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style Fármacos - MIMETICE

 

MIMETICE

MIMETICE

Marca

MIMETICE

Forma Famacéutica y Formulación

Presentación

PRESENTACIONES: Cajas con 14, 30 o 60 tabletas de 10 mg en envase de burbuja.

PRESENTACIONES: Cajas con 14, 30 o 60 tabletas de 10 mg en envase de burbuja.

COMPOSICIÓN

FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de memantina 10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

– Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer, de moderada a severa.

– Demencia vascular o formas mixtas de demencia degenerativa y vascular.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 100%. El Tmáx. es de entre 3 y 8 horas. No hay ninguna indicación de que los alimentos influyan en la absorción de memantina.

Distribución: Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas de memantina en estado estacionario que oscilan entre 70 y 150 ng/ml (0.5 1 mmol) con importantes variaciones interindividuales. Cuando las dosis diarias de 5 a 30 mg se administraron, un medio de líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0.52. El volumen de distribución es alrededor de 10 L/kg. Alrededor de 45% de la memantina se une a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación: En el hombre, aproximadamente 80% del material circulante relacionado con memantina está presente como el compuesto original. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4 - y 6-hidroxi-memantina, y 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano. Ninguno de estos metabolitos exhibe actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro al metabolismo catalizado por el citocromo P-450.

En un estudio con administración oral de 14C-memantina, una media de 84% de la dosis se recuperó en 20 días, más de 99% se excreta por vía renal.

Eliminación: La memantina se elimina de manera monoexponencial con una t½ terminal de entre 60 y 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cl tot) asciende a 170 ml/min/1.73 m2 y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse por un factor de 7 a 9. La alcalinización de la orina puede deberse a cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de carnívora a una dieta vegetariana, o por una ingesta masiva de compuestos gástricos alcalinizantes.

Linealidad: Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Farmacocinética/relación farmacodinámica: A una dosis de memantina de 20 mg al día, el nivel del líquido cefalorraquídeo (LCR) coincide con el valor ki (ki = constante de inhibición) de memantina, que es de 0.5 mol en la corteza frontal humana.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos contra la demencia, código ATC: N06DX01.

Hay evidencia creciente de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad en la demencia neurodegenerativa.

La memantina es un dependiente del voltaje, de la afinidad moderada no competitiva del antagonista del receptor NMDA. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente, que pueden ocasionar disfunción neuronal.

Ensayos clínicos: Un estudio pivote, de monoterapia en una población de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a severa (Mini Examen del Estado Mental –MMSE– las puntuaciones totales en la línea basal de 3-14) incluyó un total de 252 pacientes externos. El estudio mostró los efectos benéficos del tratamiento con memantina en comparación con el placebo a los 6 meses (análisis de casos observados para entrevista basada en el cambio clínico (CIBIC-plus): p = 0.025; estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer- actividades de la vida diaria (ADCS-ADLsev ): p = 0.003; Severe Impairment Battery (SIB): p = 0.002).

Un estudio pivote de monoterapia de memantina en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio, de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes. Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto estadísticamente significativo mejor que los pacientes tratados con placebo en las variables principales: la escala de Alzheimer Disease Assessment (ADAS-cog) (p = 0.003) y CIBIC-plus (p = 0.004) en la semana 24 (la última observación realizada (LOCF). En otro ensayo de monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, con un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio 11-23) que fueron asignados al azar. En el análisis de significancia estadística primaria, definida prospectivamente, no se alcanzó en la variable principal de eficacia en la semana 24.

Un metaanálisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a severa (puntuación total MMSE < 20) de la fase III seis, controlado con placebo, de 6 meses de estudios (incluidos los estudios de monoterapia y estudios con pacientes con una dosis estable de un inhibidor de acetilcolinesterasa) mostró que hubo un efecto estadísticamente significativo a favor del tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron identificados con un empeoramiento conjunto en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de la memantina en la prevención del empeoramiento, como el doble de pacientes tratados con placebo como pacientes tratados con memantina mostraron empeoramiento en las tres áreas (21% vs. 11%, p < 0.0001).

CONTRAINDICACIONES

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina en mujeres embarazadas.

Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se conoce el riesgo potencial para humanos.

Memantina no debe utilizarse durante el embarazo, excepto que sea considerado claramente necesario.

Uso durante la lactancia: Se desconoce si la memantina se excreta por la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que toman memantina deben suspender la lactancia materna.

Fertilidad: No se detectaron efectos adversos en la fertilidad masculina y femenina.

REACCIONES ADVERSAS

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1,784 pacientes tratados con memantina y 1,595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas con memantina no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron, por lo general, de leves a moderados en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de memantina respecto al grupo placebo fueron mareos (6.3% frente a 5.6%, respectivamente), dolor de cabeza (5.2% frente a 3.9%), estreñimiento (4.6% frente a 2.6%), somnolencia (3.4% frente a 2.2%) e hipertensión (4.1 % frente a 2.8%).

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas enumeradas se han acumulado de ensayos clínicos realizados con memantina y la experiencia poscomercialización.

Las reacciones adversas se categorizan conforme al sistema de clasificación por órganos, usando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras (> 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones:

Poco frecuentes: infecciones fúngicas.

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuentes: Hipersensibilidad al medicamento.

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes: somnolencia.

Poco frecuentes: confusión, alucinaciones1.

Frecuencia no conocida: Reacciones psicóticas2.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: Mareos, alteración del equilibrio.

Poco frecuentes: alteración de la marcha.

Muy raras: convulsiones.

Trastornos cardiacos:

Poco frecuentes: insuficiencia cardiaca.

Trastornos vasculares:

Frecuentes: hipertensión.

Poco frecuentes: trombosis/venosa/tromboembolismo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

Frecuentes: disnea.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: estreñimiento.

Poco frecuentes: vómito, distensión abdominal.

Frecuencia no conocida: pancreatitis2.

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes: prueba de función hepática elevada.

Frecuencia no conocida: hepatitis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes: Dolor de cabeza.

Poco frecuentes: Fatiga.

1 Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad da Alzheimer.

2 Se han notificado casos aislados en la experiencia poscomercialización.

La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia poscomercialización, se ha notificado la aparición de estos acontecimientos en pacientes tratados con memantina.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios en animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que la exposición en humanos.

En estudios a corto plazo en ratas, la memantina, al igual que otros antagonistas del NMDA, indujo vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente después de dosis asociadas a muy altas concentraciones séricas máximas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y necrosis. Como estos efectos no se observaron en los estudios a largo plazo en roedores ni en no roedores, la relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Se observaron cambios oculares en estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros, pero no en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos en estudios clínicos con memantina no revelaron cambios oculares.

La fosfolipidosis en los macrófagos pulmonares producida por la acumulación de memantina en lisosomas se observó en los roedores. Este efecto se conoce de otros fármacos con propiedades anfifílicas catiónicas. Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observada en los pulmones. Este efecto se observó sólo a dosis elevadas en roedores. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

No se observó genotoxicidad tras probar memantina en ensayos estándar. No hubo evidencia de carcinogenicidad en los estudios de vida en ratones y ratas. La memantina no resultó teratogénica en ratas y conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre, y sin efectos adversos de la memantina se observaron en la fertilidad. En ratas, la reducción del crecimiento fetal se observó a niveles de exposición que son idénticos o ligeramente más altos que en la exposición humana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

• El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante de antagonistas del NMDA, como la memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos. La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos, como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y puede ser necesario un ajuste de la dosis.

• Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, debido al riesgo de psicosis farmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas de NMDA. Lo mismo puede aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (véase Precauciones generales). También hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

• Otros principios activos, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, posiblemente también interaccionen con la memantina lo que conlleva un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.

• Cuando se co-administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier combinación con HCT existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HCT.

• En la experiencia poscomercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. A pesar de que no se ha establecido una relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes principio activo–principio activo entre memantina y gliburida/metformina o donepezilo.

En un ensayo clínico en sujetos jóvenes sanos, no se han observaron efectos relevantes de la memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenasa que contiene flavina, epóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES GENERALES: Se recomienda precaución en pacientes con epilepsia, con antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores que los predispongan a la epilepsia.

Se debe evitar el uso concomitante de N-metil-D-aspartato (NMDA)-antagonistas como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones medicamentosas adversas (principalmente relacionadas con el sistema nervioso central [SNC]) pueden ser más frecuentes o más intensas (véase también Interacciones medicamentosas y de otro género).

Los factores que aumenten el pH urinario (véase Farmacocinética y farmacodinamia) pueden requerir una monitorización cuidadosa del paciente. Estos factores incluyen cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de carnívora a una dieta vegetariana, o una ingesta masiva de compuestos gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede estar elevado en estados de acidosis tubular renal (ATR) o en infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, fueron excluidos los pacientes con infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva descompensada (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, los datos en estas poblaciones son limitados y los pacientes con estas condiciones deben ser supervisados estrechamente.

Memantina tabletas con 10 comprimidos recubiertos.

Excipientes: Los comprimidos recubiertos con película contienen lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La enfermedad de Alzheimer moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, memantina presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, de forma que se debe advertir especialmente a los pacientes ambulatorios para que tomen las precauciones adecuadas.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. La terapia debe iniciarse sólo si hay un cuidador disponible, quien controlará la toma regular del medicamento por parte del paciente. El diagnóstico debe hacerse de acuerdo con las guías actuales. La tolerancia y la dosificación de la memantina deben ser reevaluadas regularmente, de preferencia dentro de los tres meses después del inicio del tratamiento. A partir de entonces, el beneficio clínico de la memantina y la tolerancia del paciente del tratamiento deben ser reevaluados en forma regular de acuerdo con las guías clínicas actuales. La terapia de mantenimiento puede continuar mientras exista beneficio terapéutico favorable y el paciente tolere el tratamiento con memantina. La interrupción de la memantina se debe considerar cuando ya no haya evidencia de un efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.

Los comprimidos de memantina deben administrarse una vez al día y se deben tomar a la misma hora cada día; pueden tomarse con o sin alimentos.

Adultos:

Titulación de la dosis: La dosis inicial recomendada es de 5 mg por día, que gradualmente es aumentada durante las primeras 4 semanas de tratamiento, alcanzando la dosis de mantenimiento recomendada como sigue:

Semana 1 (día 1-7): El paciente debe tomar la mitad de un comprimido de 10 mg.

Semana 2 (día 8-14): El paciente debe tomar un comprimido de 10 mg.

Semana 3 (día 15-21): El paciente debe tomar uno y medio comprimidos de 10 mg, durante 7 días.

Desde la semana 4 en adelante: El paciente debe tomar dos comprimidos de 10 mg, una vez al día.

Dosis de mantenimiento: La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg por día.

Ancianos: Con base en los estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (dos tabletas de 10 mg).

Niños y adolescentes menores de 18 años: La memantina no está recomendada para uso en menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg. Si se tolera bien después de al menos 7 días de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 20 mg/día, de acuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina de 5 a 29 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (valor Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No hay datos sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave se encuentran disponibles. La administración de memantina no está recomendada en pacientes con insuficiencia hepática grave.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Sólo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia poscomercialización.

Síntomas: Sobredosis relativamente grandes (200 mg y 105 mg/día durante 3 días, respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida los pacientes presentaron síntomas de sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarrea).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2,000 mg de memantina con efectos sobre el sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. El paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral. El paciente experimentó síntomas del sistema nervioso central como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, por ejemplo, lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la recirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En el caso de una aparición de signos y síntomas de sobrestimulación general de sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clíníco sintomático cuidadoso.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se administre a menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANDOZ, S. A. de C. V.

La Candelaria No. 186
Col. Atlántida, C.P. 04370
Deleg. Coyoacán
D.F., México

Reg. Núm. 070M2014, SSA IV

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