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style Fármacos - LESCOL XL

 

LESCOL XL

LESCOL XL GRAGEAS DE LIBERACION PROLONGADA
Hipocolesterolemiante
NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V..

 

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

 

DENOMINACION GENERICA:

Fluvastatina sódica.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada gragea de liberación prolongada contiene:

Fluvastatina sódica
equivalente a........................ 80 mg
de fluvastatina

Excipiente cbp...................... 1 gragea

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Dislipidemia:

Adultos: LESCOL® XL está indicado como complemento de la dieta para la reducción de las concentraciones elevadas de colesterol total (C total), colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (apo B) y triglicéridos (TG) y para el aumento del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en adultos con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixtas (tipos IIa y IIb de Fredrickson).

Población pediátrica: LESCOL® XL esta indicado como terapia adjunta a la dieta para la reducción de los niveles elevados de C total, LDL-C, apo B y TG y para el incremento de HDL-C en niños y adolescentes de 9 años y mayores con hipercolesterolemia familiar heterocigoto.

Otras indicaciones: LESCOL® XL está indicado para disminuir la progresión a la aterosclerosis coronaria en adultos con hipercolesterolemia primaria, incluidas las formas leves y la cardiopatía coronaria.

LESCOL® XL también está indicado para la prevención secundaria de eventos adversos cardiacos mayores (muerte cardiaca, infarto al miocardio no fatal y revascularización coronaria) en adultos con enfermedad cardiaca coronaria después de terapia con cateterismo coronario.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética:

Absorción: La fluvastatina se absorbe de una manera rápida y completa (98%) tras la administración oral de una solución a voluntarios en ayunas. Después de la administración oral de LESCOL® XL y en comparación con las cápsulas, la velocidad de absorción de la fluvastatina es casi 60% menor, en tanto que el tiempo medio de residencia de este medicamento aumenta aproximadamente unas 4 horas. Después de la comida, el fármaco se absorbe más lentamente.

Distribución: La fluvastatina ejerce su efecto principal en el hígado, que es asimismo el órgano principal de su metabolismo. La biodisponibilidad absoluta, determinada a partir de las concentraciones sanguíneas en todo el organismo, es de 24%. El volumen aparente de distribución (vz/f) del medicamento es de 330 lt. Más de 98% del fármaco circulante se une a las proteínas plasmáticas, y esta unión no se ve afectada por la concentración de fluvastatina ni por la de warfarina, ácido salicílico o gliburida.

Metabolismo: La fluvastatina se metaboliza fundamentalmente en el hígado. Los componentes principales que circulan en la sangre son la fluvastatina y el metabolito farmacológicamente inactivo: ácido N-desisopropilo-propiónico. Los metabolitos hidroxilados poseen actividad farmacológica, pero no se encuentran en la circulación general. Se han esclarecido del todo las vías hepáticas del metabolismo de la fluvastatina en los seres humanos. Hay vías numerosas y alternativas relacionadas con el citocromo P450 (CYP450) para la biotransformación de la fluvastatina, por el cual el metabolismo de este medicamento es relativamente insensible a la inhibición del CYP450, una causa muy importante de interacciones farmacológicas adversas.

En una serie de estudios minuciosos in vitro se ha analizado la capacidad de la fluvastatina de inhibir las isoenzimas comunes del CYP. La fluvastatina inhibió solo el metabolismo de los compuestos metabolizados por el CYP2C9. A pesar de que existe la posibilidad de una interacción competitiva entre la fluvastatina y los compuestos que son sustratos de la CYP2C9, como el diclofenaco, la fenitoína, la tolbutamida y la warfarina, los datos clínicos indican que esta interacción es improbable.

Eliminación: Tras la administración de la 3H-fluvastatina a voluntarios sanos, la excreción de la radioactividad fue de 6% en la orina y 93% en las heces y la fluvastatina representó menos de 2% de la radioactividad total excretada. La depuración plasmática (CL/f) de la fluvastatina en el ser humano es de 1.8 ± 0.8 lt./min. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio no indican acumulación de este fármaco tras la administración de 80 mg al día. Después de la administración oral de 40 mg, la vida media de eliminación terminal es de 2.3 ± 0.9 horas.

No se han observado diferencias significativas en el ABC cuando la fluvastatina se administró con la cena o 4 horas después de ésta.

Características de los pacientes: Las concentraciones plasmáticas de fluvastatina no varían en función de la edad ni del sexo en la población general. No obstante se ha observado una mayor respuesta al tratamiento en mujeres y en personas de edad avanzada.

Puesto que la fluvastatina se elimina fundamentalmente por vía biliar y está sujeta a un metabolismo pre-sistémico significativo, existe la posibilidad de acumulación del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la reductasa HMG-CoA.

La fluvastatina, un hipocolesterolemiante totalmente sintético, es un inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la conversión de la HMG-CoA en mevalonato, un precursor de los esteroles, como el colesterol. La fluvastatina ejerce su efecto principal en el hígado y es fundamentalmente un racemato de dos eritroenantiómeros, de los cuales uno ejerce la actividad farmacológica. La inhibición de la biosíntesis de colesterol disminuye el colesterol en las células hepáticas, que estimula la síntesis de receptores para LDL y aumenta por consiguiente, la captación de las partículas LDL. El resultado final de estos mecanismos es la reducción de la concentración plasmática de colesterol.

LESCOL® XL disminuye el C-total, el C-LDL, la apo-B y los TG, y aumenta el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. Se observa una respuesta terapéutica satisfactoria en un plazo de 2 semanas, y se consigue una respuesta máxima en 4 semanas a partir del comienzo del tratamiento, que se mantiene con la administración crónica.

En tres estudios multicéntricos, doble-ciego, controlados con fármacos activos y efectuados en casi 1,700 pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, se comparó LESCOL® XL 80 mg con LESCOL® 40 mg administrados en el momento de acostarse o dos veces al día durante 24 semanas de terapia.

La figura 1 muestra las tasas de respuesta en el momento del efecto terapéutico máximo correspondientes a LESCOL® 40 mg (reducción media del C-LDL de 26%) y LESCOL® XL 80 mg (reducción media del C-LDL de 36%).

Figura 1. Tasas de respuesta por categoría de reducción porcentual del C-LDL en la cuarta semana (los resultados representan la combinación de los obtenidos en 3 estudios comparativos con dosis superiores)

% de la tasa de respuesta

 

 

% de Reducción de C-LDL

En estos estudios, LESCOL®/LESCOL® XL disminuyó significativamente el C-total, el C-LDL, la apo-B y los TG y aumentó el C-HDL después de 24 semanas de tratamiento proporcionalmente a la dosis (Tabla 1).

 

Tabla 1. Variación porcentual media con respecto al valor basal
después de 24 semanas (todos los pacientes)

Dosis

C-total

C-LDL

C-HDL

C-HDL
(basal ? 35 mg/dl)

Apo-B

TG*

LESCOL® 40

- 17%

- 25%

+ 6%

+ 10%

- 18%

- 12%

LESCOL® XL 80

- 23%

- 34%

+ 9%

+ 14%

- 26%

- 19%

 

* mediana de la variación porcentual.

De los 857 pacientes distribuidos aleatoriamente para recibir LESCOL® XL 80 mg, 271 con dislipidemia mixta primaria (Tipo IIB de Fredrickson), definida como unas concentraciones plasmáticas basales de triglicéridos ? 200 mg/dl, experimentaron una mediana de reducción de 25% en los triglicéridos. En estos enfermos, LESCOL® XL 80 mg produjo un aumento significativo (13%) en el C-HDL. Este efecto fue incluso más pronunciado en los pacientes que presentaban concentraciones muy bajas de C-HDL en el momento inicial (es decir, < 35 mg/dl), los cuales experimentaron un aumento medio de 16% del C-HDL. También se registraron disminuciones significativas del C total, el C-LDL y la apo-B (tabla 2). En estos estudios, se excluyó a los enfermos con niveles de triglicéridos > 400 mg/dl.

Tabla 2. Variación porcentual media con respecto al valor basal después de 24 semanas (dislipidemia mixta primaria)

Dosis

C-total

C-LDL

C-HDL

C-HDL

Apo-B

TG*

LESCOL® 40

- 17%

- 23%

+ 7%

+ 7%

- 17%

- 18%

LESCOL® XL 80

- 24%

- 33%

+ 13%

+ 13%

- 24%

- 25%

* mediana de la variación porcentual.

En el estudio denominado Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS), se determinó el efecto de la fluvastatina sobre la aterosclerosis coronaria mediante angiografía coronaria cuantitativa en varones y mujeres (de 35 a 75 años de edad) con enfermedad coronaria e hipercolesterolemia leve o moderada (C-LDL basal de 115 a 190 mg/dl). En este estudio clínico aleatorio, doble-ciego y controlado, se trataron 429 pacientes con 40 mg/día o placebo. Las angiografías coronarias cuantitativas se evaluaron en el momento inicial y después de 2.5 años de tratamiento.

El tratamiento con fluvastatina redujo la progresión de las lesiones por aterosclerosis coronaria en 0.07 mm (intervalos de confianza de 95% para una diferencia entre los tratamientos de -0.122 a 0.022 mm) durante 2.5 años, según se reflejó en la variación en el diámetro mínimo de la luz (-0.028 mm con fluvastatina frente a –0.100 mm con placebo).

En el estudio de LESCOL® Intervention Prevention Study (LIPS), el efecto de la fluvastatina en los eventos adversos cardiacos mayores (MACE) fue evaluado en pacientes masculinos y femeninos (18-80 años de edad) con enfermedad coronaria y un amplio rango de niveles de colesterol (basal CT: 3.5 a 7.0 mmol/lt.) en este estudio aleatorizado, doble ciego placebo controlado la fluvastatina administrada en dosis de 80 mg diariamente por 4 años (N=844), disminuyó significativamente el riesgo de un primer MACE en 22% (P= 0.013) comparado con placebo (N=833). Estos efectos benéficos fueron particularmente notorios en diabéticos y pacientes con enfermedad multivaso. La terapia con fluvastatina redujo el riesgo de muerte cardiaca y/o infarto al miocardio en 31% (P=0.065).

Población pediátrica: En 2 estudios abiertos, de titulación de dosis (ZA01 y 2301), la eficacia y seguridad de fluvastativa 20 a 80 mg fue investigada durante un periodo de 2 años para cada estudio en un total de 113 niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigoto.

Los estudios incluyeron pacientes de 9 años y mayores con un diagnóstico establecido de hipercolesterolemia familiar heterocigota definida como:

·      Niveles de LDL-C ? 190 mg/dl (4.9 mmol/lt.).

·      niveles de LDL-C ? 160 mg/dl (4.1 mmol/lt.) y uno o más factores de riesgo (historia familiar de enfermedad cardiaca prematura [CHD], tabaquismo actual, hipertensión, niveles confirmados de colesterol HDL-C menores de 35 mg/dl, diabetes mellitus)

·      defectos comprobados en los receptores de ácido desoxirribonucleico (DNA) para LDL-C y niveles de LDL-C mayores a 160 mg/dl (4.1 mmol/lt.), y niveles ? a 600 mg/dl de triglicéridos séricos.

Los criterios de exclusión principales fueron la hipercolesterolemia familiar homocigota; formas secundarias de dislipoproteinemia; niveles séricos de triglicéridos mayores a 600 mg/dl; ALAT, ASAT o niveles de creatinina mayores a 1.5 ULN; CK sérica ó TSH sérica mayores a 2/ULN; IMC mayor a 30 kg/m2.

La dosis inicial de fluvastatina fue de 20 mg durante la primera semana titulada (con intervalos de 6 semanas) a 40 mg y después a 80 mg (2 cápsulas de 40 mg o tabletas de liberación prolongada de 80 mg) si la LDL-C era mayor a 3.2 mmol/lt. o 3.4 mmol/lt., respectivamente.

La fluvastatina disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de C-total, LDL-C, TG y apo B e incrementó la HDL-C durante un seguimiento de 2 años.

Cuadro

Estudio ZA01 (prepubertad)

Línea base (mmol/lt.)
N=29

24 meses (mmol/lt.)
N=27

% promedio del cambio de la línea base (95% Cl)
N=27

Colesterol-LDL [promedio SD]

5.8 (1.4)

4.2 (1.5)

-27.0%
(-34.7%, -19.4%)

Colesterol total [promedio SD]

7.7 (1.4)

5.9 (1.5)

-21.1%
(-26.8%, -15.4%)

Colesterol-HDL [promedio SD]

1.4 (0.3)

1.4 (0.4)

1.3%
(-8.0%, 10.7%)

Triglicéridos[(rango) promedio]

0.8 (0.4-2.5)

0.7 (0.4-2.8)

-7.0%
(-22.1%, 8.0%)

Estudio 2301 (prepubertad, pubertad y postpubertad

Línea base (mmol/lt.)
N=84

24 meses (mmol/lt.)
N=84

% promedio del cambio de la línea base (95% Cl)
N=84

Colesterol-LDL [promedio SD]

6.0 (1.27)

4.1 (1.14)

-30.5%
(-34.8%, -26.2%)

Colesterol total [promedio SD]

7.7 (1.33)

5.8 (1.16)

-23.6%
(-27.2%, -19.9%)

Colesterol-HDL [promedio SD]

1.2 (0.23)

1.3 (0.23)

5.0%
(1.6%, 8.5%)

Triglicéridos [(rango) promedio]

0.93 (0.5-3.0)

0.84 (0.4-2.4)

-5.2%
(-13.2%, 2.7%)

En ambos estudios todos los pacientes continuaron con su maduración sexual y crecimiento normal. La fluvastatina no ha sido investigada en niños menores de 9 años.

Estos estudios no permiten extrapolar los desenlaces cardiovasculares de la iniciación temprana de terapias con estatinas en niños.

CONTRAINDICACIONES:

LESCOL® XL está contraindicado:

·      Hipersensibilidad conocida a la fluvastatina o a cualquiera de sus excipientes.

·      En pacientes con hepatopatía activa o aumentos persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas.

·      Durante el embarazo y lactancia (ver Embarazo y lactancia).

PRECAUCIONES GENERALES:

Función hepática: Como ocurre con otros fármacos hipolipemiantes, se recomienda llevar a cabo pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y 12 semanas después de haber iniciado el tratamiento o la titulación de la dosis y luego periódicamente en todos los pacientes. En caso de que el aumento de aspartato-aminotransferasa o alanino-aminotransferasa supere 3 veces el límite superior de la normalidad y se mantenga, debe interrumpirse el tratamiento. En casos muy raros se ha observado hepatitis posiblemente relacionada con la medicación, que se resolvió al suspender el tratamiento.

Se requiere precaución cuando se administre LESCOL® XL a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o consumo excesivo de alcohol.

Músculo esquelético: Con la fluvastatina la miopatía ha sido rara vez reportada, en tanto que la miosistis y la rabdomiolisis han sido reportadas muy pocas veces. En pacientes con mialgias difusas inexplicables, sensibilidad muscular o debilidad muscular y/o elevación marcada de valores de creatinfosfoquinasa (CK), debe considerarse miopatía, miositis o rabdomiólisis. Por lo tanto, debe recomendarse a los pacientes reportar de inmediato dolor muscular inexplicable, sensibilidad muscular o debilidad muscular, particularmente si está acompañado de malestar o fiebre.

Medición de creatinfosfoquinasa: No existe ninguna evidencia actualmente para requerir el monitoreo rutinario de creatinfosfoquinasa plasmática total o de cualquiera de los niveles de enzimas musculares en pacientes asintomáticos bajo estatinas.

Si la creatinfosfoquinasa tiene que medirse, no deberá hacerse después de ejercicio extenuante ni ante la presencia de cualquier causa alternativa probable de aumento de CK, dado que esto hace difícil la interpretación de los valores.

Antes del tratamiento: Al igual que con todas las demás estatinas, los médicos deberán prescribir fluvastatina con precaución en pacientes con factores de predisposición de rabdomiólisis y sus complicaciones. Deberá medirse el nivel de creatinfosfoquinasa antes de comenzar el tratamiento con fluvastatina en las siguientes situaciones:

·      Deterioro renal.

·      Hipotiroidismo.

·      Historia personal o familiar de trastornos musculares hereditarios.

·      Historia previa de toxicidad muscular con una estatina o fibrato.

·      Alcoholismo.

·      En ancianos (>70 años de edad), deberá considerarse la necesidad de dicha medición, de acuerdo a la presencia de otros factores de predisposición de rabdomiólisis.

En tales situaciones, deberá considerarse el riesgo terapéutico en relación con el posible beneficio y está recomendado el monitoreo clínico. Si los niveles de CK se encuentran significativamente elevados en la basal (>5xULN), deberá volverse a medir los niveles 5 a 7 días después para confirmar los resultados. Si los niveles de CK se encuentran todavía significativamente elevados (>5xULN) en la basal, no deberá iniciarse el tratamiento.

Al recibir el tratamiento: En caso de ocurrir síntomas musculares tales como dolor, debilidad o calambres, en pacientes que reciben fluvastatina, deberán medirse sus niveles de CK. Deberá suspenderse el tratamiento si se encuentra que dicho niveles están significativamente elevados (>5xULN).

Si los síntomas musculares son severos y causan molestias, incluso si los niveles de CK se elevan a ?5xULN, deberá considerarse la descontinuación del tratamiento.

En caso de que los síntomas se resuelvan y los niveles de CK regresen a lo normal, entonces podrá considerarse la reintroducción de fluvastatina u otra estatina a la dosis más baja y bajo monitoreo cercano.

Se ha apreciado un mayor riesgo de miopatía en pacientes que recibían fármacos inmunosupresores (incluyendo la ciclosporina), fibratos, ácido nicotínico o eritromicina, junto con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No obstante, en los ensayos clínicos con pacientes tratados con fluvastatina en combinación con el ácido nicotínico, fibratos o ciclosporina, no se observaron miopatías. Se han reportado casos aislados de miopatía en estudios post-marketing, con la co-administración de ciclosporina y fluvastatina con colchicina. LESCOL® XL puede usarse con precaución en pacientes que reciban simultáneamente este tipo de medicamento.

Hipercolesterolemia homocigótica familiar: No se dispone de datos sobre el uso de la fluvastatina en pacientes con un padecimiento raro conocido como hipercolesterolemia homocigótica familiar.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis del colesterol y posiblemente de otras sustancias biologicamente activas derivadas del colesterol, pueden provocar daño fetal cuando se administran a mujeres embarazadas. Por consiguiente, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa están contraindicados durante el embarazo. La lactancia y en mujeres en edad fértil que no tomen precauciones anticonceptivas adecuadas. Si una paciente queda embarazada durante un tratamiento con esta clase de fármacos se deberá interrumpir el tratamiento.

Lactancia: LESCOL® XL está contraindicado en mujeres durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas (Tabla 1) se han ordenado por orden de frecuencia, empezando por las más habituales, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (? 1/10); frecuentes (? 1/100, < 1/10); ocasionales (? 1/1000, < 1/100); raras (? 1/10 000, < 1/1000); muy raras (< 1/10 000), incluidas las notificaciones aisladas. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas al fármaco descritas con mayor frecuencia son los síntomas gastrointestinales menores, el insomnio y la cefalea.

Tabla 1

Trastornos de los sistemas sanguíneo y linfático:

Muy raros:

Trombocitopenia

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes:

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes:

Cefalea

Muy raros:

Parestesias, disestesias e hipoestesias que, como es bien sabido, también se asocian a los trastornos hiperlipidémicos subyacentes

Trastornos vasculares:

Muy raros:

Vasculitis

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes:

Dispepsia, dolor abdominal, náuseas

Muy raros:

Pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:

Muy raros:

Hepatitis

Trastornos cutáneos y subcutáneos:

Raros:

Reacciones de hipersensibilidad, tales como el exantema y la urticaria

Muy raros:

Otras reacciones cutáneas (por ejemplo, eczema, dermatitis, exantema ampolloso), edema facial, angioedema

Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo:

Raros:

Mialgia, debilidad muscular, miopatía

Muy raros:

Rabdomiólisis, miositis, reacciones de Lupus eritematoso

Resultados de laboratorio: Se han descrito alteraciones bioquímicas de la función hepática en relación con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros fármacos hipolipidemiantes. Elevaciones confirmadas de las concentraciones de transaminasas más de 3 veces por encima de los límites normales superiores, desarrolladas en un pequeño número de pacientes (1 a 2%).

En un número muy reducido de pacientes han aparecido marcadas elevaciones de la concentración de CK de hasta más de 5 veces los límites normales superiores (0,3 a 1,0%).

Sobredosis: En un estudio controlado con placebo en el que participaron 40 pacientes hipercolesterolémicos, se toleraron bien dosis de hasta 320 mg/día (n=7 por grupo de dosis) administradas en comprimidos de 80 mg de LESCOL® XL durante dos semanas [51,105]. No se pueden hacer recomendaciones específicas en relación con el tratamiento de la sobredosis. Si se produce una sobredosis, debe tratarse de manera sintomática y adoptando las medidas complementarias que sean necesarias.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Interacciones con alimentos: No hay diferencias evidentes en los efectos hipolipemiantes de la fluvastatina cuando se administra con la cena o 4 horas después de ésta. Basándose en la falta de interacción de la fluvastatina con otros sustratos de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP), no se espera que la fluvastatina interactúe con el jugo de toronja.

Interacciones farmacológicas: Efectos de otros fármacos en la fluvastatina.

Secuestradores del ácido biliar: La fluvastatina se deberá administrar 4 horas como mínimo después de la resina (por ejemplo, colestiramina) para evitar que ocurra una interacción significativa debida a la fijación del fármaco a la resina.

Derivados de ácidos fíbricos (fibratos) y niacina (ácido nicotínico): La administración concomitante de fluvastatina con bezafibrato, gemfibrozilo, ciprofibrato o niacina (ácido nicotínico) no tiene un efecto clínicamente relevante en la biodisponibilidad de fluvastatina o del otro fármaco hipolipemiante. Sin embargo, debido a que se ha observado un incremento en el riesgo de miopatía en pacientes que recibieron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en conjunto con estas moléculas, estas combinaciones deben ser utilizadas con precaución.

Itraconazol y eritromicina: La administración concomitante de la fluvastatina con itraconazol y eritromicina, inhibidores potentes de la isoenzima 3A4 del citocromo P450, ejerce efectos mínimos en la biodisponibilidad de la fluvastatina. Dada la mínima participación de esta enzima en el metabolismo de la fluvastatina, se puede esperar que otros inhibidores de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol y ciclosporina) no afecten la biodisponibilidad de la fluvastatina.

Fluconazol: La administración de fluvastatina a individuos sanos pre-tratados con floconazol (Inhibidor CYP 2C9) resultaron en un incremento en la exposición y picos de concentración de fluvastatina de 84 y 44%. Sin embargo, no existe evidencia clínica de que el perfil de seguridad de fluvasttina haya sido alterado en los pacientes pre-tratados con fluconazol por 4 días, se debe tener precaución cuando la fluvastatina es administrada concomitantemente al fluconazol.

Ciclosporina: Estudios realizados en pacientes sometidos a trasplante renal indican que la biodisponibilidad de la fluvastatina (hasta 40 mg/día) no aumentan en grado clínicamente significativo en pacientes tratados de manera estable con ciclosporina. Los resultados de otro estudio en el que LESCOL® XL (fluvastatina 80 mg) fue administrado a pacientes con transplante renal que estaban en terapia estable con ciclosporina mostraron que la exposición a fluvastina (AUC) y la concentración máxima (Cmáx.) fueron incrementados al doble de los datos históricos en individuos sanos. A pesar de que estos incrementos en los niveles de fluvastatina no fueron clínicamente significativos, esta combinación debe usarse con precaución.

Rifampicina: La administración de fluvastatina a voluntarios sanos tratados previamente con rifampicina disminuye en 50% la biodisponibilidad de la fluvastatina. Aunque por el momento no hay evidencia clínica de que se modifique la eficacia hipolipemiante de la fluvastatina, en los pacientes que siguen un tratamiento prolongado con rifampicina (por ejemplo, tratamiento para la tuberculosis), puede ser necesario un ajuste adecuado de la dosis de fluvastatina para garantizar una reducción satisfactoria de las concentraciones de lípidos.

Antidiabéticos orales: En pacientes que reciben sulfonilureas por vía oral (glibenclamida [gliburida], tolbutamida) para el tratamiento de la diabetes mellitus (DMNID) no-insulino dependiente (tipo 2), la adición de fluvastatina no induce variaciones clínicamente significativos en el control de la glucemia.

En los pacientes con DMNID tratados con glibenclamida (n=32), la administración de fluvastatina (40 mg dos veces al día por 14 días) aumentó la media de Cmáx., ABC y la t½ de glibenclamida aproximadamente en 50, 69 y 121% respectivamente. La glibenclamida (5 a 20 mg al día) incrementó la media de Cmáx. y el ABC de fluvastatina en 44 y 51% respectivamente. En este estudio no hubo cambios en los niveles de glucosa, insulina o péptido. Sin embargo, los pacientes con terapia concomitante de glibenclamida (gliburida) y fluvastatina deberían ser monitorizados adecuadamente cuando la dosis de fluvastatina se incrementa a 80 mg/día.

Antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones: La administración simultánea de fluvastatina con cimetidina, ranitidina u omeprazol aumenta la biodisponibilidad de la fluvastatina, aunque dicho incremento carece de importancia clínica. Aunque no se han efectuado otros estudios de interacción, se estima que es poco probable que otros antagonistas de los receptores H2/inhibidores de la bomba de protones afecten a la biodisponibilidad de la fluvastatina.

Fenitoína: El efecto mínimo de la fenitoína sobre la farmacocinética de la fluvastatina indica que no es necesario ajustar la dosis de ésta última cuando se administra al mismo tiempo que la fenitoína.

Fármacos cardiovasculares: No se producen interacciones farmacocinéticas de significación clínica cuando la fluvastatina se administra simultáneamente con propanolol, digoxina, losartán o amlodipino. Basándose en los datos farmacocinéticos, no se requieren vigilancia ni ajustes de la dosis cuando la fluvastatina se administra concomitantemente con estos medicamentos.

Efectos de la fluvastina en otros fármacos:

Ciclosporina: LESCOL® XL (fluvastatina 80 mg) carece de efecto en la biodisponibilidad de la ciclosporina cuando es coadministrado.

Colchicinas: No hay información disponible de la interacción farmacocinética entre fluvastatina y colchicina. Sin embargo, se ha reportado anecdóticamente miotoxicidad que incluye mialgias, debilidad muscular y rabdomiólisis con la co-adminstración con colchicina.

Fenitoina: La magnitud promedio de los cambios en la farmacocinética de la fenitoína durante la co-administración con fluvastatina son relativamente pequeños y no significativos clínicamente. Por lo que el monitoreo rutinario de niveles plasmáticos de fenitoina es suficiente durante la co-administración con fluvastatina.

Warfarina y otros derivados de la cumarina: En voluntarios sanos, la administración concomitante de fluvastatina y warfarina (dosis única) no influyó adversamente sobre las concentraciones plasmáticas de warfarina y los tiempos de protrombina, en comparación con la administración de warfarina sola. Sin embargo, se han registrado, aunque muy pocas veces, casos aislados de hemorragia y/o prolongación de los tiempos de protrombina en pacientes tratados con fluvastatina que recibían a su vez warfarina y otros derivados de la cumarina. Se recomienda vigilar el tiempo de protrombina cuando se inicie o se suspenda el tratamiento con fluvastatina o se modifique la dosis en pacientes tratados con warfarina y otros derivados de la cumarina.

Hipoglucemiantes orales: Para pacientes que reciben sulfonilureas (glibenclamida, tolbutamida) en el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente (tipo II) la administración de fluvastatina no tiene cambios clínicos significativos en el control glucémico. En los pacientes tratados con glibenclamida no insulinodependientes (N=32), la administración de fluvastatina (40 mg dos veces al día por catorce días) incrementa la concentración máxima y la vida media de glibenclamida aproximadamente 50 y 121% respectivamente y el ABC en 69%. La glibenclamida (de 5 a 20 mg al día) incrementa la concentración máxima y el ABC de fluvastatina en 44 y 51% respectivamente. En este estudio no se mostraron cambios en la glucosa, en los niveles de insulina y en los niveles de péptido C. Sin embargo los pacientes con terapia combinada de glibenclamida y fluvastatina deben ser monitorizados estrechamente cuando se aumenta la dosis de fluvastatina a 80 mg al día.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros agentes hipolipemiantes se han asociado con anormalidades en la función hepática. Elevaciones en los niveles de transaminasas de más de tres veces del límite superior normal se han desarrollado en un pequeño número de pacientes (1 a 2%).

Elevaciones en los niveles de CK de mas de 5 veces del límite superior normal se han desarrollado en un número muy pequeño de pacientes (0.3 a 1.0%).

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: La DL50 oral aproximado de la fluvastatina es mayor que 2 g/kg en ratones y mayor > 0.7 g/kg en ratas.

Toxicidad de dosis repetidas: La inocuidad de la fluvastatina se investigó ampliamente en estudios de toxicidad en ratas, conejos, perros, monos, ratones y hámsters. Se identificaron una serie de cambios que son característicos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo: hiperplasia e hiperqueratosis del estómago no-glandular de los roedores, cataratas en perros, miopatías en roedores, ligeros cambios hepáticos en la mayoría de los animales de laboratorio, con cambios en la vesícula biliar en perros, monos y hámsters, aumento de peso de la tiroides en las ratas y degeneración testicular en los hámsters. La fluvastatina carece de los cambios vasculares y degenerativos a nivel del SNC registrados en los perros con otros miembros de esta clase de compuestos.

Carcinogénesis: Se llevo a cabo un estudio de carcinogénesis en ratas a dosis de 6, 9 y 18 mg/kg al día (aumentadas progresivamente a 24 mg/kg al día al cabo de 1 año) para determinar una clara dosis máxima tolerada. Estos niveles terapéuticos arrojaron concentraciones plasmáticas de fármaco aproximadamente 9, 13 y 26 a 35 veces superiores a las del hombre tras una dosis oral de 40 mg. Se observó una baja incidencia de papilomas de células escamosas en el antro del cardias y un carcinoma del antro gástrico a la dosis de 24 mg/kg al día. Además, se registró un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas foliculares de la tiroides en ratas macho tratadas con 18 a 24 mg/kg al día.

El estudio de carcinogénesis llevado a cabo en ratones a dosis de 0.3, 15 y 30 mg/kg/día, reveló, al igual que en las ratas, un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de papilomas de células escamosas del antro gástrico en machos y hembras con la dosis de 30 mg/kg/día y en hembras con 15 mg/kg/día. Estos niveles terapéuticos arrojaron concentraciones plasmáticas del fármaco de aproximadamente 0.2, 10 y 21 veces superiores a las del hombre tras una dosis oral de 40 mg.

Las neoplasias del antro gástrico observadas en las ratas y ratones reflejan una hiperplasia crónica causada por el contacto directo con la fluvastatina más que un efecto genotóxico del fármaco. El aumento de la incidencia de las neoplasias de las células foliculares de la tiroides en las ratas macho tratadas con fluvastatina parecen ser consistente con los hallazgos propios de la especie con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. A diferencia de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, no se observaron aumentos, relacionados con el tratamiento, en la incidencia de adenomas o carcinomas hepáticos.

Mutagénesis: No se observó evidencia in vitro, con o sin activación metabólica en hígado de rata en los siguientes estudios: pruebas mutagénicas microbianas utilizando cepas mutantes de Salmonella typhimurium o Escherichia coli; ensayo de transformación maligna en células BALB/3T3; la síntesis no programada de ADN en los hepatocitos primarios de rata, aberración cromosómica en las células V79 y en las del HGPRT V79 del hámster chino. Además, no hubo evidencia de mutagénesis in vivo en ninguna de las pruebas de micronúcleos de la rata o ratón.

Toxicidad en la reproducción: En un estudio en ratas hembras llevado a cabo con dosis de 0.6, 2 y 6 mg/kg/día y en ratas macho de 2, 10 y 20 mg/kg/día, la fluvastatina no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad o la capacidad reproductiva en general. Los estudios teratogénicos en ratas (1, 12 y 36 mg/kg) y en conejos (0.05, 1 y 10 mg/kg) revelaron toxicidad materna a dosis altas, pero no hubo evidencia alguna de potencial embriotóxico o teratogénico. Un estudio en ratas hembras que recibieron dosis 12 y 24 mg/kg/día durante la gestación tardía hasta el destete de las crías mostró una mortalidad materna a término o perinatal, así como en el postparto acompañada de muertes fetales y neonatales. No se observaron efectos en las hembras gestantes o en los fetos en el grupo de dosis bajas de 2 mg/kg/día.

Un segundo estudio con dosis de 2, 6, 12 y 24 mg/kg/día durante la gestación tardía y la lactancia temprana mostró efectos similares a dosis de 6 mg/kg/día y más causados por cardiotoxicidad. En un tercer estudio, ratas gestantes recibieron 12 ó 24 mg/kg/día durante la gestación tardía hasta el destete de las crías, con o sin la presencia de suplemento concomitante con ácido mevalónico, un derivado del HMG-CoA, que es esencial para la biosíntesis del colesterol.

La administración concomitante del ácido mevalónico previno completamente la cardiotoxicidad y la mortalidad materna y neonatal. Por consiguiente, la mortalidad materna y neonatal observada con la fluvastatina refleja su exagerado efecto farmacológico durante el embarazo.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Dosis:

Dosis para adultos: Previo al inicio del tratamiento con LESCOL® XL, el paciente debe someterse a una dieta hipocolesterolemiante estándar. Dicho régimen debe mantenerse durante el tratamiento.

La dosis inicial recomendada es 1 gragea una vez al día.

En pacientes con enfermedad cardiaca coronaria después de terapia con transcateterismo coronario, la dosis apropiada es 80 mg al día.

LESCOL® XL puede tomarse en la noche o al acostarse sin importar los alimentos y deglutirse entero con un vaso de agua. El efecto máximo hipolipemiante con una dosis dada del fármaco se alcanza en 4 semanas. Hay que ajustar las dosis según la respuesta del paciente, ajuste que se efectuará cada 4 o más semanas. El efecto terapéutico de LESCOL® XL se mantiene con la administración prolongada.

LESCOL® XL es eficaz en monoterapia. Existen datos que confirman la eficacia y seguridad de la fluvastatina en combinación con el ácido nicotínico, colestiramina o fibratos (ver Interacciones medicamentosas).

Pacientes pediátricos: Previo al inicio del tratamiento con LESCOL® XL el pacientes debe de entrar en un régimen con una dieta hipolipemiante por 6 meses ésta dieta se debe continuar durante el tratamiento farmacológico.

La dosis recomendada para iniciar es 1 gragea de LESCOL® XL (80 mg) una vez al día. La dosis inicial se debe individualizar de acuerdo a los niveles basales de colesterol LDL y para lograr el objetivo de la terapia.

El uso de fluvastatina en combinación con el ácido nicotínico, colestiramina o fibratos no ha sido investigado.

Pacientes con disfunción renal: La fluvastatina es depurada por vía hepática y menos del 6% de la dosis administrada se excreta en la orina. La farmacocinética de fluvastatina permanece inalterada en pacientes con insuficiencia renal leve a grave. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Pacientes con disfunción hepática: LESCOL® XL está contraindicado en pacientes con hepatopatía activa o aumentos persistentes e inexplicados de las transaminasas séricas (ver Contraindicaciones y Precauciones especiales).

Poblaciones de ancianos: En estudios clínicos con LESCOL® XL, se ha demostrado su eficacia y tolerabilidad en grupos con una edad superior o inferior a 65 años de edad. En los ancianos (> 65 años), la respuesta al tratamiento se vio incrementada y no hubo evidencia de una menor tolerancia. Por consiguiente, no hay necesidad de ajustar la dosis en función de la edad.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

En un estudio controlado con placebo en el que participaron 40 pacientes con colesterol elevado, se toleraron bien las dosis de hasta 320 mg/día (n=7 por grupo de dosis) administradas en grageas de LESCOL® XL 80 mg durante dos semanas. No hay especificaciones detalladas con respecto al tratamiento de una sobredosis. Si se produce una sobredosis, debe tratarse de manera sintomática, adoptando medidas de sostén si se considera necesario.

PRESENTACIONES:

Caja con 7, 14 y 28 grageas de liberación prolongada con 80 mg con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCION:

No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo, la lactancia y en mujeres en edad fértil que no tomen precauciones anticonceptivas adecuadas.

“Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan No. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 54 20 86 85, en el Interior de la República 01 800 718 54 59”.

LABORATORIO Y DIRECCION:
Hecho en España por:
Novartis Farmacéutica, S.A.
Ronda Santa María, 158
08210 Barbera del Valles
Barcelona, España
Acondicionado y distribuido por:
NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.
Calzada de Tlalpan No. 1779
Colonia San Diego Churubusco
04120 México, D.F.
® Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA:
Reg. Núm. 449M2000, S.S.A. IV
BEAR-06350160100247/RM2007/IPPA

 

 

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