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style Fármacos - BRISTAXOL

 

BRISTAXOL

BRISTAXOL SOLUCION INYECTABLE
Antineoplásico
BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V. (DIVISION BRISTOL).

 

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS)
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO

 

DENOMINACION GENERICA:

Paclitaxel.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada ml de solución inyectable contiene:

Paclitaxel............................................................. 6 mg

Vehículo c.b.p................................................ 1 ml

INDICACIONES TERAPEUTICAS: BRISTAXOL* es un antineoplásico útil en el tratamiento de neoplasias epiteliales y tumores refractarios en combinación con otros quimioterápicos.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: Paclitaxel promueve la unión de los dímeros de tubulina de los microtúbulos. Estabiliza los microtúbulos impidiendo la despolimerización, resultando en la inhibición de la reorganización normal dinámica de la red de microtúbulos, esencial para las funciones celulares. Paclitaxel también produce formaciones o “fascículos” anormales de microtúbulos a lo largo del ciclo celular y múltiples ásteres de microtúbulos durante la mitosis.

La farmacocinética de paclitaxel se ha evaluado sobre una amplia variación de dosis, hasta 300 mg/m2, y conforme a un programa de infusiones que van de 3 a 24 horas mostrando ser no linear y saturable, existiendo desproporcionadamente un considerable aumento en Cmáx. y en el área bajo la curva (ABC), acompañado por una disminución en la eliminación total del cuerpo, aparentemente relacionado a la dosis.

Después de la administración intravenosa, paclitaxel muestra una disminución bifásica en las concentraciones del plasma.

La disminución inicial rápida representa la distribución en el compartimiento periférico y su eliminación; la última fase se debe en parte, al flujo relativamente lento de paclitaxel del compartimiento periférico.

En pacientes tratados con dosis de 135 y 175 mg/m2 dadas en infusiones de 3 a 24 horas, el promedio de la vida media terminal ha variado de 13.1 a 52.7 horas, y la eliminación total del cuerpo ha variado de 12.2 a 23.8 lt./hora/m2. La constante media del volumen de distribución ha variado de 198 a 688 lt./m2, indicando una distribución extravascular extensa y/o unión a los tejidos.

La variabilidad en la exposición sistémica de paclitaxel, como la mide el ABC(0-¥) para cursos de tratamientos sucesivos fue mínima; no hubo evidencia de acumulación de paclitaxel en múltiples cursos de tratamiento.

En promedio, 89% del medicamento va unido a las proteínas séricas; la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afecta la unión de paclitaxel a la proteína.

Después de la administración intravenosa de una dosis de 15 a 275 mg/m2 de BRISTAXOL* como infusión en 1, 6 ó 24 horas, los valores medios para una recuperación urinaria acumulativa de medicamento intacto, varían de 1.3 a 12.6% de la dosis. Esto indica una eliminación no renal extensa de paclitaxel.

CONTRAINDICACIONES: BRISTAXOL* está contraindicado en pacientes que tengan historia de reacción de hipersensibilidad severa a paclitaxel o al aceite de ricino polioxietilado.

No se deberá administrar BRISTAXOL* a pacientes con tumores sólidos que tengan una cuenta basal de neutrófilos <1,500 células/mm3 o en pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA con cuenta basal o subsecuente de neutrófilos <1,000 células/mm3.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias: BRISTAXOL* (paclitaxel) deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

BRISTAXOL* deberá ser administrado como una solución diluida.

Los pacientes deberán ser pretratados con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas H2, antes de recibir BRISTAXOL* (ver Dosis y vía de administración).

Anafilaxis y reacciones severas de hipersensibilidad: Caracterizadas principalmente por disnea que requiera de broncodilatadores, hipotensión que requiera tratamiento, angioedema o urticaria generalizada, han ocurrido en aproximadamente 2% de los pacientes que reciben BRISTAXOL*.

Estas reacciones probablemente son dependientes de histamina. Rara vez ha ocurrido una reacción fatal en pacientes premedicados. Todos los pacientes deberán ser tratados con corticosteroides, difenhidramina y antagonistas H2 (ver Dosis y vía de administración).

En caso de una reacción de hipersensibilidad severa, la infusión de BRISTAXOL* deberá descontinuarse de inmediato y el paciente no deberá ser expuesto nuevamente al medicamento.

Reacciones menores de hipersensibilidad como rubor, reacciones dérmicas, taquicardia, disnea e hipotensión, que no requieran de tratamiento, no necesitarán interrupción de la terapia (ver Reacciones secundarias y adversas).

Supresión de la médula ósea (principalmente neutropenia): Es dependiente de la dosis y del esquema y es la toxicidad principal limitante de la dosis dentro de un régimen. Se deberá instituir una monitorización frecuente de la biometría hemática durante el tratamiento con BRISTAXOL*. BRISTAXOL* no deberá ser administrado en pacientes con cuenta inicial de neutrófilos menor de 1,500 células/mm3 (<1,000 células/mm3 para pacientes con sarcoma de Kaposi).

En caso de neutropenia severa (<500 células/mm3) durante el tratamiento con BRISTAXOL*, se recomienda una reducción de 20% en la dosis en los ciclos subsiguientes (ver Reacciones secundarias y adversas y Dosis y vía de administración).

Anormalidades severas en la conducción cardiaca: Han sido reportadas en <1% de los pacientes durante el tratamiento con BRISTAXOL*.

Si los pacientes desarrollan anormalidades significativas de la conducción durante la administración de BRISTAXOL*, deberá ser instituida una monitorización electrocardiográfica continua, así como un tratamiento adecuado durante los ciclos subsecuentes con BRISTAXOL*(ver Reacciones secundarias y adversas).

Precauciones:

Uso pediátrico: No ha sido establecida la seguridad y efectividad de BRISTAXOL* en pacientes pediátricos. En un estudio clínico en el que BRISTAXOL* se administró intravenoso en 3 horas a dosis que variaron en un rango de 350 a 420 mg/m2, ha habido reportes de toxicidad del sistema nervioso central (rara vez asociados con muerte).

La toxicidad es más bien atribuible a la dosis elevada del componente de alcohol del vehículo de BRISTAXOL* que fue administrado en corto periodo. El uso concomitante de antihistamínicos puede intensificar este efecto. Aún cuando no puede descartarse un efecto directo de paclitaxel por sí mismo, al evaluar la seguridad de BRISTAXOL* para su uso en esta población, se deben considerar las altas dosis utilizadas en este estudio clínico (casi el doble de la dosis recomendada en el adulto).

Cardiovascular: Durante la administración de BRISTAXOL* se han observado hipotensión, hipertensión y bradicardia; los pacientes generalmente están asintomáticos y no requieren de tratamiento. En casos severos y conforme al criterio del médico tratante, puede ser necesario interrumpir la infusión de BRISTAXOL*.

Se recomienda la monitorización frecuente de los signos vitales, particularmente durante la primera hora de infusión de BRISTAXOL*. No se requiere de monitorización electrocardiogáfica continua, excepto en aquellos pacientes con serias anormalidades de conducción.

Sistema nervioso: La presencia de neuropatía periférica es frecuente, pero generalmente no severa. En caso de neuropatía severa, se recomienda una reducción en 20% de la dosis de BRISTAXOL* en los cursos terapéuticos subsecuentes.

Deterioro hepático: Existe evidencia de que la toxicidad de BRISTAXOL* se incrementa en pacientes con enzimas hepáticas elevadas. Se debe tener precaución cuando se administre BRISTAXOL* en pacientes con deterioro hepático moderado a severo y se debe considerar un ajuste en la dosificación.

Reacción en el sitio de inyección: Estas reacciones, incluyendo las secundarias a la extravasación, generalmente fueron leves y consistieron en eritema, aumento de sensibilidad, decoloración dérmica o edema en el sitio de inyección. Estas reacciones han sido observadas con más frecuencia en la infusión de 24 horas, que en la infusión de 3 horas. En rara ocasión, ha sido reportada una reacción recurrente en el sitio de una extravasación previa, seguida de la administración de BRISTAXOL* en sitio distinto, conocida como reacción dérmica evocativa (recall).

Dentro de los programas de monitorización de seguridad de BRISTAXOL*, rara vez han sido reportadas flebitis, celulitis, induración, exfoliación dérmica, necrosis y fibrosis.

En algunos casos, el inicio de la reacción en sitio de inyección ocurrió ya sea durante la infusión prolongada o retrasada de una semana a diez días.

Debido a la posibilidad de extravasación, durante la administración es aconsejable la cuidadosa monitorización del sitio de venopunción buscando una posible infiltración (ver Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA:

Embarazo: BRISTAXOL* puede causar daño fetal cuando es administrado en la mujer embarazada. BRISTAXOL* mostró ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y disminuyó la fertilidad en ratas. No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Las mujeres con potencial para procrear deberán ser informadas para evitar el embarazo durante el tratamiento con BRISTAXOL*.

Si BRISTAXOL* es utilizado durante el embarazo o si la enferma se embaraza durante el tratamiento, se deberá avisarle del riesgo potencial.

Lactancia: Aún se desconoce si BRISTAXOL* se excreta en la leche materna, por lo que se deberá descontinuar la alimentación al seno materno durante el tratamiento con BRISTAXOL*.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La frecuencia y severidad de los eventos adversos, generalmente fueron similares entre los pacientes que recibieron tratamiento con BRISTAXOL* por cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de células no pequeñas del pulmón; sin embargo, los pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA pueden tener más severa y frecuentemente toxicidad hematológica, infecciones y neutropenia febril. Estos pacientes requieren de menor intensidad de dosis y de tratamiento de soporte.

Análisis conjunto de eventos adversos como experiencias en estudios monodroga: Los datos en la tabla siguiente están basados en la experiencia con 812 pacientes (493 con carcinoma de ovario y 319 con carcinoma de mama) que fueron incluidas en 10 estudios, recibiendo BRISTAXOL* en tratamiento monodroga.

Doscientos setenta y cinco pacientes fueron tratadas en ocho estudios fase II con BRISTAXOL* con dosis que variaron de 135 a 300 mg/m2, administrado en 24 horas (en cuatro de estos estudios se administró soporte hematopoyético con factor estimulante de colonias).

Trescientos un pacientes fueron tratadas en estudios aleatorizados de carcinoma del ovario fase III, en los que se compararon dos dosis (135 ó 175 mg/m2) y dos esquemas (3 ó 24 horas) de BRISTAXOL*.

Doscientos treinta y seis pacientes con cáncer mamario recibieron BRISTAXOL* (135 ó 175 mg/m2), administrados en 3 horas en un estudio controlado.

Resumena de eventos adversos en pacientes
con tumores sólidos tratados con BRISTAXOL*
en régimen monodroga

 

135 a 300 mg/m2
en 3 ó 24 horas
Porciento de
pacientes
(n=812)

Médula ósea:

Neutropenia:
<2,000/mm3
<500/mm3


90
52

Leucopenia:
<4,000/mm3
<1,000/mm3


90
17

Trombocitopenia:
<100,000/mm3
<50,000/mm3


20
7

Anemia:
<11 g/dl
<8 g/dl


78
16

Infecciones

30

Sangrado

14

Transfusión de glóbulos rojos

25

Transfusión plaquetaria

2

Reacciones de hipersensibilidadb:

Total

41

Severas

2

Cardiovascular:

Bradicardiac (n=537)

3

Hipotensiónc (n=532)

12

Eventos cardiovasculares significativos

1

ECG anormal:

Total

23

Pacientes con trazo basal normal (n=559)

14

Neuropatía periférica:

Síntomas no severos

60

Síntomas severosd

3

Mialgia-artralgia:

Síntomas no severos

60

Síntomas severosd

8

Gastrointestinal:

Náusea y vómito

52

Diarrea

38

Mucositis

31

Alopecia

87

Hepático (pacientes sin alteración inicial):

Elevación de bilirrubina (n=765)

7

Elevación de fosfatasa alcalina (n=575)

22

Elevación de ASAT (SGOT) (n=591)

19

Reacción en el sitio de inyección

13

 

a

Basado en el análisis del peor ciclo.

b

Todas las pacientes recibieron premedicación.

c

Durante las primeras 3 horas de infusión.

d

Evento severo que es definido como mínimo de toxicidad, grado III.

Sarcoma de Kaposi: La tabla siguiente muestra la frecuencia de eventos adversos importantes en 85 pacientes con sarcoma de Kaposi que fueron tratados con BRISTAXOL* en dos regímenes monodroga distintos.

Frecuenciaa de eventos adversos importantesb
en los estudios de pacientes con sarcoma
de Kaposi asociado a SIDA

 

Estudio
CA139-174
135/3c/3
semanas
(n=29)

Estudio
CA139-281
100/3c/2
semanas
(n=56)

Médula ósea:

Neutropenia:
<2,000/mm3
<500/mm3


100
76


95
35

Trombocitopenia:
<100,000/mm3
<50,000/mm3


52
17


27
5

Anemia:
<11g/dl
<8 g/dl


86
34


73
25

Neutropenia febril

55

9

Infecciones oportunistas:

Todas

76

54

Citomegalovirus

45

27

Herpes simple

38

11

Pneumocystis carinii

14

21

M. avium intracellulare

24

4

Candidiasis esofágica

7

9

Cryptosporidiosis

7

7

Meningitis criptocócica

3

2

Leucoencefalopatía

0

2

Reacciones de hipersensibilidadd:

Total

14

9

Cardiovascular:

Bradicardia

3

0

Hipotensión

17

9

Neuropatía periférica:

Síntomas no severos

79

46

Síntomas severose

10

2

Mialgia-artralgia:

Síntomas no severos

93

48

Síntomas severose

14

16

Gastrointestinal:

Náusea y vómito

69

70

Diarrea

90

73

Mucositis

45

20

Renal (elevación de creatinina):

Total

34

18

Severoe

7

5

Suspensión por toxicidad medicamentosa

7

16

 

a

Basado en el análisis del peor ciclo.

b

Relevantes clínicamente y/o posiblemente relacionados.

c

Dosis de BRISTAZOL* en mg/m2/duración de la infusión en hora.

d

Todos los pacientes recibieron premedicación.

e

Evento severo es definitivo como mínimo de toxicidad, grado III.

Hematológico: La supresión de la médula ósea fue la toxicidad limitante de la dosis de BRISTAXOL* más importante. La neutropenia, la toxicidad hematológica más importante, fue dependiente de la dosis y del esquema utilizado y generalmente fue rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en el estudio fase III de segunda línea en ovario con 3 horas de infusión, la cuenta de neutrófilos disminuyó por abajo de 500 células/mm3 en 14% de los pacientes tratados con una dosis de 135 mg/m2 comparado con 27% de los pacientes tratados con una dosis de 175 mg/m2 (p=0.05). En el mismo estudio, la neutropenia severa (<500 células/mm3) fue más frecuente en la infusión de 24 horas que en la de 3 horas; la duración de la infusión tuvo un mayor impacto que la dosis. La neutropenia no pareció incrementarse con la exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente o severa en aquellos pacientes tratados previamente con radioterapia.

La fiebre fue frecuente (12% de todos los cursos de tratamiento). Los episodios infecciosos ocurrieron en 30% de todos los pacientes y en 9% de todos los cursos de tratamiento; estos episodios fueron fatales en 1% de todos los pacientes e incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis.

Las infecciones del tracto urinario y respiratorio superior fueron las complicaciones infecciosas más frecuentemente reportadas. Se reportó por lo menos una infección oportunista en 61% de la población inmunosuprimida de pacientes con enfermedad de HIV avanzada y sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA de bajo riesgo. En los pacientes que presentan neutropenia severa se recomienda tratamiento de soporte, incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos.

Por lo menos una vez durante el tratamiento, 20% de los pacientes presentaron una caída en su cuenta plaquetaria por debajo de las 100,000 células/mm3; 7% tuvieron cuentas plaquetarias de <50,000 células/mm3 al momento de su peor nadir. Episodios de sangrado se reportaron en 4% de todos los cursos y en 14% de todos los pacientes. Todos los episodios fueron localizados y su frecuencia no tuvo relación con la dosis o el esquema utilizado de BRISTAXOL*.

La anemia (Hb<11 g/dl) se observó en 78% de los pacientes y fue severa (Hb<8 g/dl) en 16% de los casos. No se observó una relación consistente entre la dosis o el esquema utilizados y la frecuencia de la anemia.

Reacciones de hipersensibilidad: Todos los pacientes recibieron premedicación antes de BRISTAXOL*. La frecuencia y severidad de las reacciones de hipersensibilidad no fueron afectadas por la dosis o el esquema utilizado de BRISTAXOL*. Las reacciones de hipersensibilidad se observaron en 20% de todos los cursos de tratamiento y en 41% de todos los pacientes. Estas reacciones fueron severas en menos del 2% de los pacientes y en 1% de los cursos de tratamiento. Los síntomas que más frecuentemente se observaron durante estas reacciones severas fueron la disnea, el rubor, dolor torácico y taquicardia. También se han recibido reportes de escalofríos y dolor de espalda asociado a reacciones de hipersensibilidad.

Cardiovascular: Ocurrió hipotensión durante las primeras 3 horas de infusión en 12% de todos los pacientes y en 3% de todos los cursos de tratamiento administrados. Bradicardia durante las primeras 3 horas de infusión, ocurrió en 3% de todos los pacientes y en 1% de todos los cursos de tratamiento.

En aproximadamente 1% de todos los pacientes, se presentaron eventos cardiovasculares significativos, posiblemente relacionados con BRISTAXOL* como tratamiento monodroga. Estos eventos incluyeron síncope, anormalidades del ritmo, hipertensión y trombosis venosa.

Casos de infarto al miocardio han sido reportados rara vez. En forma característica han sido reportados casos de insuficiencia cardiaca congestiva, en los pacientes que han recibido otra quimioterapia, notablemente antraciclinas. Dentro de la monitorización continua de la seguridad de BRISTAXOL*, se ha reportado fibrilación atrial y taquicardia supraventricular en rara ocasión.

Respiratorio: Dentro de la monitorización continua de la seguridad de BRISTAXOL*, en rara ocasión se ha reportado neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y embolismo pulmonar. En rara ocasión se ha reportado neumonitis por radiación en pacientes recibiendo radioterapia concurrente.

Neurológico: En general, la frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas fueron dependientes de la dosis en los pacientes que recibieron BRISTAXOL* como monodroga. Se observó neuropatía periférica en 60% de todos los pacientes (severa en 3%) y en 52% de los pacientes sin neuropatía preexistente (severa en 2%).

La frecuencia de la neuropatía periférica se incrementó con la dosis acumulativa. En 1% de todos los pacientes, la neuropatía periférica fue la causa de que BRISTAXOL* se descontinuara. Usualmente, los síntomas sensoriales mejoraron o se resolvieron dentro de varios meses después de descontinuar BRISTAXOL*.

Comparaciones cruzadas respecto a la neurotoxicidad, entre estudios CA139-209 y CA 139-022, sugieren que cuando BRISTAXOL* es administrado en combinación con 75 mg/m2 de cisplatino, la incidencia de neurotoxicidad severa es más común con BRISTAXOL* administrado a dosis de 175 mg/m2 en infusión de 3 horas (21%) que a la dosis de 135 mg/m2 en infusión de 24 horas (3%).

Además de la neuropatía periférica, otros eventos neurológicos serios seguidos de la administración de BRISTAXOL* han sido raros (<1%), y han incluido convulsiones del tipo gran mal, ataxia y encefalopatía.

Dentro de la monitorización continua de la seguridad de BRISTAXOL*, en raras ocasiones han sido recibidos reportes de neuropatía autonómica manifestados por íleo paralítico y neuropatía motora con leve debilidad distal resultante. También han sido reportadas perturbaciones visuales y/o del nervio óptico (fosfenos) particularmente en aquellos pacientes que han recibido dosis mayores a las recomendadas. Estos efectos generalmente han sido reversibles. Sin embargo, existen reportes excepcionales en la literatura de potenciales evocados visuales anormales que sugieren daño persistente en el nervio óptico de los pacientes. Se han recibido reportes posmercadeo de ototoxicidad (pérdida auditiva y tinnitus).

Artralgia-mialgia: No existe una relación consistente entre la dosis o el esquema de BRISTAXOL* y la frecuencia y severidad de la artralgia-mialgia. En estudios clínicos de tratamiento como monodroga, 60% de todos los pacientes experimentaron artralgia-mialgia; 8% manifestaron síntomas severos. Los síntomas casi siempre fueron momentáneos, presentándose de dos a tres días después de la administración de BRISTAXOL*, resolviéndose posteriormente en pocos días. La frecuencia y severidad de los síntomas musculoesqueléticos, permanecieron sin cambio a través de todo el periodo de tratamiento.

Hepático: Dentro de los programas de monitorización de seguridad de BRISTAXOL*, rara vez han sido reportadas necrosis hepática y encefalopatía hepática mortales.

Gastrointestinal: Náusea-vómito, diarrea y mucositis fueron reportadas en 52, 38 y 31% de todos los pacientes, respectivamente. Estas manifestaciones comúnmente fueron leves a moderadas. La mucositis fue dependiente del esquema y ocurrió más frecuentemente en la infusión de 24 horas que en la de 3 horas.

Dentro de los programas de monitorización de seguridad de BRISTAXOL*, rara vez han sido reportadas obstrucción intestinal, perforación intestinal, pancreatitis, colitis isquémica y deshidratación. Se han tenido reportes ocasionales de enterocolitis neutropénica (tiflitis), a pesar de la coadministración de factor estimulante de colonias G, observada en pacientes que recibieron tratamiento con BRISTAXOL* como monodroga o en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Reacciones en sitio de inyección: Estas incluyen reacciones secundarias a la extravasación y comúnmente son leves, consistiendo en eritema, aumento de sensibilidad, decoloración dérmica o edema en el sitio de inyección. Estas reacciones han sido observadas con más frecuencia en la infusión de 24 horas, que en la infusión de 3 horas. En rara ocasión ha sido reportada una reacción recurrente en el sitio de una extravasación previa, seguida de la administración de BRISTAXOL* en sitio distinto, conocida como reacción dérmica evocativa (recall).

Dentro de los programas de monitorización de seguridad de BRISTAXOL*, rara vez han sido reportadas flebitis, celulitis, induración, exfoliación dérmica, necrosis y fibrosis. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de inyección ocurrió ya sea durante la infusión prolongada o retrasada de una semana a diez días.

Otros eventos clínicos: Se observó alopecia en casi todos los pacientes (87%). Han sido observados cambios dérmicos momentáneos debidos a las reacciones de hipersensibilidad relacionada con BRISTAXOL*, pero no se ha asociado a la administración de BRISTAXOL* otras toxicidades significativas en piel. Fueron poco comunes (2%) los cambios ungueales (cambios en pigmentación o decoloración del lecho ungueal). Se reportó edema en 21% de todos los pacientes (17% de ellos, sin edema al inicio); sólo 1% tuvo edema severo y ninguno de estos pacientes requirió descontinuar el tratamiento. El edema fue más comúnmente focal y relacionado con la enfermedad. El edema fue observado en 5% de todos los cursos terapéuticos de los pacientes que no presentaban edema al inicio de tratamiento y no incrementó en el tiempo durante el estudio.

Dentro de los programas de farmacovigilancia, en raras ocasiones se ha reportado anormalidades en la piel relacionadas con el fenómeno de evocación después de la radioterapia, así como salpullido maculopapular, prurito, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. También se han recibido reportes de astenia y malestar general.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Cisplatino: Cuando BRISTAXOL* es combinado con un compuesto de platino, debe ser administrado antes que dicho compuesto de platino. En estudios clínicos referentes a la combinación de medicamentos, la mielosupresión fue más profunda y se redujo la eliminación renal de paclitaxel en aproximadamente 33%, cuando BRISTAXOL* fue administrado después de cisplatino, comparado cuando BRISTAXOL* fue administrado antes de cisplatino.

Sustratos, inductores, inhibidores del citocromo P450 2C8 y 3A4: El metabolismo de BRISTAXOL* es catalizado por el citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. Se debe tener precaución cuando BRISTAXOL* se administre en forma concomitante con algún sustrato conocido, inductor o inhibidor de las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450.

Doxorrubicina: Cuando BRISTAXOL* y doxorrubicina se han combinado administrando BRISTAXOL* antes de doxorrubicina y utilizando periodos de infusión más largos de lo recomendado (BRISTAXOL* administrado en 24 horas; doxorrubicina administrada en 48 horas), se han observado efectos relacionados con la secuencia de aplicación caracterizados por episodios más profundos de neutropenia y de estomatitis.

BRISTAXOL* contiene alcohol anhidro. Deberán hacerse consideraciones pertinentes con respecto a posible afectación del SNC u otros efectos del alcohol en todos los pacientes. Los niños pueden ser más sensibles que los adultos a los efectos del alcohol.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La neutropenia fue dependiente de la dosis y del esquema utilizados, en general fue rápidamente reversible. La neutropenia no pareció incrementarse con la exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente o severa en aquellos pacientes tratados previamente con radioterapia. También puede presentarse trombocitopenia y anemia (ver Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El potencial carcinogénico de BRISTAXOL* aún no ha sido estudiado. BRISTAXOL* ha mostrado ser clastogénico tanto en pruebas in vitro (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) como in vivo (prueba micronuclear en ratón). BRISTAXOL* no fue mutagénico en la prueba de Ames o en el ensayo CHO/HGPRT de mutación genética. Disminuyeron la fertilidad, el número de implantaciones y el número de fetos vivos en ratas que recibieron BRISTAXOL*. BRISTAXOL* ha mostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos que recibieron el medicamento durante la organogénesis (ver Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo o la lactancia).

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION: Para reducir el riesgo de severas reacciones de hipersensibilidad, todos los pacientes deben ser premedicados antes de administrarles BRISTAXOL*. Dicha premedicación puede consistir en 20 mg de dexametasona por vía oral (o su equivalente) aproximadamente 12 y 6 horas antes de BRISTAXOL*, difenhidramina (50 mg) o clorfenamina (10 mg) I.V., 30 a 60 minutos antes de BRISTAXOL*, y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) I.V., 30 a 60 minutos antes de BRISTAXOL*.

Carcinoma metastásico de ovario:

Esquema de combinación: Para pacientes sin tratamiento previo, la dosis recomendada de tratamiento, administrada cada 3 semanas, es de BRISTAXOL* 175 mg/m2 intravenosamente en 3 horas, seguido de un compuesto de platino.

Alternativamente, un régimen más mielosupresivo de BRISTAXOL*, puede ser administrado intravenoso a dosis de 135 mg/m2 en 24 horas, seguido de un compuesto de platino, cada 3 semanas.

Esquema monodroga: En pacientes tratados previamente con quimioterapia, el régimen recomendado es de 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.

Carcinoma mamario:

Tratamiento adyuvante: BRISTAXOL* 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas por 4 cursos terapéuticos, en forma secuencial al esquema de combinación estándar.

Esquema monodroga, como primera línea de tratamiento después de recaída dentro de los primeros 6 meses después de un tratamiento adyuvante: BRISTAXOL* 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.

Esquema monodroga, como segunda línea de tratamiento después de falla terapéutica a esquema de combinación para enfermedad metastásica: BRISTAXOL* 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.

Carcinoma pulmonar de celulas no pequeñas:

Esquema de combinación: En pacientes sin tratamiento previo, la dosificación del régimen recomendado, con un intervalo de 3 semanas entre cada curso terapéutico, es BRISTAXOL* 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas, seguido de un compuesto de platino. Alternativamente, BRISTAXOL*, en un régimen más mielosupresivo, puede ser administrado intravenoso a dosis de 135 mg/m2 en 24 horas, seguido de un compuesto de platino, cada 3 semanas.

Esquema monodroga: 175 a 225 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.

No se deben repetir los cursos terapéuticos con BRISTAXOL* en los pacientes con tumores sólidos, hasta que la cuenta de neutrófilos sea por lo menos de 1,500 células/mm3 y la cuenta plaquetaria de por lo menos 100,000 células/mm3. Aquellos pacientes que presenten neutropenia severa (<500 células/mm3) o neuropatía periférica severa, deben recibir 20% de reducción de la dosis para los cursos terapéuticos subsecuentes. Dentro de un régimen terapéutico, la incidencia de neurotoxicidad y la severidad de la neutropenia, se incrementa con la dosis.

Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA:

Esquema en segunda línea de tratamiento: BRISTAXOL* 135 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas o 100 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas con un intervalo de 2 semanas entre cursos terapéuticos (intensidad de dosis de 45 a 50 mg/m2/semana).

Sobre la base de la inmunosupresión observada en pacientes con enfermedad VIH avanzada, se recomiendan las siguientes modificaciones en estos enfermos:

q            La dosis de dexametasona, como uno de los tres medicamentos de la premedicación, debe ser reducida a 10 mg por vía oral.

q            El tratamiento con BRISTAXOL* sólo deberá iniciarse o repetirse si la cuenta de neutrófilos es de por lo menos de 1,000 células/mm3.

q            La dosis en cursos terapéuticos subsecuentes con BRISTAXOL*, deberá reducirse en 20% en aquellos pacientes que presenten neutropenia severa (<500 células/mm3 por una semana o más).

q            Se deberá iniciar con factor estimulante hematopoyético (factor estimulante de colonias granulocíticas), conforme sea clínicamente indicado.

Administración:

Precauciones en la preparación y administración: BRISTAXOL* es un medicamento citotóxico contra el cáncer y, como con otros medicamentos con alto potencial citotóxico, se debe observar precaución en el manejo de BRISTAXOL*.

Deben de ser observados los procedimientos para un adecuado manejo y disposición de los medicamentos anticancerosos.

Se recomienda el uso de guantes. Si la solución con BRISTAXOL* tiene contacto con la piel, lávese la zona de contacto de inmediato con abundante agua y jabón. Si BRISTAXOL* entra en contacto con mucosas, éstas deberán ser enjuagadas abundantemente con agua. Después de la exposición tópica, se ha observado picazón, urencia y eritema.

Al inhalarse, se ha reportado disnea, dolor torácico, urencia ocular, dolor de garganta y náusea. En vista de que existe la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorizar cuidadosamente el sitio de la infusión por posibles infiltraciones durante la administración del medicamento.

No es recomendable el contacto de BRISTAXOL* sin diluir con los equipos o dispositivos que contienen PVC (cloruro de polivinilo) y que serán utilizados en la preparación de las infusiones.

Para minimizar la exposición del paciente al PVC plastificado con DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato] que puede ser extraído de las bolsas o equipos para infusión, las diluciones con BRISTAXOL* deberán ser preparadas y almacenadas en frascos (vidrio, polietileno o polipropileno) o bolsas de plástico (polietileno, polipropileno) y administradas a través de un equipo para venoclisis de polietileno.

BRISTAXOL* debe ser administrado a través de un filtro en línea de membrana porosa no mayor de 0.22 m, con el cual, no se notó pérdida significativa de la potencia después de su administración.

La utilización de equipos con filtros que incorporan tubería de entrada y salida corta, recubierta de PVC, no ha resultado en una extracción significativa del plastificante DEHP.

Preparación para administración intravenosa: BRISTAXOL*, debe diluirse para obtener una concentración final de 0.3 a 1.2 mg/ml antes de su infusión por venoclisis.

BRISTAXOL* puede ser disuelto en alguna de las siguientes soluciones parenterales: Solución de cloruro de sodio al 0.9%, solución de dextrosa al 5%, solución de cloruro de sodio al 0.9% y solución de dextrosa al 5%, o en solución de dextrosa al 5% en solución de Ringer.

Al estar preparada, la solución se puede mostrar opalescente; condición atribuida a la formulación del vehículo.

Estas soluciones son estables por más de 27 horas a temperatura ambiente a no más de 30°C y en cuarto con iluminación habitual; las infusiones intravenosas deberán completarse dentro de este límite.

En raras ocasiones, se ha reportado precipitación con infusiones de mayor duración a las de 3 horas recomendadas.

La vibración, el sacudir o la agitación excesiva pueden inducir precipitación, por lo que deberán evitarse. El equipo de venoclisis deberá purgarse con una solución compatible antes de utilizarse.

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS): No hay un antídoto conocido para la sobredosificación de BRISTAXOL*. Las principales complicaciones que en forma primaria pudieran anticiparse con la sobredosis consistirían en supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. La sobredosificación en pacientes pediátricos, puede estar relacionada con toxicidad aguda por alcohol (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco ámpula con 30 mg en 5 ml.

Caja con 1 frasco ámpula de dosis múltiple con 300 mg en 50 ml.

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO: Los frascos ámpula sin abrir de BRISTAXOL* (paclitaxel) solución inyectable, deben ser conservados a temperatura ambiente a no más de 30°C, en lugar seco y protegidos de la luz. El almacenamiento de los frascos ámpula de esta manera garantiza la estabilidad del medicamento hasta la fecha de caducidad impresa en el empaque.

Si los frascos ámpula sin abrir de BRISTAXOL* son refrigerados, se pueden formar pequeños depósitos que una vez alcanzada la temperatura ambiente, se disolverán nuevamente con una pequeña o ninguna agitación. La calidad del producto no se verá afectada. Si la solución continúa turbia o se nota la presencia de un precipitado insoluble, el frasco ámpula deberá ser desechado. El congelamiento no afecta adversamente al producto. Las soluciones una vez diluidas no deben ser refrigeradas.

LEYENDAS DE PROTECCION: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se deje al alcance de los niños.

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION:
BRISTOL-MYERS SQUIBB DE
MEXICO, S. de R.L. de C.V. (DIVISION BRISTOL)
Av. Revolución No. 1267
Colonia Tlacopac
01040 México, D.F.
* Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:
Reg. Núm. 037M94, S.S.A. IV
HEAR-105995/RM2001/IPPA

 

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