado digital, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardiacas.

PRESENTACIONES:

Caja con 16 ó 30 tabletas de 20/12.5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvense a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCION:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

IPC-PNZ-T-062006.

LABORATORIO Y DIRECCION:
MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.
Av. San Jerónimo Núm. 369 piso 8
Colonia Tizapán
01090 México, D.F.
PRINZIDE
®* es marca registrada por Merck & Co., Inc., Whitehouse, N.J., U.S.A.

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA:
Reg. Núm. 192M90 SSA
BEAR-07330022100025/RM2008/IPPA

 

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