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style Fármacos - LEPONEX

 

LEPONEX

LEPONEX COMPRIMIDOS
Tratamiento de la psicosis aguda y crónica
NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V..

 

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS)
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO

 

DENOMINACION GENERICA:

Clozapina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada comprimido contiene:

Clozapina................................................. 25 mg 100 mg

Excipiente c.b.p.............................. 1 comp. 1 comp.

INDICACIONES TERAPEUTICAS: Antipsicótico.

LEPONEX* está indicado en pacientes esquizofrénicos resistentes a otros tratamientos, es decir pacientes que no responden a los antipsicóticos clásicos o que no los toleran.

La ausencia de respuesta se define como ausencia de mejoría clínica satisfactoria a pesar del uso de dosis terapéuticas de por lo menos 2 antipsicóticos convencionales, durante un periodo adecuado de tiempo.

La intolerancia se define como la imposibilidad de alcanzar un beneficio clínico adecuado con los antipsicóticos clásicos, debido a reacciones adversas neurológicas graves e intratables (efectos secundarios extrapiramidales o disquinesia tardía).

LEPONEX* está indicado para la reducción del riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, que se consideren en riesgo crónico de presentar nuevamente conducta suicida, basados en estados clínicos previos y actuales. Conducta suicida se refiere a las acciones cometidas por el paciente para ponerse en alto riesgo de muerte.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacocinéticas: La absorción de clozapina administrada por vía oral es de 90 a 95%, ni la velocidad ni la magnitud de la absorción se ven influidas por los alimentos.

La clozapina está sujeta a un metabolismo moderado de primer paso, lo que se traduce en una biodisponibilidad absoluta de 50 a 60%. En estado estable cuando se administra 2 veces al día, los niveles plasmáticos máximos se obtienen al cabo de 2.1 horas en promedio (intervalo: 0.4 a 4.2 horas), el volumen de distribución es de 1.6 lt./kg.

La clozapina se une a las proteínas plasmáticas en un 95% aproximadamente. Su eliminación es bifásica, con una vida media final de 12 horas (intervalo: 6 a 26 horas). Después de dosis únicas de 75 mg, la vida media terminal fue de 7.9 horas; aumentó a las 14.2 horas al alcanzarse un estado estable tras la administración diaria de 75 mg en por lo menos 7 días. Con un aumento de dosis de 37.5 a 75 mg y 150 mg administrada dos veces al día se observaron resultados linealmente proporcionales a aumentos de dosis en las concentraciones plasmáticas/ tiempo del área bajo la curva, así como en las concentraciones plasmáticas mínima y máxima.

La clozapina se metaboliza casi por completo antes de la excreción. De sus metabolitos principales, sólo el demetilo es activo. Sus acciones farmacológicas se asemejan a las de la clozapina, pero son considerablemente más débiles y de más corta duración. Sólo se detectan pequeñas cantidades del fármaco inalterado en la orina y en las heces. Aproximadamente 50% de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos por la orina y 30% por las heces.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agente antipsicótico.

LEPONEX* ha resultado ser un antipsicótico diferente de los antipsicóticos convencionales.

En estudios farmacológicos no induce catalepsia ni inhibe la conducta estereotipada inducida por la apomorfina o la anfetamina. Posee una débil actividad bloqueadora de los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3 y D5, pero tiene una alta afinidad por los receptores D4; además posee potentes efectos anti-a-adrenérgicos, anticolinérgicos, antihistamínicos y efectos excitatorios de la reacción inhibitoria. Se ha demostrado que posee también propiedades antiserotoninérgicas.

Clínicamente, LEPONEX* produce una notable y rápida sedación con acción antipsicótica en pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento con otros agentes antipsicóticos. En dichos casos LEPONEX* ha resultado ser eficaz para aliviar los síntomas esquizofrénicos tanto positivos como negativos en estudios clínicos a corto y largo plazo. En un estudio clínico doble ciego realizado en 319 pacientes resistentes, se apreció una mejoría clínicamente significativa dentro de las 6 semanas de tratamiento en alrededor de 30% de los pacientes tratados con LEPONEX*. Dos estudios clínicos abiertos en donde los pacientes fueron tratados por 12 meses, se observó una mejoría clínicamente significativa en 37% de los pacientes dentro de las primeras 6 semanas de tratamiento y 39 a 44% al término de los 12 meses. La mejoría se define como una reducción de más de 20% de la media del Brief Psyquiatric Rating Scale Score. Además, se describió mejoría en algunos aspectos de disfunción cognitiva.

Se ha demostrado en estudios epidemiológicos una disminución de siete veces del intento suicida y de cuatro a seis veces en mortalidad por suicidio en pacientes con esquizofrenia o desorden esquizo-afectivo tratados con clozapina en comparación con pacientes no tratados. En un estudio multicéntrico, aleatorizado realizado en 980 pacientes, LEPONEX* redujo el riesgo de conducta suicida (medido por intentos de suicidio y hospitalizaciones para prevención del mismo) en 26% sobre un periodo de 2 años comparado con olanzapina. Este efecto significativo en relación a olanzapina fue obtenido a pesar de que los pacientes tratados con olanzapina recibieron mayor tratamiento concomitante con antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, sedantes y estabilizadores del ánimo que los pacientes tratados con LEPONEX*.

LEPONEX* es único en el sentido de que no produce prácticamente reacciones extrapiramidales importantes, como distonía aguda y disquinesia tardía. Además, los efectos tipo parkinsónicos y la acatisia son raros.

A diferencia de los antipsicóticos clásicos, clozapina no modifica o eleva sólo ligeramente los niveles de prolactina, por lo que es menor el riesgo de reacciones adversas tales como ginecomastia, amenorrea, galactorrea o impotencia.

Como reacciones adversas potencialmente serias causadas por el tratamiento con LEPONEX*, están la granulocitopenia y la agranulocitosis, mismas que presentan una incidencia estimada de 3 y 0.7%, respectivamente.

CONTRAINDICACIONES:

q            Hipersensibilidad conocida a la clozapina o cualquiera de los componentes de la fórmula.

q            Pacientes que no puedan someterse a análisis sanguíneos regulares.

q            Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrásica (con excepción de granulocitopenia-agranulocitosis por quimioterapia previa).

q            Alteraciones funcionales de la médula ósea.

q            Epilepsia no controlada.

q            Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas y estados comatosos.

q            Colapso circulatorio y/o depresión del SNC de cualquier etiología.

q            Alteraciones renales y cardiacas severas (por ejemplo: miocarditis).

q            Enfermedad hepática activa asociada con vómito, anorexia o ictericia; enfermedad hepática progresiva, insuficiencia hepática.

q            Ileo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Medidas especiales precautorias: Debido a la asociación de LEPONEX* con agranulocitosis, las siguientes medidas precautorias son obligatorias:

q            No debe utilizarse concomitantemente LEPONEX* con fármacos que se sabe tienen un efecto sustancial en deprimir la función de la médula ósea.

q            Además, el uso concomitante con antipsicóticos de depósito de larga duración deberá evitarse debido a la imposibilidad de remover estos medicamentos del organismo rápidamente en situaciones en que se requieran, los cuales pueden ser potencialmente mielosupresores (por ejemplo, granulocitopenia).

q            Pacientes con antecedentes de alteraciones primarias de médula ósea deberán ser tratados sólo si el beneficio sobrepasa el riesgo. Deberá revisarse cuidadosamente por el hematólogo antes de iniciar el tratamiento con LEPONEX*.

q            Pacientes en los cuales la cuenta leucocitaria es baja por neutropenia étnica benigna deben ser considerados especialmente y ser valorados previamente por un hematólogo antes de iniciar el tratamiento con LEPONEX*.

Cuenta leucocitaria y monitoreo de neutrófilos absolutos: Cuenta de células leucocitarias y cuenta diferencial deberán realizarse durante los 10 días previos a iniciar el tratamiento con LEPONEX* para asegurarse que sólo pacientes con cuenta leucocitaria y cuenta absoluta de neutrófilos (CL mayor o igual a 3,500/mm3 y CAN mayor o igual a 2,000/mm3) recibirán LEPONEX*.

Después de iniciar el tratamiento con LEPONEX* la CL y si es posible la CAN deberán ser monitoreadas semanalmente durante las primeras 18 semanas, y después al menos cada cuatro semanas a lo largo de todo el tratamiento y por cuatro semanas después de la descontinuación de LEPONEX*. En cada consulta médica, se recordará al paciente contactar a su médico tratante si se presentara alguna clase de infección, fiebre, dolor de garganta o cualquier otro síntoma de resfriado. Se deberá realizar CL con diferencial inmediatamente si se presentara cualquier síntoma o signo o si ocurriese alguna infección.

CL baja y/o CAN: Si durante las primeras 18 semanas de tratamiento con LEPONEX* la CL está entre 3,500/mm3 y 3,000/mm3 y/o si la CAN está entre 2,000/mm3 y 1,500/mm3; se deberán realizar evaluaciones hematológicas por lo menos 2 veces por semana. Después de las 18 semanas de tratamiento con LEPONEX*, se podrán realizar evaluaciones hematológicas por lo menos 2 veces por semana si la CL está entre 3,000/mm3 y 2,500/mm3 y/o si la CAN está entre 1,500/mm3 y 1,000/mm3.

Además, si durante el tratamiento con LEPONEX*, la CL cae de una manera significativa desde la basal, se deberá repetir la cuenta leucocitaria con diferencial. Una caída sustancial se define como la caída simple de 3,000 mm3 o más de la CL o caídas acumuladas de 3,000 mm3 o más en 3 semanas.

Inmediatamente se deberá descontinuar el tratamiento con LEPONEX* si la CL es menor a 3,000/mm3 o la CAN es menor a 1,500/mm3 durante las primeras 18 semanas de tratamiento o si la CL es menor a 2,500/mm3 o la CAN es menor de 1,000/mm3 después de las primeras 18 semanas de tratamiento. Se deberá realizar CL con diferencial diaria y los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente si se presentan síntomas de resfriado o algún síntoma sugestivo de infección. Además de la descontinuación de LEPONEX*, se requiere evaluación hematológica hasta la recuperación.

Si se descontinúa LEPONEX* y se presenta una caída en la CL debajo de 2,000/mm3 y/o CAN debajo de 1,000/mm3 se requerirá manejo por hematólogo. Si es posible, el paciente deberá ser referido a una unidad hematológica especializada, con aislamiento y administración de GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) o G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) deberá ser indicado. Se recomienda que la terapia con factor estimulante de colonias sea descontinuado cuando la cuenta de neutrófilos hayan regresado a un nivel por encima de 1,000/mm3.

En aquellos pacientes en quienes se haya descontinuado LEPONEX* como resultado de deficiencia en la CL (ver más adelante), no deberán ser reexpuestos a LEPONEX*.

Se recomienda la confirmación de valores hematológicos realizando dos cuentas sanguíneas en dos días consecutivos; sin embargo, LEPONEX* deberá descontinuarse después de la primera cuenta sanguínea.

Tabla 1. Vigilancia sanguínea durante las primeras
18 semanas de tratamiento con LEPONEX*

Recuento sanguíneo

Acción necesaria

Leucocitos/mm³ (/lt.)

Recuento absoluto de neutrófilos/mm³ (/lt.)

³3,500
(>3.5
´ 109)

³2,000
(>2.0
´ 109)

Proseguir el tratamiento con LEPONEX*

3,000 a 3,500 (3.0 ´ 109 a
3.5
´ 109)

1,500 a 2,000
(1.5
´ 109 a
2.0
´ 109)

Proseguir el tratamiento con LEPONEX*; tomar muestras de sangre dos veces por semana hasta que los valores se estabilicen o aumenten

<3,000
(<3.0
´ 109)

<1,500
(<1.5
´ 109)

Interrumpir de inmediato el tratamiento con LEPONEX*; tomar muestras de sangre diarias hasta que las anomalías hematológicas se hayan corregido; vigilar la aparición de infecciones. El paciente no debe volver a exponerse al fármaco

 

Tabla 2. Vigilancia sanguínea después de
18 semanas de tratamiento con LEPONEX*

Recuento sanguíneo

Acción necesaria

Leucocitos/mm³ (/lt.)

Recuento absoluto de neutrófilos/mm³ (/lt.)

³3,500
(>3.5
´ 109)

³2,000
(>2.0
´ 109)

Proseguir el tratamiento con LEPONEX*

2,500 a 3,000
(2.5
´ 109 a
3.0
´ 109)

1,000 a 1,500
(1.0
´ 109 a
1.5
´ 109)

Proseguir el tratamiento con LEPONEX*; tomar muestras de sangre dos veces por semana hasta que los valores se estabilicen o aumenten

<2,500
(<2.5
´ 109)

<1,000
(<1.0
´ 109)

Interrumpir de inmediato el tratamiento con LEPONEX*; tomar muestras de sangre diarias hasta que las anomalías hematológicas se hayan corregido; vigilar la aparición de infecciones. El paciente no debe volver a exponerse al fármaco

En caso de interrupción del tratamiento por causas no hematológicas: En los pacientes tratados con LEPONEX* durante más de dieciocho semanas y cuyo tratamiento haya sido interrumpido más de tres días, pero menos de cuatro semanas, se vigilará semanalmente el recuento leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos durante otras seis semanas. Si no se presenta ninguna anomalía hematológica, se puede reanudar la vigilancia a intervalos de no más de 4 semanas. Si el tratamiento con LEPONEX* ha sido interrumpido durante cuatro semanas o más, se requiere una vigilancia semanal durante las siguientes dieciocho semanas de tratamiento.

Otras precauciones: En caso de eosinofilia, se recomienda interrumpir la administración de LEPONEX* si el recuento de eosinófilos es superior a 3,000/mm3. El tratamiento se deberá reiniciar sólo cuando el recuento de eosinófilos sea inferior a 1,000/mm3.

En caso de trombocitopenia, se recomienda interrumpir la administración de LEPONEX* si el recuento de plaquetas es inferior a 50,000/mm3.

Durante el tratamiento con LEPONEX* puede aparecer hipotensión ortostática, con o sin síncope. Excepcionalmente (en torno a un caso por cada 3,000 pacientes tratados con LEPONEX*) puede presentarse un síncope, en ocasiones acompañado de paro cardiaco o respiratorio. Es más probable que estos sucesos ocurran durante la fase de ajuste inicial, en asociación con incrementos rápidos de la dosis; a veces han aparecido incluso tras la primera dosis, aunque muy raramente. Por lo tanto, los pacientes que inicien el tratamiento con LEPONEX* requieren una estrecha supervisión médica. En raras ocasiones, durante el primer mes de tratamiento y muy esporádicamente después, podría apreciarse una taquicardia persistente en reposo, acompañada de arritmias, disnea o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Frente a tales manifestaciones, se requiere una urgente evaluación diagnóstica que descarte una miocarditis, en especial durante el periodo de ajuste posológico. Si se confirma el diagnóstico de miocarditis, la administración de LEPONEX* deberá interrumpirse. En las fases avanzadas del tratamiento, estos signos y síntomas pueden aparecer en raras ocasiones y estar asociados a una cardiomiopatía. Se investigarán entonces las causas y, si se confirma el diagnóstico, se interrumpirá el tratamiento, a menos que las ventajas justifiquen los riesgos para el paciente.

La posibilidad de miocarditis debe considerarse en pacientes que recibiendo clozapina presenten fatiga inexplicable, disnea, taquipnea, fiebre, dolor torácico, palpitaciones, otros signos y síntomas de insuficiencia cardiaca o hallazgos electrocardiográficos tales como anormalidades en el segmento ST, onda T o arritmias. La taquicardia, asociada al tratamiento con clozapina, se ha notado en pacientes con miocarditis, por lo tanto, la taquicardia durante el primer mes de tratamiento justifica un estrecho monitoreo de otros signos de miocarditis.

Se recomienda ante sospecha la miocarditis, la pronta descontinuación del tratamiento con clozapina. Aquellos pacientes que hayan presentado la sospecha de miocarditis inducida por clozapina no deberán ser reexpuestos.

En los pacientes con antecedentes de convulsiones o que padezcan de trastornos renales o cardiovasculares (nota: los trastornos renales o cardiovasculares graves son contraindicaciones), la dosis inicial debe ser de 12.5 mg administrada una vez el primer día, y el aumento de la dosis deberá ser lento y gradual.

Los pacientes afectados de trastornos hepáticos estables pueden recibir LEPONEX*, pero se deberán vigilar de manera periódica las pruebas de la función hepática. En los pacientes que, durante el tratamiento con LEPONEX*, manifiesten síntomas de una posible disfunción hepática, tales como náuseas, vómitos o anorexia, se llevarán a cabo de inmediato pruebas de la función hepática. Si la elevación de los valores reviste importancia clínica o si aparecen síntomas de ictericia, el tratamiento con LEPONEX* deberá interrumpirse. Puede reanudarse (ver Dosis y vía de administración, apartado de Reanudación del tratamiento) únicamente si las pruebas de la función hepática han vuelto a dar resultados normales. En tales casos se vigilará de cerca la función hepática después de reanudar la administración de LEPONEX*.

La clozapina ejerce una acción anticolinérgica que puede producir efectos adversos en todo el organismo. Se vigilará cuidadosamente al paciente en caso de hipertrofia prostática o glaucoma de ángulo estrecho. LEPONEX*, probablemente a causa de sus propiedades anticolinérgicas, se ha asociado a grados variables de trastornos del peristaltismo intestinal, desde estreñimiento hasta oclusión intestinal, disquecia e íleo paralítico (ver Reacciones secundarias y adversas). En contadas ocasiones estos casos han sido mortales.

Durante el tratamiento con LEPONEX*, los pacientes pueden presentar elevaciones transitorias de la temperatura por encima de 38°C, con mayor frecuencia durante las primeras tres semanas de tratamiento. Por lo general esta fiebre es benigna. En ocasiones puede asociarse con un aumento o una disminución del número de leucocitos. Los pacientes con fiebre deben ser cuidadosamente examinados para descartar la posibilidad de una infección subyacente o la aparición de una agranulocitosis. Si la fiebre es elevada, es posible que se esté en presencia de un síndrome maligno por neurolépticos (SMN).

En raras ocasiones se ha observado hiperglucemia grave, a veces con cetoacidosis-coma hiperosmolar, en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia, durante el tratamiento con LEPONEX*. Si bien aún no se ha determinado con certeza la relación causal con LEPONEX*, las concentraciones de glucosa volvían a ser normales en la mayor parte de los pacientes tras la retirada de LEPONEX* y, en unos pocos casos, una nueva exposición al fármaco producía una recidiva de la hiperglucemia. No se han estudiado los efectos de LEPONEX* sobre el metabolismo de la glucosa de los pacientes con diabetes sacarina. En pacientes sin antecedentes de hiperglucemia se ha señalado la aparición de un menoscabo de la tolerancia a la glucosa, hiperglucemia grave, cetoacidosis y coma hiperosmolar. Se deberá tener en cuenta la posibilidad de una reagudización en los pacientes que reciben LEPONEX* y que desarrollan síntomas de hiperglucemia, tales como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad. En aquellos pacientes con una acusada hiperglucemia aparecida durante el tratamiento se debe considerar la posibilidad de interrumpir la administración de LEPONEX* .

Existe el riesgo de alterar el equilibrio metabólico con el resultado de una ligera afectación de la homeostasis de la glucosa, así como la posibilidad de poner de manifiesto una afección prediabética o de agravar una diabetes preexistente.

Dado que LEPONEX* puede causar sedación y un aumento de peso, con el consiguiente riesgo de tromboembolia, deberá evitarse la inmovilización de los pacientes.

Uso en ancianos: Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12.5 mg administrados una vez el primer día) y limitar los aumentos posológicos posteriores a 25 mg/día.

Los ensayos clínicos con LEPONEX* no incluyeron un número suficiente de individuos de más de 65 años de edad, lo cual impidió determinar si esta franja etaria responde de manera diferente a la de los adultos más jóvenes.

Durante el tratamiento con LEPONEX* puede ocurrir hipotensión ortostática y en raras ocasiones se ha señalado la aparición de taquicardia, a veces continuada, en los pacientes que tomaban LEPONEX*. Los pacientes ancianos, en especial aquéllos cuya función cardiovascular está deteriorada, pueden ser más sensibles a estos efectos.

Estos pacientes pueden ser asimismo especialmente sensibles a los efectos anticolinérgicos de LEPONEX*, tales como la retención urinaria y el estreñimiento.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA:

Uso en el embarazo: Los estudios de reproducción en animales no han demostrado indicios de alteración de la fertilidad o daño fetal atribuibles a la clozapina. Sin embargo, no se ha comprobado la inocuidad del empleo de LEPONEX* en las mujeres embarazadas. Por tanto, LEPONEX* sólo debe utilizarse en el embarazo si el beneficio esperado supera claramente el riesgo potencial.

Uso en la lactancia: Los estudios en animales indican que la clozapina se excreta en la leche materna, en consecuencia las madres tratadas con LEPONEX* no deberán amamantar a sus hijos.

Mujeres en edad de procrear: Algunas pacientes tratadas con antipsicóticos distintos de LEPONEX* pueden desarrollar amenorrea. Al cambiar dichos antipsicóticos a LEPONEX* puede normalizarse la menstruación. Por ello, en las mujeres en edad de procrear deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas de la clozapina pueden generalmente predecirse sobre la base de sus propiedades farmacológicas, con la excepción de la agranulocitosis (ver Precauciones generales).

Frecuencia de acontecimientos adversos resultantes del tratamiento, estimada a partir de notificaciones espontáneas y de los informes de ensayos clínicos: Las reacciones adversas se han ordenado por orden de frecuencia, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (³1/10), frecuentes (³1/100 a <1/10), no frecuentes (³1/1,000 a <1/100), raras (³1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000), incluidas las comunicaciones aisladas.

q            Trastornos de los sistemas circulatorio y linfático:

              Frecuentes: Leucopenia-disminución del recuento leucocitario-neutrocitopenia, eosinofilia, leucocitosis.

              No frecuentes: Agranulocitosis.

              Muy raros: Trombocitopenia, trombocitosis.

q            Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

              Frecuentes: Aumento de peso.

              Raros: Tolerancia anormal a la glucosa, agravación de la diabetes.

              Muy raros: Cetoacidosis, coma hiperosmolar, hiperglucemia grave.

q            Trastornos psiquiátricos:

              Raros: Desasosiego, agitación.

q            Trastornos del sistema nervioso:

              Muy frecuentes: Somnolencia-sedación, mareo.

              Frecuentes: Vista borrosa, dolor de cabeza, temblor, rigidez, acatisia, síntomas extrapiramidales, crisis epilépticas-convulsiones-sacudidas mioclónicas.

              Raros: Confusión, delirio.

              Muy raros: Discinesia tardía.

q            Trastornos cardiacos:

              Muy frecuentes: Taquicardia.

              Frecuentes: Cambios electrocardiográficos.

              Raros: Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis, pericarditis.

              Muy raros: Cardiomiopatía.

q            Trastornos del sistema vascular:

              Frecuentes: Hipertensión, hipotensión postural, síncope.

              Raros: Tromboembolia.

q            Trastornos respiratorios:

              Raros: Aspiración de alimentos ingeridos.

              Muy raros: Depresión-insuficiencia respiratoria.

q            Trastornos gastrointestinales:

              Muy frecuentes: Estreñimiento, sialorrea.

              Frecuentes: Náusea, vómitos, sequedad de boca.

              Raros: Disfagia.

              Muy raros: Aumento de tamaño de la glándula parótida, obstrucción intestinal-íleo-disquecia.

q            Trastornos hepatobiliares:

              Frecuentes: Aumento de la concentración de las enzimas hepáticas.

              Raros: Hepatitis, ictericia colestásica, pancreatitis.

              Muy raros: Necrosis hepática fulminante.

q            Trastornos cutáneos y subcutáneos:

              Muy raros: Reacciones cutáneas.

q            Trastornos renales y urinarios:

              Frecuentes: Incontinencia urinaria, retención urinaria.

              Muy raros: Nefritis intersticial.

q            Trastornos del aparato reproductor:

              Muy raros: Priapismo.

q            Trastornos generales:

              Frecuentes: Fatiga, hipertermia benigna, trastornos de la regulación de la sudoración-temperatura.

              Infrecuentes: Síndrome maligno por neurolépticos.

              Muy raros: Muerte súbita sin causa aparente.

q            Exploraciones complementarias:

              Raros: Aumento de la creatina-fosfocinasa (CPK).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Interacciones farmacodinámicas: Los fármacos con gran capacidad de depresión de la médula ósea no deben utilizarse de manera simultánea con LEPONEX* (ver Precauciones generales).

La clozapina puede potenciar los efectos centrales del alcohol, de los IMAO y de los depresores del sistema nervioso central, como los narcóticos, los antihistamínicos y las benzodiazepinas.

Se aconseja una especial precaución al iniciar un tratamiento con LEPONEX* en pacientes que reciben (o han recibido recientemente) una benzodiazepina o algún otro psicofármaco, ya que estos pacientes podrían correr un mayor riesgo de colapso circulatorio que, en algunos casos, puede ser profundo y acompañarse de un paro cardiaco o respiratorio.

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, se requiere precaución cuando se administren conjuntamente medicamentos con efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores de la respiración.

El uso simultáneo de litio o de otros fármacos activos sobre el sistema nervioso central puede acrecentar el riesgo de aparición de un síndrome maligno por neurolépticos (SMN).

Debido a sus propiedades anti-a-adrenérgicas, LEPONEX* podría reducir el efecto hipertensor de la norepinefrina y demás agentes predominantemente a-adrenérgicos e invertir el efecto vasotensor de la epinefrina.

Se han registrado casos esporádicos, pero graves, de convulsiones, incluida la aparición de crisis epilépticas en pacientes no epilépticos, así como algunos casos aislados de delirio cuando LEPONEX* se administró a la par que el ácido valproico. Estos efectos posiblemente se deban a una interacción farmacodinámica, cuyo mecanismo no ha sido dilucidado.

Interacciones farmacocinéticas:

La clozapina es un sustrato de muchas isoenzimas del citocromo P450, en especial de las isoenzimas 1A2 y 3A4. Por ello, el riesgo de interacciones metabólicas por un efecto sobre las isoformas individuales es reducido. No obstante, se requiere cautela en los pacientes que reciban un tratamiento simultáneo con otros fármacos, ya se trate de inhibidores o de inductores de estas enzimas.

Hasta el día de hoy no se ha observado ninguna interacción clínicamente importante con los antidepresivos tricíclicos, las fenotiazinas y los antiarrítmicos del tipo IC, conocidos por su capacidad de fijarse a la isoenzima 2D6 del citocromo P450.

La administración concomitante de sustancias inductoras de las enzimas del citocromo P450 podría reducir las concentraciones plasmáticas de la clozapina:

q            Los fármacos que inducen la actividad de la 3A4 y con interacciones documentadas con la clozapina son, por ejemplo, la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina.

q            Entre los inductores conocidos de la isoenzima 1A2 figuran, por ejemplo, el omeprazol y la nicotina. En casos de interrupción súbita del consumo excesivo de nicotina, la concentración plasmática de la clozapina puede aumentar y dar lugar a un incremento de efectos adversos.

La administración concomitante de sustancias inhibidoras de las enzimas del citocromo P450 podría aumentar las concentraciones plasmáticas de la clozapina:

q            Los fármacos que inhiben la actividad de las principales isoenzimas implicadas en el metabolismo de la clozapina y con interacciones documentadas son, por ejemplo, la cimetidina, la eritromicina (3A4) y la fluvoxamina (1A2).

q            Los potentes inhibidores de la CYP3A, tales como los antimicóticos azólicos y los inhibidores de proteasas, pueden aumentar asimismo las concentraciones plasmáticas de la clozapina, pero hasta ahora no se han comunicado interacciones.

q            La concentración plasmática de la clozapina aumenta con la ingestión de cafeína (1A2) y disminuye en aproximadamente 50% tras un intervalo de cinco días en el que no se ingiera cafeína.

q            Se han registrado incrementos de las concentraciones plasmáticas de la clozapina en pacientes tratados de forma simultánea con dicho fármaco e inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRIs), como la paroxetina (1A2), la sertralina y la fluoxetina.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ver las secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas, para mayor información sobre el efecto leucopénico.

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no han revelado ningún peligro especial para los seres humanos sobre la base de estudios de seguridad farmacológica convencionales, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad y potencial cancerígeno (para la toxicidad en la reproducción).

Toxicidad aguda: Los estudios de toxicidad aguda en ratones, ratas y conejillos de Indias evidenciaron valores de la DL50 oral de 190 a 681 mg/kg de peso corporal. En perros, la DL50 oral fue aproximadamente de 145 mg/kg, los signos y síntomas de sobredosis fueron el temblor muscular, la conducta agresiva y los vómitos.

Mutagenicidad: Ni la clozapina ni sus metabolitos mostraron potencial genotóxico al ser evaluados como inductores de mutaciones genéticas, aberraciones cromosomales y daño al DNA primario en estudios de mutagenicidad in vitro. No se presentó actividad clastogénica in vivo (estudios realizados en ratones).

Carcinogénesis: No se presentó potencial carcinogénico de la clozapina en ratas Sprague-Dawley (CD) tratadas con una dieta de 24 meses, con dosis máximas toleradas de 35 mg/kg/día. No se encontró evidencia de efectos tumorigénicos en estudios de alimentación con duración de 78 semanas con ratones Charles River (CD). En el primer estudio, los niveles de dosis orales fueron de hasta 64 mg/kg administrado a machos y 75 mg/kg administrado a hembras respectivamente. En el segundo estudio, la dosis administrada a ambos sexos fue de 61 mg/kg/día.

Toxicidad en la reproducción:

No se observaron efectos teratogénicos ni embriotóxicos de la clozapina en ratas y conejos. En ratones tratados por 70 días anteriores al apareamiento, la fertilidad permaneció sin efecto alguno.

En ratas, no se vio afectada la fertilidad pre y posnatal por efecto de la administración oral de clozapina. El tratamiento de ratas durante el último periodo de embarazo y durante la lactancia presentó niveles de sobrevivencia menores en lactantes tratados a dosis de hasta 40 mg/kg de peso corporal y las crías resultaron hiperactivas. Sin embargo, no permaneció tal efecto en la cría tras el destete.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Dosis: La dosis se adaptará de manera individual. Deberá utilizarse la dosis mínima eficaz para cada paciente.

El inicio de un tratamiento con LEPONEX* se deberá limitar a los pacientes cuyo recuento leucocitario sea igual o superior a 3,500/mm³ (3.5 ´ 109/lt.) y cuyo recuento absoluto de neutrófilos sea igual o superior a 2,000/mm³ (2.0 ´ 109/lt.), y se encuentre dentro de los límites convencionales de la normalidad.

El ajuste de la dosis está indicado en los pacientes que reciben asimismo medicamentos que dan lugar a interacciones farmacocinéticas con la clozapina, tales como las benzodiazepinas o los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ver Interacciones medicamentosas y de otro génereo).

Se recomiendan las siguientes posologías para la administración oral:

Esquizofrenia resistente al tratamiento:

Tratamiento inicial: 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg) una o dos veces al día el primer día, seguidos de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día. Si el paciente lo tolera bien, la dosis diaria se puede entonces aumentar poco a poco con incrementos de entre 25 y 50 mg, con vistas a alcanzar una dosis máxima de 300 mg/día en un intervalo de 2 a 3 semanas. A continuación, en caso de que sea necesario, la dosis diaria se podrá aumentar con incrementos de entre 50 y 100 mg dos veces o, preferiblemente, una vez por semana.

Uso en ancianos: Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12.5 mg administrados una vez el primer día) y limitar los aumentos posológicos posteriores a 25 mg/día.

Uso en niños: No se ha determinado la inocuidad ni la eficacia de LEPONEX* en los niños.

Intervalo de dosis terapéuticas: En la mayoría de los pacientes cabe esperar que la actividad antipsicótica sea eficaz con una dosis de 300 a 450 mg/día repartidos en varias tomas. Algunos pacientes pueden necesitar dosis menores y otros, dosis de hasta 600 mg/día. La dosis total diaria puede repartirse de forma desigual y la mayor porción se puede tomar a la hora de acostarse. Para la dosis de mantenimiento, véase más adelante.

Dosis máxima: Algunos pacientes quizás necesiten dosis más elevadas para obtener el máximo beneficio terapéutico, en cuyo caso se permiten aumentos prudentes (es decir, que no excedan de 100 mg) de hasta 900 mg/día. Será necesario tener en mente que con dosis superiores a 450 mg/día puede aumentar la incidencia de reacciones adversas (sobre todo las convulsiones).

Dosis de mantenimiento: Una vez logrado el máximo beneficio terapéutico, a muchos pacientes se les puede mantener de manera eficaz con dosis inferiores. En estos casos se recomienda reducir progresivamente la dosis con mucho cuidado. El tratamiento debe mantenerse como mínimo durante seis meses. Si la dosis diaria no excede de 200 mg, una única administración por la noche podría ser suficiente.

Finalización del tratamiento: Cuando se tenga previsto suspender el tratamiento con LEPONEX*, se recomienda reducir la dosis paulatinamente a lo largo de 1 a 2 semanas. Cuando sea necesario interrumpir bruscamente el tratamiento (por ejemplo, debido a una leucopenia), se ha de observar cuidadosamente al paciente por si se produce una recidiva de los síntomas psicóticos y de los síntomas vinculados al rebote colinérgico, como la cefalea, las náuseas, los vómitos y la diarrea.

Reanudación del tratamiento: Si han transcurrido más de dos días desde la última dosis de LEPONEX*, el tratamiento deberá reanudarse con 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg), administrados una o dos veces durante el primer día. Si esta dosis se tolera bien, se puede ajustar aumentándola hasta el nivel terapéutico de forma más rápida que lo aconsejado en el tratamiento inicial. No obstante, el nuevo ajuste debe realizarse con sumo cuidado en caso de que el paciente tenga antecedentes de haber experimentado un paro cardiaco o respiratorio con la dosificación inicial (ver Precauciones generales), aunque luego haya tolerado sin problemas el aumento paulatino de la dosis hasta el nivel terapéutico.

Uso intramuscular de LEPONEX*: Se recomienda iniciar el tratamiento con 12.5 mg (correspondientes a 0.5 ml) administrados una o dos veces el primer día. La dosis terapéutica habitual es de 150 mg/día, administrada en varias tomas, y la dosis máxima es de 300 mg/día. La solución es adecuada únicamente para la inyección intramuscular. Por regla general, la administración oral puede sustituir las inyecciones intramusculares al cabo de unos días.

Sustitución de un tratamiento previo con antipsicóticos por LEPONEX*: En general se aconseja no administrar LEPONEX* en asociación con otros antipsicóticos. Cuando deba iniciarse un tratamiento con LEPONEX* en un paciente que está utilizando antipsicóticos orales, se recomienda reducir o suspender primero la administración del otro neuroléptico mediante la disminución progresiva de la dosis. Según las circunstancias clínicas, el médico prescriptor deberá decidir si es conveniente interrumpir o no el otro tratamiento antipsicótico antes de iniciar el tratamiento con LEPONEX*.

Reducción del riesgo de conducta suicida en la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo: En los pacientes esquizofrénicos o con trastorno esquizoafectivo propensos a la conducta suicida reiterada se deberán aplicar las mismas pautas de administración y posología descritas en el apartado Dosis precedente sobre el uso de LEPONEX* en los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento.

Se recomienda un ciclo de tratamiento con LEPONEX* de al menos dos años con vistas a que el riesgo de conducta suicida sea siempre reducido. Al cabo de dos años de tratamiento es recomendable volver a evaluar el riesgo de conducta suicida del paciente y examinar periódicamente de allí en adelante la decisión de continuar o no el tratamiento con LEPONEX*, sobre la base de las evaluaciones completas del riesgo de conducta suicida del paciente durante el tratamiento.

Vía de administración: Oral.

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS): Existe información de casos de sobredosis agudas intencionales o accidentales de LEPONEX*, de los cuales se reporta una mortalidad de 12%. La mayoría de los decesos fueron asociados con falla cardiaca o neumonía por broncoaspiración, lo que ocurrió con dosis superiores a 2,000 mg.

Existen reportes de pacientes que se recuperaron de sobredosis mayores a 10,000 mg.

Sin embargo, en pocos individuos adultos, principalmente no expuestos previamente a LEPONEX*, la ingestión de dosis tan baja como 400 mg han provocado estados comatosos amenazantes para la vida y en un caso la muerte. En los pacientes jóvenes, dosis de 50 y 100 mg resultaron en sedación severa o coma, sin que éstos fueran fatales.

Signos y síntomas: Somnolencia, letargia, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones, sialorrea, midriasis, visión borrosa, termolabilidad, hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardiacas, neumonía por aspiración, disnea y depresión o insuficiencia respiratoria.

Tratamiento: Lavado gástrico y/o administración de carbón activado en un plazo de 6 horas después de la ingesta de LEPONEX* (la hemodiálisis y la diálisis peritoneal no son muy eficaces). Tratamiento sintomático con monitoreo de las funciones cardiaca, respiratoria y del equilibrio electrolítico y del balance ácido-base. Debe evitarse el uso de epinefrina en el tratamiento de la hipotensión por la posibilidad de “reversión del efecto epinefrínico”.

Es necesaria una supervisión médica estrecha durante 5 días como mínimo por la posibilidad de reacciones adversas tardías.

PRESENTACIONES: Cajas con 30 comprimidos de 25 y 100 mg.

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCION: Su venta requiere receta médica que podrá surtirse en tres ocasiones con vigencia de 6 meses.

No se deje al alcance de los niños.

El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico.

No se use durante la lactancia. No se administre en menores de 16 años.

Puede producir granulocitopenia en aproximadamente 1% de los pacientes, por lo que es necesario realizar exámenes sanguíneos periódicos.

No operar maquinaria peligrosa, ni vehículos de motor.

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION:
Hecho en México por:
NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.
Calzada de Tlalpan No. 1779
Colonia San Diego Churubusco
04120 México, D.F.
* Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:
Reg. Núm. 008M94, S.S.A. III
HEAR-03361201109/RM2003/IPPA

 

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