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style Fármacos - ACLIXEL

 

ACLIXEL

ACLIXEL SOLUCION INYECTABLE
Antineoplásico
ARMSTRONG LABORATORIOS DE MEXICO, S.A. de C.V..

 

 

 - DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
-
INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
-
PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

 

DENOMINACION GENERICA:

Paclitaxel.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada frasco ámpula contiene:

Paclitaxel................... 30, 100, 150 y 300 mg

Vehículo cbp................... 5, 17, 25 y 50 ml

Descripción: ACLIXELâ concentrado para infusión es una solución viscosa, transparente e incolora o ligeramente amarillenta. Se presenta como una solución no acuosa, destinada a la dilución con soluciones parenterales adecuadas antes de su administración. Es un producto natural con actividad antitumoral que se obtiene a partir de un proceso de semi síntesis a partir del Taxus baccata. Es altamente lipofílico e insoluble en agua.

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Antineoplásico.

ACLIXELâ está indicado:

Ÿ         En combinación con cisplatino, para el tratamiento de 1° línea del cáncer de pulmón a no células pequeñas, en pacientes que no son candidatos a una potencial cirugía curativa y/o radioterapia.

Ÿ         Tratamiento de 1° línea del carcinoma de ovario avanzado, en combinación con cisplatino.

Ÿ         Tratamiento de 2° línea del sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA.

Ÿ         Tratamiento del carcinoma de mama metastásico tras el fracaso de la quimioterapia combinada o en recaídas aparecidas dentro de los seis meses subsiguientes a la quimioterapia adyuvante; el tratamiento previo debe haber incluido una antraciclina a menos que exista una contraindicación clínica para las mismas.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Acción farmacológica: Paclitaxel es un agente antimicrotúbulo que promueve el ensamblado de los microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina, estabilizándolos e impidiendo su despolimerización. Dicha estabilidad resulta en la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos que es esencial durante la mitosis. Además induce la formación de estructuras anormales de microtúbulos durante todo el ciclo celular.

Farmacocinética: Luego de la administración endovenosa de paclitaxel, su concentración plasmática desciende en forma bifásica. Una rápida declinación inicial que corresponde a su distribución en los compartimentos periféricos y a su eliminación, seguida de una fase que corresponde, en parte, al lento reflujo de dichos compartimentos.

Los parámetros farmacocinéticos del paclitaxel se han evaluado en distintos estudios clínicos en pacientes adultos con carcinomas, que recibieron dosis únicas de 15 ó 135 mg/m2 en infusiones de 6 horas, 135 o 275 mg/m2 en infusiones de 24 horas, y 135 ó 175 mg/m2 en infusiones de 3 horas o 24 horas. El aumento de la dosis de 135 a 175 mg/m2 en infusiones de 24 horas aumenta la concentración máxima plasmática en 87%, mientras que la infusión de 3 horas la aumenta en 68%. El volumen de distribución, aparente, luego de una infusión de 24 horas tiene un rango entre 227 a 688 lt./m2, lo que indicaría una extensa extravasación y/o unión los tejidos.

 

Resumen de parámetros farmacocinéticos - valores medios

Dosis (mg/m2)

Duración de la infusión

n

Cmáx. (ng/ml)

ABC
(ng-h/ml)

T.medio

CLT (L/h/m2)

Ÿ     135

Ÿ     175

Ÿ     135

Ÿ     175

24 h
24 h
3 h
3 h

2
4
7
5

195
365
2170
3650

6300
7993
7952
15007

52,7 h
15,7 h
13,1 h
20,2 h

21,7
23,8
17,7
12,2

 

Estudios in vitro de unión a proteínas séricas humanas, utilizando concentraciones de paclitaxel en un rango de 0,1 a 50 mcg/ml, indican que entre 89 a 98% de la droga se une a proteínas. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina, no afectan esta unión.

Luego de una administración intravenosa de 15 a 275 mg/m2 de paclitaxel con un tiempo de infusión entre 1 a 24 horas de infusión, los valores medios de recuperación urinaria de droga sin cambios varía entre 1,3 a 12,6%, lo que indica una extensa eliminación no renal.

Se realizo un estudio clínico sobre 5 pacientes, a quienes se les administró una dosis entre 225 a 250 mg/m2 de paclitaxel radiomarcado, en una infusión de tres horas. El 71% de la dosis administrada se recuperó en materia fecal en 120 horas, mientras 14% se recuperó en orina.

Paclitaxel representó 5% en promedio de radioactividad recuperada en heces, mientras que los metabolitos, principalmente 6?-hidroxipaclitaxel, explicaria el resto.

Estudios in vitro, con microsomas hepáticos humanos, han demostrado que el paclitaxel se metaboliza por la citocromo P450, isoenzima CYP2C8 a 6?-hidroxiplaclitaxel, y por medio de la isoenzima CYP3A4 a 3'-p-hidroxipaclitaxel y 6?,3'-p-hidroxipaclitaxel.

In vitro, la metabolización de paclitaxel a 6?-hidroxipaclitaxel es inhibido por: ketoconazol, verapamilo, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, teniposido, etoposido y vincristina.) Pero las concentraciones usadas en estos ensayos exceden a las indicadas in vivo en los esquemas terapéuticos.

La testosterona, 17?-etinil estradiol, ácido retinoico y quercertin (un inhibidor específico de la isoenzima (CYP2C8), también inhiben la formación de 6?-hidroxipaclitaxel, in vitro.

No ha sido investigado los efectos de la disfunción hepática y renal sobre la disposición de paclitaxel.

CONTRAINDICACIONES:

Ÿ         ACLIXELâ está contraindicado en pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad al ACLIXELâ o a otras drogas formuladas con aceite de castor polioxietilada (Cremophor EL).

Ÿ         ACLIXELâ no deberá usarse en pacientes con tumores sólidos con un recuento de neutrófilos inferior a 1500 células/mm3 o en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA con un recuento de neutrófilos inferior a 1,000 células/mm3.

PRECAUCIONES GENERALES:

Antes de recibir ACLIXELâ los pacientes deben ser pretratados con corticosteroides (como dexametasona), difenhidramina o antagonistas H2 como cimetidina o ranitidina. Han ocurrido reacciones severas de hipersensibilidad caracterizadas por disnea e hipotensión que requieren tratamiento, angioedema y urticaria generalizada en 2% de los pacientes que recibieron paclitaxel. Reacciones probablemente mediadas por histamina.

Aquellos pacientes que experimentaron reacciones de hipersensibilidad severa no deben volver a ser expuestos al fármaco.

La mielosupresión, primariamente neutropenia, es dosis dependiente y es la toxicidad limitante de la dosis. El nadir de los neutrófilos es en promedio el día 11.

Los pacientes no deberán ser tratados con ciclos subsiguientes de ACLIXELâ hasta que el recuento de neutrófilos alcance un valor de 1,500 células/mm3 y las plaquetas por encima de 100,000 células/mm3 y en el caso de los pacientes con diagnóstico de sarcoma de Kaposi el recuento sea mayor de 1,000 células/mm3.

En menos de 1% de los pacientes se han documentado anormalidades graves de la conducción del impulso eléctrico cardíaco. En pacientes que desarrollan este tipo de manisfestaciones se recomienda el monitoreo cardíaco continuo en aplicaciones posteriores de ACLIXELâ.

ACLIXELâ puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se ha demostrado que el paclitaxel es tóxico para el embrión y el feto de ratas y conejos; y además produce disminución de la fertilidad en ratas. No existen estudios en mujeres embarazadas. Sí ACLIXELâ es usado durante el embarazo, o si la paciente resulta embarazada durante el tratamiento, deberá informársele sobre los riesgos potenciales. Las mujeres en edad fértil que vayan a recibir ACLIXELâ deben ser aconsejadas respecto de evitar un posible embarazo.

Advertencias: Deberá evitarse el contacto de la solución concentrada de ACLIXELâ sin diluir con equipos plásticos e implementos plastificados con cloruro de polivinilo (PVC) normalmente utilizados para preparar los soluciones para infusión. Para minimizar la exposición del paciente al plastificante DEHP (di-2 etilhexil ftalato), que puede liberarse de las bolsas de infusión de PVC, las soluciones diluidas de ACLIXELâ deberán almacenarse en recipientes de vidrio o polipropileno o bolsas de polipropileno o poliolefinas, y administrarse a través de una línea de infusión de polietileno. ACLIXELâ deberá administrarse con un filtro de membrana microporosa con poro no mayor de 0,22 micrones intercalado en la línea de infusión.

Hematología: ACLIXELâ no debe ser administrado a pacientes con un recuento de neutrófilos menor de 1,500 células/mm3. Se recomienda realizar frecuentes recuentos celulares en sangre periférica para monitorear una posible mielosupresión. Si existiera, los pacientes no deben ser tratados con ACLIXELâ hasta que los neutrófilos se recuperen por encima de 1,500 células/mm3 y las plaquetas por encima de 100,000 células/mm3.

En caso de neutropenia severa (< 500 células/mm3 por siete días o más) durante un ciclo de ACLIXELâ, se recomienda una disminución en la dosis de 20% para los ciclos subsiguientes.

Hipersensibilidad: Pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad a productos que contienen aceite de castor polioxietilado (Cremophor ELP como ciclosporina, concentrado para inyección), no deben recibir ACLIXELâ.

A fin de evitar reacciones de hipersensibilidad severa todos los pacientes deben ser premedicacos con corticosteroides (por ejemplo, dexametasona), difenhidramina o antagonistas H2 (por ejemplo, dimetidina o ranitidina.)

Los síntomas menores como enrojecimiento facial, reacciones cutáneas, disnea leve, hipotensión leve o taquicardia no requieren la interrupción del tratamiento.

Sin embargo, las reacciones severas como hipotensión que requiera tratamiento, disnea que requiera broncodilatadores, angioedema o urticaria generalizada requieren la suspensión inmediata del tratamiento con ACLIXELâ y un agresivo tratamiento sintomático.

Aquellos pacientes que experimenten reacciones de hipersensibilidad severa no deben ser expuestos nuevamente al fármaco.

Cardiovascular: Hipotensión y bradicardia han sido reportados durante la administración de paclitaxel, pero generalmente no requieren tratamiento. Sin embargo, se recomienda monitoreo frecuente de los signos vitales, especialmente durante la primer hora de la infusión. No se requiere monitoreo cardiaco continuo, excepto para aquellos pacientes con anormalidades en la conducción.

Sistema nervioso: Si bien la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de sintomatología severa es inusual y requiere 20% de reducción de la dosis en ciclos subsiguientes.

Hepático: No existe evidencia de que la toxicidad de paclitaxel aumente con enzimas hepáticas elevadas, pero no hay información disponible para pacientes con colestasis severa previa. Debido a que el hígado juega un rol importante en el metabolismo de ACLIXELâ, debe tenerse precaución cuando se administra ACLIXELâ a pacientes con daño hepático severo.

Dentales: La mielodepresión suele incidir en un aumento de infecciones microbianas, demoras en la cicatrización y sangrado gingival. En consecuencia, en lo posible, se recomienda completar todo tratamiento odontológico antes de iniciar el tratamiento con ACLIXELâ, o postergarlo hasta que los recuentos celulares hayan vuelto a los valores normales. El paciente deberá ser instruido respecto de una higiene bucal apropiada.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se han realizado estudios controlados en humanos. Se recomienda evitar el uso de agentes antineoplásicos durante el embarazo, en especial durante el primer trimestre. Aunque es limitado la información disponible por la poca frecuencia de uso de paclitaxel durante el embarazo, se debe considerar su mutagenicidad, teratogenicidad, teratogenicidad y carcinogenicidad potencial antes de decidir su empleo. Además puede causar al feto efectos adversos como los descritos en adultos.

Paclitaxel ha mostrado embrio y fetotoxicidad en ratas y conejos. Disminuye la fertilidad provocando aborto y dificultando la implantación del feto. Si ACLIXELâ es utilizado durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante el tratamiento, deberá informársele sobre estos riesgos. Las mujeres en edad fértil deberán ser alertadas para evitar el embarazo durante la terapia con ACLIXELâ.

Lactancia: No se sabe si ACLIXELâ se excreta en la leche humana, pero debido a que muchas drogas lo hacen, y por el riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante, se recomienda el amamantamiento natural cuando se recibe ACLIXELâ.

Uso pediátrico: No existe información disponible respecto de la relación entre la dosis y los efectos en niños. Tampoco se conoce la seguridad y eficacia del tratamiento con paclitaxel en pacientes pediátricos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La tabla resume los efectos adversos observados en 812 pacientes que recibieron paclitaxel en distintos estudios realizados en pacientes con carcinoma de ovario y mama a dosis entre 135 y 300 mg/m2, e incluye eventos raros observados en la experiencia clínica acumulada durante la comercialización del paclitaxel. Todos los pacientes fueron premedicados. Ninguna de las toxicidades observadas fueron influenciadas por la edad.

Organo

% de incidencia

Médula ósea:

Ÿ         Neutropenia 3
3

Ÿ         Leucopenia 3
3

Ÿ         Trombocitopenia 3
3

Ÿ         Anemia < 11 g/dl
dl

Ÿ         Infecciones

Ÿ         Sangrado

Ÿ         Transfusión de glóbulos rojos

Ÿ         Transfusión de plaquetas

90
52
90
17
20
7
78
16
30
14
25
2

Reacciones de hipersensibilidad:

Ÿ         Total

Ÿ         Severa


41
2

Carciovascular:

Ÿ         Variación de signos vitales (3 hrs)

Ÿ         Hipotensión

Ÿ         Bradicardia

Ÿ         Eventos cardiovasculares severos


3
1
12

Electrocardiograma anormal:

Ÿ         Total

Ÿ         Pacientes con basal normal


23
14

Neuropatía periférica:

Ÿ         Algún síntoma

Ÿ         Síntomas severos


60
3

Mialgia/artralgia:

Ÿ         Algún síntoma

Ÿ         Síntomas severos


60
8

Gastrointestinales:

Ÿ         Náuseas y vómitos

Ÿ         Diarrea

Ÿ         Mucositis


52
38
31

Alopecia

87

Hepático (pacientes con valores basales normales):

Ÿ         Bilirrubina elevada

Ÿ         Fosfatasa alcalina elevada

Ÿ         ASAT elevada



8
22
19

Reacción en el sitio de inyección

13

Hematológicos: La mielosupresión es la toxicidad que limita la dosis de ACLIXELâ. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante y depende de la dosis y el esquema de administración; es además rápidamente reversible. La duración de la infusión tiene mayor impacto sobre la mielotoxicidad que la dosis utilizada, siendo las neutropenias severas más frecuentes con infusiones de 24 horas. La neutropenia no parece aumentar por aplicaciones acumulativas ni parecen ser más frecuentes o más severas en pacientes sometidos a terapia radiante previa.

Fue frecuente la aparición de fiebre (12% de los tratamientos) y se asoció con neutropenia en 5% de los casos. El 35% de los pacientes presentó al menos un episodio infeccioso y 13% de todos los casos fueron asociados con un episodio infeccioso, que incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis. Las complicaciones infecciosas más frecuentes fueron infecciones del tracto urinario e infecciones del tracto respiratorio superior.

La trombocitopenia fue menos frecuente y marcada que la neutropenia, entre los días 8 y 9 se produce el descenso más marcado de plaquetas. Los episodios hemorrágicos, aparecidos en 14% de los pacientes tratados, fueron en su mayoría, localizados y su frecuencia no se relacionó con la dosis o el esquema de tratamiento. Se han presentado anemias con hemoglobina inferior a 11 g/dl en 78% de los pacientes, y sólo 16% presentó valores inferiores a 8 g/dl. Fueron necesarias transfusiones de glóbulos rojos en 25% de los pacientes.

Hipersensibilidad: Todos los pacientes fueron premedicados de acuerdo con las recomendaciones (ver posología y administración.) La frecuencia de aparición de estas reacciones han resultado independientes de la dosis y el esquema terapéutico. Generalmente, los síntomas severos aparecieron durante el transcurso de la primero hora de infusión. Las reacciones menores más frecuentes consistieron en rubor, hipotensión, disnea, taquicardia, hipertensión y dolor de pecho.

Cardiovascular: No se ha determinado una correlación entre la dosis y el esquema de administración de paclitaxel y la aparición de bradicardia o hipotensión. Esta frecuencia tampoco parece estar afectada por el tratamiento previo con antraciclinas. Estos cambios en los signos vitales normalmente no generan otros síntomas ni requieren la suspensión del tratamiento. Episodios significativos, probablemente relacionados al tratamiento con paclitaxel, ocurren en aproximadamente 1% de los casos. Estos incluyen síncope, alteraciones del ritmo cardiaco, hipotensión y trombosis venosa. Las alteraciones que se han descrito con mayor frecuencia también incluyen anomalías no específicas de la repolarización, bradicardia y taquicardia sinusal y latido prematuro.

Neurológico: La frecuencia y severidad de los trastornos neurológicos son dosis dependiente y aumentan con la dosis acumulada, pero no son influenciados por la duración de la infusión. Estos fueron causa de la suspensión del tratamiento en 1% de los casos. Se observaron síntomas neurológicos en 27% de los pacientes luego del primer ciclo, y aumentó a 34 y 51% en el segundo y décimo ciclo respectivamente.

Los síntomas sensoriales mejoran o se resuelven al cabo de unos meses de finalizado el tratamiento. Su incidencia no aumenta por tratamiento previo con cisplatino, y la existencia de neuropatías previas no contraindica el tratamiento con ACLIXELâ.

Artralgias y mialgias: No parece haber una correlación entre la frecuencia de aparición de estos síntomas y su severidad con la dosis o el esquema terapéutico. Los síntomas aparecieron 2 o 3 días después del tratamiento y han sido transitorios, resolviéndose al cabo de unos días.

Hepático: No se ha hallado correlación entre anomalías funcionales hepáticas y la dosis o el esquema terapéutico de paclitaxel. La exposición prolongada a paclitaxel no se ha asociado con toxicidad hepática acumulativa. Ha habido reportes de necrosis hepática y encefalopatía hepática en menos de 1% de los casos.

Gastrointestinales: Se han reportado vómitos, diarrea y mucositis leves o moderadas como consecuencia del tratamiento con paclitaxel. La mucositis resultó dependiente del esquema terapéutico y fue más frecuente en infusiones de 24 horas. Existen reportes (menor de 1%) de perforación intestinal o colitis isquémica.

Reacción en el sitio de inyección: Estas reacciones, incluyendo reacciones secundarias a la extravasación, han sido leves y consisten en eritema, decoloración de la piel o inflamación. Se observaron con mayor frecuencia en infusiones de 24 horas. Hasta el presente no se dispone de un tratamiento específico para las reacciones de extravasación. Con rara frecuencia se ha descrito flebitis y celulitis.

Respiratorias: Se han reportado en forma infrecuente cuadros clínicos compatibles con neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y tromboembolismo pulmonar. También, neumonitis actínica en pacientes que recibieron radioterapia en forma concurrente con paclitaxel.

Renales: Se han reportado en pacientes con diagnóstico de sarcoma de Kaposi que recibieron tratamiento con paclitaxel, toxicidad renal grado III/IV. Uno de estos reportes clínicos fue un paciente con nefropatía secundaria a HIV. Los restantes casos se produjo insuficiencia renal con elevaciones de la creatinina, las cuales fueron reversibles.

Reacciones en el sitio de aplicación: Las reacciones que se pueden observar en el sitio de aplicación, incluyendo la extravasación de la droga, son generalmente de leves a moderadas, y consisten en eritema, decoloración de la piel, o un ligero edema en el sitio de aplicación. Estas reacciones generalmente se observan más frecuentemente en las infusiones de 24 horas, con respecto a las de 3 horas. Se han reportado, en forma infrecuente lesiones tipo recall.

En formas poco frecuentes se han reportado, flebitis, celulitis, induración, exfoliación, necrosis y fibrosis. En algunas situaciones, estos cuadros clínicos ocurren en las infusiones prolongadas o son retardadas de 7 a 10 días de finalizada la infusión.

Es desconocido hasta el momento el tratamiento específico para estas reacciones. Habida cuenta que este fenómeno puede ocurrir, se sugiere un estricto control del sitio de aplicación de la droga a fin de minimizar la posible toxicidad.

Otros efectos adversos: Se ha observado alopecia en casi todos los pacientes que fueron tratados con paclitaxel (87%.) Han sido reportados cambios dermatológicos transitorios secundarios a las reacciones de hipersensibilidad. Toxicidad ungueal, se han reportado cambios en el lecho ungueal, decoloración y despigmentación, en 2% de los casos.

Se ha reportado edema en 21%, pero solamente 1% fue grave, y ninguno de estos pacientes requirió discontinuación del tratamiento.

Astenia y malestar, fueron reportados de manera infrecuente.

Exposición accidental: Se ha reportado luego de la inhalación del producto disnea, dolor de pecho, sensación de quemazón a nivel ocular, dolor de garganta y náuseas. Luego de la exposición local: quemazón, sensación de hormigueo y enrojecimiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Utilizando dosis escalares de paclitaxel entre 110 a 200 mg/m2 y cisplatino entre 30 y 75 mg/m2 dadas como una infusión secuencial, la mielosupresión fue más profunda cuando el paclitaxel se suministró después del cisplatino. Los estudios farmacocinéticos de estos pacientes demostraron una disminución en el clearance de aproximadamente 33% cuando el paclitaxel fue administrado después del cisplatino.

Parte de los pasos metabólicos del paclitaxel son a través del citocromo P450, y de la isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. En ausencia de estudios sobre las interacciones entre drogas, se sugiere tener un especial cuidado cuando se administre paclitaxel con drogas que tengan relación con el citocromo P450 y sus isoenzimas, ya sea por que comparten el mismo paso metabólico, las inhiben o las estimulan.

Puede existir una potencial interacción entre el paclitaxel (sustrato de la CYP 2C8) y los inhibidores de la proteasa (ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir), los cuales son sustratos y/o inhiben la CYP 3A4.

Existen reportes que sugieren que los niveles plasmáticos de doxorubicina y su metabolito (el que es menos activo) doxorubicinol, pueden aumentar cuando se usa en forma concomitante con paclitaxel.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No se conocen alteraciones en las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La carcinogenicidad de paclitaxel no ha sido estudiada. El efecto de la dosis y de la duración del tratamiento tampoco se conoce, no obstante, el riesgo parece aumentar con el tratamiento prolongado. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico in vitro (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo (estudios en ratón y sistemas de ensayo de mamíferos) pero no resultó mutagénico en el ensayo de Ames, ni en el ensayo de mutación de CHO/HGPRT.

En ratas, en dosis de 6 mg/m2, produjo disminución de la fertilidad y toxicidad fetal, y demostró ser embriotóxico en conejos que recibieron la droga durante la organogénesis.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Concentrado para infusión: Los pacientes deben ser premedicados con el objeto de prevenir reacciones de hipersensibilidad severa. Dicha premedicación puede consistir en:

a)     20 mg de dexametasona por vía oral o intravenosa 12 y 6 horas antes de la administración de ACLIXELâ.

b)     50 mg de difenhidramina o un equivalente, por vía intravenosa 30 a 60 minutos antes del ACLIXELâ y

c)      300 mg de cimetidina intravenosa o 50 mg de ranitidina intravenosa 30 a 60 minutos antes del tratamiento con ACLIXELâ.

Cáncer de ovario: se han utilizado distintas dosis y esquemas de administración en pacientes con carcinoma de ovario, no obstante, no se ha establecido aún el régimen óptimo de administración.

En aquellas pacientes vírgenes de tratamiento, la dosis recomendada de paclitaxel es de 135 mg/m2 administrada en 24 horas por vía intravenosa, seguido de cisplatino en una dosis de 75 mg/m2, cada tres semanas.

En aquellas enfermas que fueron tratadas, la dosis de paclitaxel, no esta del todo clara. Sin embargo, el régimen recomendado es de 135 ó 175 mg/m2 administrado en forma intravenosa en un lapso de tres horas, cada tres semanas.

Cáncer de mama: La dosis de paclitaxel recomendada es de 175 mg/m2 en forma intravenosa (infusión de tres horas), cada tres semanas, ha demostrado ser eficaz luego de la falla a la quimioterapia en la enfermedad metastásica o en la recaída luego de seis meses de la quimioterapia adyuvante.

Cáncer de pulmón (no a pequeñas células): El régimen recomendado de paclitaxel es de 135 mg/m2 en infusión de 24 horas, seguido de cisplatino 75 mg/m2, cada tres semanas.

Sarcoma de Kaposi (relacionado al SIDA): El paclitaxel administrado a una dosis de 135 mg/m2 en forma intravenosa en tres horas cada tres semanas o a una dosis de 100 mg/m2 cada dos semanas (para una intensidad de dosis de 45 a 50 mg/m2/semana.) Se recomienda que las personas con estado funcional bajo (performance status), reciban el último esquema.

En el caso de estos pacientes se sugieren estas pautas:

Ÿ         Reducir la dosis de dexametasona a 10 mg per os;

Ÿ         Iniciar o repetir el tratamiento con paclitaxel sólo si el recuento de neutrófilos es al menos de 1,000 células/mm3;

Ÿ         Reducir las dosis subsecuentes de paclitaxel en 20%, en aquellos pacientes que experimenten neutropenia severa (neutófilos < 500 células/mm3 por una semana o más);

Ÿ         Iniciar en forma concomitante factores de crecimiento hemopoyético (G-CSF o GM-CSF) si está clínicamente indicado.

ACLIXELâ es una droga antineoplásica citotóxica, y como con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe guardarse precaución en el manejo de este fármaco. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de ACLIXELâ contacta la piel se debe lavar inmediatamente con agua y jabón. Si ACLIXELâ entra en contacto con las mucosas, estas deben ser enjuagadas intensamente con agua.

La solución de ACLIXELâ concentrado para infusión debe diluirse antes de la infusión. El ACLIXELâ debe diluirse en solución de cloruro de sodio 0,9%, dextrosa al 5%, dextrosa al 5% y cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5% en solución Ringer, para obtener una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml. Estas diluciones son estables durante 27 horas a temperatura e iluminación ambiente.

Los productos para inyección parenteral deben inspeccionarse visualmente, buscando partículas o coloración antes de su administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan.

Después de la preparación, la solución puede presentar turbiedad atribuible al vehículo de la formulación.

Deberá evitarse el contacto de la solución concentrada de ACLIXELâ con equipos plásticos e implementos plastificados con cloruro de polivinilo (PVC) normalmente utilizados para preparar las soluciones para infusión. Para minimizar la exposición del paciente al plastificante DEHP (di-2 etilhexil ftalato), que puede liberarse de las bolsas de infusión de PVC, las soluciones diluidas de ACLIXELâ deberán almacenarse en recipientes de vidrio o polipropileno o bolsas de polipropileno o poliolefinas, y administrarse a través de una línea de infusión de polietileno. ACLIXELâ deberá administrarse con un filtro de membrana microporosa con poro no mayor de 0,22 micrones intercalado en la línea de infusión.

Ya que se trata de una droga citotóxica, se recomienda la implementación de normas adecuadas para el descarte del material empleado en la preparación y administración de las diluciones de ACLIXELâ, como guantes, agujas, jeringas, viales y medicación no utilizada.

Estabilidad: Los frascos cerrados de ACLIXELâ concentrada para infusión son estables hasta la fecha indicada en el envase cuando se almacena bajo refrigeración, de 2 a 8°C, en el envase original. El congelamiento no afecta adversamente al producto. Como consecuencia de la refrigeración se puede observar precipitación de algún componente de la formulación, el cual se redisolverá rapidamente, con poca o ninguna agitación al alcanzar la temperatura ambiente y sin afectar la calidad del medicamento. Si la solución permanece turbia o se nota la persistencia de algún precipitado, el vial deberá ser descartado.

La solución preparada es física y químicamente estable por 27 horas a temperatura ambiente, aproximadamente a 25°C, en condiciones de iluminación normal de una habitación.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No se conoce antídoto para tratar una sobredosis de ACLIXELâ. Las complicaciones primarias anticipables de la sobredosificación son mielosupresión, neuropatía periférica y mucositis.

Ante la eventualidad de una sobredosificación comunicarse con un centro de toxicología.

PRESENTACIONES:

Caja con 1, 5 ó 10 frascos ámpula con 30, 100, 150 y 300 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C, protéjase de la luz. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCION:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Hecha la mezcla la solución es estable por 27 horas a temperatura ambiente, aproximadamente a 25°C, en condiciones de iluminación normal de una habitación.

LABORATORIO Y DIRECCION:
ARMSTRONG LABORATORIOS DE MEXICO, S.A. de C.V.
Av. División del Norte No. 3311
Colonia Candelaria Coyoacán
04380 México, D.F.
â Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA:
Reg. Núm. 165M2005, S.S.A.
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