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style Fármacos - EMEND IV

 

EMEND IV

EMEND IV

Marca

EMEND IV

Forma Famacéutica y Formulación

Presentación

Caja con 1 o 10 frascos ámpula, cada uno con 115 y 150 mg de fosaprepitant.

Caja con 1 o 10 frascos ámpula, cada uno con 115 y 150 mg de fosaprepitant.

COMPOSICIÓN

La dimeglumina de fosaprepitant es un profármaco del aprepitant. Su descripción química es sal del 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol [3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3-(4-fluorofenilo)-4-morfolinil]metil]-2,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]fosfonato (2:1).

Su fórmula empírica es C23H22F7N4O6P • 2(C7H17NO5) y su fórmula estructural es:

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La dimeglumina de fosaprepitant es un polvo amorfo, blanco o blanquecino, con un peso molecular de 1004.83. Es libremente soluble en agua.

El aprepitant es una sustancia estructuralmente novedosa, antagonista de los receptores neurocinina 1 de la sustancia P (NK1) , cuya descripción química es: 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona.

Su fórmula empírica es C23H21F7N4O3 y su fórmula estructural es:

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El aprepitant es un sólido cristalino blanco o blanquecino, con un peso molecular de 534.43 Es prácticamente insoluble en agua. El aprepitant es escasamente soluble en etanol y acetato de isopropilo y ligeramente soluble en acetonitrilo.

Ingredientes activos: EMEND® IV se encuentra disponible como infusión de 150 y 115 mg I.V. Cada frasco ámpula de EMEND® IV 115 mg para administración intravenosa en las náuseas y el vómito inducidos por quimioterapia contiene 188 mg de dimeglumina de fosaprepitant equivalente a 115 mg de fosaprepitant libre de ácido. Cada frasco ámpula de EMEND® IV 150 mg para administración intravenosa en la NVIQ contiene 245.3 mg de dimeglumina de fosaprepitant equivalente a 150 mg de fosaprepitant libre de ácido.

Ingredientes inactivos: Cada frasco ámpula de EMEND® IV 115 mg para las náuseas y el vómito inducidos por quimioterapia contiene los siguientes ingredientes inactivos: edetato disódico, polisorbato 80 (57.5 mg), lactosa anhidra, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico (para ajustar el pH). Cada frasco ámpula de EMEND® IV 150 mg para las náuseas y el vómito inducidos por quimioterapia contiene los siguientes ingredientes inactivos: edetato disódico, polisorbato 80 (75 mg), lactosa anhidra, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico (para ajustar el pH).

* D.R. © 2011 Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., E.U.A. Todos los derechos reservados.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

EMEND® IV está indicado, en combinación con otros antieméticos, para la prevención de las náuseas y el vómito agudos y tardíos asociados con los ciclos inicial y subsecuentes de:

• Quimioterapia anticancerosa altamente emetogénica (véase Dosis y vía de administración).

• Quimioterapia anticancerosa moderadamente emetogénica (véase Dosis y vía de administración).

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS

Mecanismo de acción: El fosaprepitant es un profármaco del aprepitant y, por consiguiente, sus efectos antieméticos son atribuibles a aprepitant.

El aprepitant tiene un mecanismo de acción único; es un antagonista selectivo de gran afinidad hacia los receptores neurocinina 1 de la sustancia P (NK1). Los análisis de contradetección demostraron que el aprepitant fue cuando menos 3,000 veces más selectivo hacia el receptor NK1 que hacia otras enzimas, transportadores, canales iónicos o receptores, incluidos los receptores para dopamina y serotonina, que son los objetivos de los tratamientos disponibles para las náuseas y el vómito inducidos por quimioterapia.

En estudios preclínicos se ha demostrado que los antagonistas de los receptores NK1 inhiben el vómito inducido por fármacos quimioterapéuticos citotóxicos, como el cisplatino, mediante efectos centrales. Los estudios preclínicos y en humanos con tomografía por emisión de positrones (TEP) con aprepitant han demostrado que penetra en el cerebro y ocupa los receptores NK1 cerebrales. Los estudios preclínicos han demostrado que aprepitant tiene una actividad central de larga duración, inhibe tanto la fase aguda como la tardía del vómito inducido por el cisplatino y aumenta la actividad antiemética de ondansetrón, el antagonista de los receptores de 5-HT3, y del corticosteroide dexametasona contra el vómito inducido por cisplatino.

Farmacocinética:

Absorción: Después de una dosis I.V. única de 115 mg de fosaprepitant administrada en infusión durante 15 minutos a voluntarios sanos, la media del ABC0-24h de aprepitant fue de 19.8 µg•h/ml, y la media de la concentración máxima de aprepitant fue de 3.26 µg/ml.

El ABC de aprepitant que se genera después de la administración de 115 mg del profármaco I.V. fosaprepitant fue equivalente al ABC de 125 mg de aprepitant administrado por vía por V.O. En la figura 1 se muestran las concentraciones plasmáticas medias después de dosis únicas.

Figura 1: Concentración plasmática promedio de aprepitant después de administrar 125 mg de aprepitant por V.O. y 115 mg de fosaprepitant I.V.

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Después de una dosis intravenosa única de 150 mg de fosaprepitant administrada en infusión durante 20 minutos a voluntarios sanos, la media del ABC0-8 de aprepitant fue de 35.5 µg•h/ml, y la media de la concentración máxima de aprepitant fue de 4.04 µg/ml.

Distribución: Fosaprepitant se convierte rápidamente en aprepitant.

El aprepitant se une en más de 95% a las proteínas plasmáticas. La media geométrica del volumen aparente de distribución en estado estable (Vdee) en los humanos es de aproximadamente 66 litros.

El aprepitant atraviesa la placenta en las ratas y atraviesa la barrera hematoencefálica en las ratas y los hurones. Los estudios con tomografía por emisión de positrones en humanos indican que el aprepitant atraviesa la barrera hematoencefálica (véase Mecanismo de acción, antes).

Metabolismo: El fosaprepitant se convirtió rápidamente en aprepitant en las incubaciones in vitro con preparaciones de hígado de especies no clínicas (rata y perro) y de humanos. Además, fosaprepitant sufrió una conversión rápida y casi completa en aprepitant en las preparaciones S9 de varios otros tejidos humanos, incluidos riñón, pulmón e íleon. Así pues, parece que la conversión de fosaprepitant en aprepitant puede llevarse a cabo en varios tejidos extrahepáticos, además del hígado. En los humanos, fosaprepitant administrado por vía I.V. se convirtió rápidamente en aprepitant en los 30 minutos siguientes al término de la infusión.

El aprepitant se metaboliza ampliamente. En adultos jóvenes sanos aprepitant constituye aproximadamente 24% de la radiactividad en el plasma en las 72 horas siguientes a la administración de una sola dosis por V.O. de 300 mg de [14C]-aprepitant, lo cual indica una presencia sustancial de metabolitos en el plasma. En el plasma humano se han identificado siete metabolitos de aprepitant, los cuales son sólo débilmente activos. El aprepitant se metaboliza en gran medida por oxidación en el anillo morfolínico y en sus cadenas laterales. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que aprepitant es metabolizado principalmente por la CYP3A4, con un metabolismo mínimo por la CYP1A2 y la CYP2C19, y nulo por la CYP2D6, la CYP2C9 o la CYP2E1.

Todos los metabolitos observados en orina, heces y plasma tras la administración de una dosis intravenosa de 100 mg de (14C)-fosaprepitant también se observaron después de una dosis por V.O. de (14C)-aprepitant. Tras la conversión de 188 mg de dimeglumina de fosaprepitant (equivalente a 115 mg de fosaprepitant libre de ácido) en aprepitant, se liberan 18.3 mg de ácido fosfórico y 73 mg de meglumina. Con la conversión de 245.3 mg de dimeglumina de fosaprepitant (equivalente a 150 mg de fosaprepitant libre de ácido) en aprepitant, se liberan 23.9 mg de ácido fosfórico y 95.3 mg de meglumina.

Eliminación: Tras la administración de una sola dosis I.V. de 100 mg de [14C]-fosaprepitant a sujetos sanos, 57% de la radiactividad se recuperó en la orina y 45% en las heces.

El aprepitant se elimina principalmente por metabolismo; el aprepitant no se excreta por los riñones. Tras la administración de una sola dosis por V.O. de 300 mg de [14C]-aprepitant a sujetos sanos, 5% de la radiactividad se recuperó en la orina y 86% en las heces.

Los límites de la semivida terminal aparente variaron desde 9 hasta 13 horas, aproximadamente.

Características en los pacientes: El fosaprepitant, un profármaco del aprepitant, cuando se administra por vía I.V. se convierte rápidamente en aprepitant.

Sexo: Tras la administración por V.O. de una sola dosis de 125 mg de aprepitant, la Cmáx. de aprepitant es 16% mayor en las mujeres que en los hombres. La semivida de aprepitant es 25% menor en las mujeres, y el Tmáx. se alcanza aproximadamente en el mismo lapso. Estas diferencias no se consideran clínicamente importantes. No es necesario ajustar la dosificación según el sexo del paciente.

Pacientes de edad avanzada: Tras la administración por V.O. de una sola dosis de 125 mg de aprepitant el día 1 y 80 mg una vez al día los días 2 a 5, el ABC0-24h de aprepitant fue 21% mayor el día 1 y 36% mayor el día 5 en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en adultos de menor edad. La Cmáx. fue 10% más alta el día 1 y 36% más alta el día 5 en los pacientes de edad avanzada. Estas diferencias no se consideran clínicamente importantes. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos: El fosaprepitant no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años de edad.

Raza: Tras la administración por V.O. de una sola dosis de 125 mg de aprepitant en pacientes de origen hispanoamericano, el ABC0-24h es aproximadamente 25% mayor que en los pacientes de raza blanca y 29% mayor que en los de raza negra. En los pacientes de origen hispanoamericano, la Cmáx. es 22% más alta que en los de raza blanca y 31% mayor que en los de raza negra. Estas diferencias no se consideran clínicamente importantes. No es necesario ajustar la dosificación según la raza del paciente.

Insuficiencia hepática: El fosaprepitant se metaboliza en diversos tejidos extrahepáticos; por tal razón, no se prevé que la insuficiencia hepática altere la conversión de fosaprepitant en aprepitant.

El aprepitant por vía por V.O. fue bien tolerado en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Tras la administración por V.O. de una sola dosis de 125 mg de aprepitant el día 1 y de 80 mg una vez al día los días 2 y 3 a pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6), el ABC0-24h de aprepitant fue 11% menor el día 1 y 36% menor el día 3 en comparación con los sujetos sanos que recibieron esas mismas dosis. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el ABC0-24h de aprepitant fue 10% mayor el día 1 y 18% mayor el día 3 en comparación con los sujetos sanos que recibieron ese mismo esquema de dosis. Esas diferencias en el ABC0-24h no se consideran clínicamente importantes; por tal razón, no es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

No hay datos clínicos o farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

Insuficiencia renal: Se administró una sola dosis de 240 mg de aprepitant por V.O. a pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) y a pacientes con nefropatía terminal que requerían hemodiálisis.

En los pacientes con insuficiencia renal grave, el ABC0-a de aprepitant total (libre y unido a las proteínas) disminuyó 21% y la Cmáx. disminuyó 32%, en comparación con los voluntarios sanos. En los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, el AUC0-a de aprepitant total disminuyó 42% y la Cmáx. disminuyó 32%. Debido a pequeñas reducciones de la unión de aprepitant a las proteínas en los pacientes con nefropatía, el ABC de aprepitant libre farmacológicamente activo no cambió significativamente en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos sanos. La hemodiálisis realizada 4 ó 48 horas después de la administración no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de aprepitant; en el dializado se recuperó menos de 0.2% de la dosis.

No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal grave ni en los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis.

Electrofisiología cardiaca: En un estudio clínico con distribución al azar, doble ciego, positivamente controlado, con estudio QT completo, una dosis de 200 mg de fosaprepitant no tuvo efecto en el intervalo QTc.

CONTRAINDICACIONES

EMEND® IV está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a EMEND® IV, a aprepitant, a polisorbato 80 o a cualquiera otro de los componentes del producto. No se use en el embarazo y lactancia.

EMEND® IV no debe usarse simultáneamente con pimocida, terfenadina, astemizol o cisaprida.

La inhibición de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (CYP3A4) por aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de esos fármacos y causar reacciones graves o potencialmente mortales (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sólo debe usarse EMEND® IV durante el embarazo si el posible beneficio justifica el riesgo potencial para la madre y el feto.

Lactancia: EMEND® IV, cuando se administra por vía I.V. se convierte rápidamente en aprepitant.

El aprepitant es excretado con la leche en las ratas lactantes. No se sabe si este medicamento es excretado con la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados con la leche humana y a los posibles efectos adversos de aprepitant en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o la administración del medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

REACCIONES ADVERSAS

Ya que fosaprepitant se convierte en aprepitant, es de esperarse que las reacciones adversas asociadas con aprepitant también se presenten con EMEND® IV.

La seguridad total de fosaprepitant se evaluó en aproximadamente 1,100 personas, y la seguridad general de aprepitant se evaluó en aproximadamente 6,500 personas.

Prevención de las náuseas y el vómito inducidos por quimioterapia (NVIQ):

Aprepitant por vía oral:

Quimioterapia altamente emetogénica (QAE): En dos estudios clínicos bien controlados en pacientes que recibieron quimioterapia anticancerosa altamente emetogénica (QAE), 544 pacientes fueron tratados con aprepitant durante el ciclo 1 de quimioterapia y 413 de estos pacientes continuaron en la extensión de múltiples ciclos hasta seis ciclos de quimioterapia. Se administró aprepitant por V.O. combinado con ondansetrón y dexametasona (régimen de aprepitant) y fue generalmente bien tolerado. La mayoría de las reacciones adversas reportadas en estos estudios clínicos se describieron como de intensidad de leve a moderada.

En el ciclo 1, se reportaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento en aproximadamente 19% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant en comparación con aproximadamente 14% de los pacientes que recibieron el tratamiento estándar. El tratamiento se suspendió debido a reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento en aproximadamente 0.6% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant en comparación con aproximadamente 0.4% de los pacientes que recibieron el tratamiento estándar.

Las reacciones adversas más comunes relacionadas con el medicamento, reportadas en los pacientes tratados con el régimen de aprepitant y más frecuentes que con el tratamiento estándar, fueron: hipo (4.6%), elevación de la alanina aminotransferasa (ALAT) (2.8%), dispepsia (2.6%), estreñimiento (2.4%), cefalea (2.0%) y disminución del apetito (2.0%).

En un estudio clínico adicional controlado activo en 1,169 pacientes que recibieron aprepitant y QAE, el perfil de reacciones adversas fue generalmente similar al observado en los otros estudios de QAE con aprepitant.

Quimioterapia moderadamente emetogénica (QME): En 2 estudios clínicos bien controlados en pacientes que recibieron quimioterapia anticancerosa moderadamente emetogénica (QME), 868 pacientes fueron tratados con aprepitant durante el ciclo 1 de quimioterapia y 686 de estos pacientes continuaron en las extensiones de múltiples ciclos hasta cuatro ciclos de quimioterapia. En ambos estudios se administró aprepitant por V.O. combinado con ondansetrón y dexametasona (régimen de aprepitant) y fue generalmente bien tolerado. La mayoría de las reacciones adversas reportadas en esos estudios clínicos se describieron como de intensidad leve a moderada.

En el análisis combinado en el ciclo 1 de los datos de esos 2 estudios, se reportaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento en aproximadamente 14% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant en comparación con aproximadamente 15% de los pacientes que recibieron el tratamiento control. El tratamiento se descontinuó debido a reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento en aproximadamente 0.7% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant en comparación con aproximadamente 0.2% de los pacientes que recibieron el tratamiento control.

La reacción adversa más común relacionada con el medicamento, con una incidencia mayor en los pacientes con el régimen de aprepitant que con el tratamiento control, fue fatiga (1.4%).

Quimioterapia alta y moderadamente emetogénica: En un análisis conjunto de QAE y QME las siguientes reacciones adversas relacionadas con el medicamento se reportaron en los pacientes tratados con el régimen de aprepitant con una mayor incidencia que con el tratamiento control:

Comunes: (³ 1/100, < 1/10).

Poco comunes: (³ 1/1,000, < 1/100).

Raros: (> 1/10,000, < 1/1,000)].

Infección e infestaciones:

Raros: candidiasis, infección estafilocócica

Trastornos de la sangre y el sistema linfático:

Poco comunes: anemia, neutropenia febril.

Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Comunes: disminución del apetito.

Raros: polidipsia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: ansiedad.

Raros: desorientación, estado de ánimo eufórico.

Trastornos del sistema nervioso:

Poco comunes: mareos, somnolencia.

Raros: trastorno cognitivo, letargo, disgeusias.

Trastornos oculares:

Raros: conjuntivitis.

Trastornos del oído y el laberinto:

Raros: tinnitus.

Trastornos cardiacos:

Poco comunes: palpitaciones.

Raro: bradicardia, trastorno cardiovascular.

Trastornos vasculares:

Poco comunes: bochorno.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Comunes: hipo.

Raros: dolor orofaríngeo, estornudos, tos, goteo retronasal, irritación de la garganta.

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: dispepsia.

Poco comunes: eructos, náuseas, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómito, dolor abdominal, boca seca, flatulencia.

Raros: heces duras, úlcera duodenal perforante, colitis neutropénica, estomatitis, distensión abdominal.

Trastornos cutáneos y subcutáneos:

Poco comunes: prurito, acné.

Raros: reacción de fotosensibilidad, hiperhidrosis, seborrea, lesión de la piel, erupción pruriginosa.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Raros: espasmos musculares, debilidad muscular.

Trastornos renales y urinarios:

Poco comunes: disuria.

Raros: polaquiuria .

Trastornos generales y del sitio de administración:

Comunes: astenia/fatiga.

Poco comunes: astenia, malestar general.

Raros: edema, malestar en el pecho, trastornos de la marcha.

Análisis de laboratorio:

Comunes: elevación de la ALAT (alanina aminotransferasa).

Poco comunes: elevación de la ASAT (aspartato aminotransferasa), elevación de la fosfatasa alcalina.

Raros: aumento en la producción de orina, células rojas en orina positivas, disminución de sodio en sangre, disminución de peso, presencia de glucosa en sangre, disminución de cuenta de neutrófilos.

Los perfiles de reacciones adversas en las extensiones de los estudios de QAE y QME de múltiples ciclos, hasta seis ciclos de quimioterapia, fueron generalmente similares a los observados en el ciclo 1.

En otro estudio de náuseas y vómito inducidos por quimioterapia (NVIQ), se reportó un caso de síndrome de Stevens-Johnson como reacción adversa grave en un paciente que recibió aprepitant con la quimioterapia anticancerosa.

Fosaprepitant: En un estudio clínico con control activo en pacientes que recibieron QAE , se evaluó la seguridad en 1,143 pacientes que recibieron el régimen de 1 día de EMEND® IV 150 mg comparado con 1,169 pacientes que recibían el régimen de 3 días de Emend® (aprepitant). El perfil de seguridad fue generalmente similar al observado en estudios anteriores de QAE con aprepitant.

Las siguientes reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el medicamento que ocurrieron con fosaprepitant 150 mg y no han sido reportadas en estudios clínicos recientes con aprepitant por vía oral (régimen de 3 días) como se describen a continuación.

Comunes: (³ 1/100, < 1/10).

Poco comunes: ³ 1/1,000, < 1/100).

Raros: (³ 1/10,000, < 1/1,000).

Trastornos generales y del sitio de administración:

Poco comunes: eritema en el sitio de infusión, prurito en el sitio de infusión, dolor en el sitio de infusión.

Raros: induración en el sitio de infusión.

Análisis de laboratorio:

Poco comunes : aumento en la presión sanguínea.

Trastornos cutáneos y subcutáneos:

Poco comunes : eritema.

Trastornos vasculares:

Poco frecuentes: rubor, tromboflebitis, (predominantemente, tromboflebitis en el sitio de infusión).

Prevención de las náuseas y el vómito posquirúrgico (NVPQ): En estudios clínicos bien controlados de pacientes que recibieron anestesia general balanceada, 564 pacientes recibieron 40 mg de aprepitant por V.O. y 538 pacientes recibieron 4 mg de ondansetrón I.V. El aprepitant fue generalmente bien tolerado. La mayoría de las reacciones adversas reportadas en estos estudios clínicos se describieron como de intensidad leve a moderada.

Se reportaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento en aproximadamente 4% de los pacientes tratados con 40 mg de aprepitant en comparación con aproximadamente 6% de los pacientes tratados con 4 mg de ondansetrón I.V.

La reacción adversa más común relacionada con el medicamento reportada en los pacientes tratados con aprepitant con una mayor incidencia que con ondasentrón fue aumento de ALAT (1.1%).

Las siguientes reacciones adversas relacionadas con el medicamento se observaron en los pacientes tratados con aprepitant con una mayor incidencia que con el ondasentrón:

Comunes: (³ 1/100, < 1/10).

Poco comunes: (³ 1/1,000, < 1/100).

Raros: (³ 1/10,000, < 1/1,000).

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso:

Poco comunes: disartria, hipoestesia, alteraciones sensoriales.

Trastornos oculares:

Poco comunes: miosis, disminución de la agudeza visual.

Trastornos cardiacos:

Poco comunes: bradicardia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Poco comunes: disnea, sibilancias.

Trastornos gastrointestinales:

Poco comunes: dolor en la parte alta del abdomen, sonidos intestinales anormales, boca seca, náuseas, molestia estomacal.

Análisis de laboratorio:

Comunes: elevación de la ALAT.

Además, en estudios clínicos de náuseas y vómito posquirúrgico (NVPQ) en pacientes que tomaron una dosis más alta de aprepitant se reportaron dos reacciones adversas graves: un caso de estreñimiento y un caso de íleo paralítico.

Otros estudios: Se reportaron angioedema y urticaria como reacciones adversas graves en un paciente que recibió aprepitant en un estudio no relacionado con NVIQ ni NVPQ.

Experiencia poscomercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante la poscomercialización. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una muestra de población no determinada, generalmente no es posible un estimado confiable de la frecuencia o establecer una relación causal con el fármaco.

Trastornos cutáneos y subcutáneos: Prurito, erupción, urticaria.

Rara vez: Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas.

Las reacciones de hipersensibilidad inmediatas que han sido observadas durante la infusión de fosaprepitant pueden incluir las siguientes: rubor, eritema, disnea (véase Precauciones generales).


Toxicología en animales:

Toxicidad aguda: La dosis letal 50 (DL50) después de una dosis por V.O. de aprepitant fue > 2,000 mg/kg en ratones y ratas hembras. La DL50 aproximada de fosaprepitant tras la administración I.V. fue > 500 mg/kg en ratones hembra y > 200 mg/kg en ratas hembra.

Toxicidad crónica: El fosaprepitant, cuando se administra por vía I.V., se convierte rápidamente en aprepitant.

La toxicidad potencial de aprepitant se evaluó en una serie de estudios de toxicidad por V.O. de dosis repetidas en ratas y en perros hasta por un año.

En las ratas, la administración por V.O. de aprepitant durante 6 meses, en dosis hasta la máxima factible de 1,000 mg/kg dos veces al día (aproximadamente equivalente [en las hembras] o más baja [en los machos] a la dosis para personas adultas basada en la exposición sistémica despues de aprepitant por vía oral de 125 mg) produjo un aumento en el peso del hígado que se correlacionó con hipertrofia hepatocelular, un aumento en el peso de la tiroides que se correlacionó con hipertrofia o hiperplasia (o ambas) de las células foliculares tiroideas, y vacuolización de las células hipofisiarias. Estos efectos son una consecuencia de la inducción de las enzimas hepáticas del citocromo P-450 en la rata, específica de la especie, y concuerdan con los cambios observados en las ratas con otros compuestos, disímiles en términos estructurales y farmacológicos, que han demostrado inducción de las enzimas hepáticas del citocromo P-450.

En los perros que recibieron aprepitant por V.O. durante nueve meses en dosis ³ 5 mg/kg o más dos veces al día (mayores o equivalentes a 13 veces la dosis para personas adultas, con base en la exposición sistémica después de aprepitant por vía oral de 125 mg), la toxicidad se caracterizó por ligeros aumentos de la fosfatasa alcalina en el suero y disminuciones en la relación albúmina/globulinas. Se observó una notable reducción en el aumento de peso corporal, degeneración testicular y atrofia prostática con dosis ³ 25 mg/kg dos veces al día (mayores o equivalentes a 31 veces la dosis para personas adultas, con base en la exposición sistémica después de aprepitant por vía oral de 125 mg). Se observó un incremento ligero en el peso del hígado, sin correlaciones histológicas, con dosis de 500 mg/kg dos veces al día (70 veces la dosis para personas adultas, con base en la exposición sistémica después aprepitant por vía oral de 125 mg). No se observó toxicidad alguna en los perros que recibieron dosis de 32 mg/kg/día (6 veces la dosis para personas adultas, con base en la exposición sistémica después de aprepitant por vía oral de 125 mg) durante un año.

Carcinogénesis: Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas durante dos años con aprepitant por vía oral. Los ratones hembras desarrollaron adenomas hepatocelulares y/o carcinomas con dosis de 500 a 2,000 mg/kg/día y los ratones macho carcinomas hepatocelulares con dosis de 1,000 a 2,000 mg/kg/día. Con esas dosis, la exposición sistémica fue aproximadamente 2.5 a 3.6 veces la exposición en humanos con las dosis recomendadas. Las ratas desarrollaron adenomas hepatocelulares con dosis de 5 a 1,000 mg/kg dos veces al día (en las hembras) y de 125 mg/kg dos veces al día (en los machos); carcinomas hepatocelulares con dosis de 125 a 1,000 mg/kg dos veces al día (hembras), adenomas foliculares tiroideos con dosis de 125 a 1,000 mg/kg dos veces al día (en las hembras y en los machos); y carcinomas foliculares tiroideos con dosis de 125 a 1,000 mg/kg dos veces al día (en los machos). Con esas dosis, las exposición sistémica en las ratas fue menor que o hasta aproximadamente dos veces la exposición en humanos con las dosis recomendadas. Los tumores tiroideos o hepáticos de estos tipos son una consecuencia de la inducción de las enzimas hepáticas del citocromo P-450 en la rata, y concuerdan con los cambios observados en las ratas con otros compuestos, disímiles en términos estructurales y farmacológicos, que han demostrado inducción de las enzimas hepáticas del citocromo P-450. No se realizaron estudios de carcinogenicidad con fosaprepitant.

Mutagénesis: Ni fosaprepitant ni aprepitant fueron mutagénicos ni genotóxicos en las pruebas realizadas para detectar mutagenicidad, roturas del filamento de ADN y aberraciones cromosómicas El aprepitant no tuvo efecto alguno en las pruebas in vitro de mutagénesis microbiana y de las células linfoblastoides humanas TK6, de rotura del filamento de ADN en hepatocitos de rata en elución alcalina y de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino, y en la prueba in vivo de micronúcleos en médula ósea de ratón.

Reproducción: El fosaprepitant, cuando se administra por vía I.V., se convierte rápidamente en aprepitant. En los estudios de fertilidad realizados con fosaprepitant y con aprepitant, las exposiciones sistémicas más elevadas con aprepitant se lograron después de la administración por V.O. de aprepitant.

El aprepitant administrado a ratas hembra en dosis de hasta la máxima factible de 1,000 mg/kg dos veces al día (aproximadamente equivalente a la dosis para personas adultas con base en la exposición sistémica después de aprepitant por vía oral de 125 mg) no tuvo efecto alguno sobre el apareamiento, la fertilidad ni la supervivencia de los embriones y los fetos.

El aprepitant administrado a ratas macho en dosis de hasta la máxima factible de 1,000 mg/kg dos veces al día (menor que la dosis para personas adultas con base en la exposición sistémica) no tuvo efecto alguno sobre el apareamiento, la fertilidad, la supervivencia de los embriones y los fetos, el número y la movilidad de los espermatozoides, el peso de los testículos, ni el aspecto microscópico de los testículos y los epidídimos.

Desarrollo: El fosaprepitant, cuando se administra por vía I.V., se convierte rápidamente en aprepitant. En los estudios de teratología realizados con fosaprepitant y con aprepitant, las exposiciones sistémicas más elevadas con aprepitant se lograron después de la administración por V.O. de aprepitant.

En ratas y conejos que recibieron dosis por V.O. de aprepitant de hasta 1,000 mg/kg dos veces al día y 25 mg/kg/día, respectivamente (hasta 1.5 veces la exposición sistémica con la dosis para personas adultas después de aprepitant por vía oral de 125 mg), no hubo evidencia alguna de toxicidad del desarrollo, evaluada por la supervivencia de los embriones y los fetos, el peso corporal fetal y la morfología externa, visceral y esquelética de los fetos. Con esas dosis, el aprepitant atravesó la placenta en las ratas y las conejas. Las concentraciones de aprepitant en el plasma fetal fueron cercanas a 27 y 56% de las concentraciones en el plasma materno en las ratas y las conejas, respectivamente.

Se observaron concentraciones significativas de aprepitant en la leche materna de las ratas que recibieron 1,000 mg/kg dos veces al día. Con esa dosis, la concentración media del medicamento en la leche fue 90% de la concentración media en el plasma materno.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Tras la administración de fosaprepitant, es probable que ocurran interacciones medicamentosas con los fármacos que interactúan con aprepitant. La siguiente información se derivó a partir de datos de estudios conducidos con aprepitant por vía oral y de estudios realizados con fosaprepitant administrado al mismo tiempo que dexametasona, midazolam o diltiazem.

Aprepitant actúa como sustrato, inhibidor de débil a moderado e inductor de la isoenzima CYP3A4. Aprepitant también actúa como inductor de la isoenzima CYP2C9.

EMEND® IV 150 mg, administrado como dosis única, es un inhibidor débil de CYP3A4 y no induce al CYP3A4. Se anticipa que EMEND® IV 150 mg podría causar una inducción menor o no mayor de CYP2C9 que la que ha causado la administración de aprepitant por vía oral.

Efectos de fosaprepitant/aprepitant sobre la farmacocinética de otros fármacos: Aprepitant, como un inhibidor de débil a moderado de CYP3A4, y EMEND® IV 150 mg, como un inhibidor débil de CYP3A4, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos por vía oral metabolizados a través de CYP3A4 que se administren al mismo tiempo.

Fosaprepitant no debe usarse simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición de la isoenzima CYP3A4 por aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de esos fármacos y causar reacciones graves o potencialmente mortales (véase Contraindicaciones).

Se ha demostrado que aprepitant induce el metabolismo de la S(-) warfarina y de la tolbutamida, que se metabolizan por la isoenzima CYP2C9. La coadministración de fosaprepitant o aprepitant con éstos u otros medicamentos que son metabolizados por la CYP2C9, como la fenitoína, puede disminuir las concentraciones plasmáticas de esos medicamentos.

Es poco probable que fosaprepitant o aprepitant interactúen con los fármacos que son sustratos del transportador de P-glucoproteínas, como lo demostró la nula interacción de aprepitant por V.O. con digoxina en un estudio clínico sobre interacciones medicamentosas.

Antagonistas de la 5-HT3: En los estudios clínicos sobre interacciones medicamentosas, aprepitant no tuvo efectos de importancia clínica sobre la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón o hidrodolasetrón (el metabolito activo de dolasetrón).

Corticosteroides:

Dexametasona: Fosaprepitant 150 mg administrado como una dosis única por vía intravenosa en el día 1 aumentó el ABC0-24h de dexametasona, un sustrato de CYP3A4, aproximadamente 2.0 veces los días 1 y 2 cuando se administró dexametasona al mismo tiempo como una dosis única por vía oral de 8 mg en los días 1, 2 y 3. Las dosis orales de dexametasona en los días 1 y 2 deben reducirse aproximadamente el 50% cuando se administra al mismo tiempo que fosaprepitant 150 mg I.V., en el día 1 para alcanzar exposiciones de dexametasona similares a aquellas obtenidas cuando se administró sin fosaprepitant 150 mg.

Cuando se administró aprepitant por vía oral en un régimen de 125 mg combinados con 20 mg de dexametasona por vía oral el día 1, y cuando se administró aprepitant por vía oral en dosis de 80 mg/día combinados con 8 mg de dexametasona por vía oral los días 2 al 5, aprepitant aumentó 2.2 veces el ABC de la dexametasona, un sustrato de la isoenzima CYP3A4, los días 1 y 5. Las dosis habituales de dexametasona deben reducirse aproximadamente al 50% cuando se coadministra con un régimen de fosaprepitant 115 mg seguido por aprepitant, para lograr exposiciones de la dexametasona similares a las que se obtienen cuando se administra sin aprepitant. En los estudios clínicos para tratamiento de náuseas y vómito inducidos por quimioterapia con aprepitant por vía oral, la dosis diaria de dexametasona administrada refleja una reducción aproximada de 50% (véase Dosis y vía de administración).

Metilprednisolona: Cuando se administró aprepitant por V.O. en un régimen de 125 mg combinados con 125 mg de metilprednisolona por vía I.V. el día 1, y aprepitant por V.O. en dosis de 80 mg/día combinados con 125 mg de metilprednisolona por vía I.V. los días 2 y 3, aprepitant aumentó 1.3 veces el ABC de la metilprednisolona el día 1 y 2.5 veces el día 3. Las dosis habituales de metilprednisolona por vía I.V. deben reducirse aproximadamente 25%, y las dosis habituales de metilprednisolona por V.O. deben reducirse aproximadamente 50%, cuando se coadministra con un régimen de fosaprepitant 115 mg seguido por aprepitant, para lograr exposiciones de la metilprednisolona similares a las que se obtienen cuando se administra sin aprepitant.

Fármacos quimioterapéuticos: En los estudios clínicos, se administró el régimen de aprepitant con los siguientes fármacos quimioterapéuticos, que son metabolizados principalmente o en parte por la isoenzima CYP3A4: etopósido, vinorelbina, docetaxel y paclitaxel. Las dosis de estos medicamentos no se ajustaron en virtud de las posibles interacciones farmacológicas.

Docetaxel: En un estudio farmacocinético separado, aprepitant por V.O. (en un régimen para NVIQ) no influyó en la farmacocinética de docetaxel.

Vinorelbina: En un estudio farmacocinético separado, aprepitant por V.O. (en un régimen para NVIQ ) no influyó en la farmacocinética de vinorelbina.

Warfarina: Se administró una dosis única de 125 mg de aprepitant por V.O. el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3 a sujetos sanos estabilizados bajo tratamiento crónico con warfarina. Aunque aprepitant por V.O. no tuvo ningún efecto sobre el ABC de la warfarina R(+) o S(-) medida el día 3, cinco días después de terminar la administración de aprepitant por V.O. se observó una disminución de 34% en la concentración mínima de warfarina S(-) (un sustrato de la CYP2C9), acompañada de una reducción de 14% en el tiempo de protrombina (reportado como Rango Internacional Normalizado, o INR). En los pacientes bajo tratamiento crónico con warfarina, debe vigilarse estrechamente el tiempo de protrombina (INR) durante el periodo de dos semanas, y en particular entre los 7 y 10 días, después de iniciar fosaprepitant en cada ciclo de quimioterapia.

Tolbutamida: La administración de aprepitant por V.O. en dosis de 125 mg el día 1 y de 80 mg/día los días 2 y 3 redujo el ABC de la tolbutamida (un sustrato de la isoenzima CYP2C9) 23% el día 4, 28% el día 8 y 15% el día 15, cuando se administró una dosis de 500 mg de tolbutamida por V.O. antes de administrar el régimen de tres días de aprepitant por V.O. y los días 4, 8 y 15.

Anticonceptivos por V.O.: La administración de una cápsula de 100 mg de aprepitant por V.O. una vez al día durante 14 días junto con un anticonceptivo por V.O. con 35 µg de etinilestradiol y 1 mg de noretindrona disminuyó 43% el ABC de etinilestradiol y 8% el ABC de noretindrona.

En otro estudio, se administró un anticonceptivo por V.O. que contenía etinilestradiol y noretindrona en dosis única los días 1 al 21 junto con aprepitant por V.O., administrado en un régimen de 125 mg el día 8 y 80 mg/día los días 9 y 10 combinado con 32 mg de ondansetrón IV el día 8 y dexametasona por V.O., 12 mg el día 8 y 8 mg/día los días 9, 10 y 11. En el estudio, el ABC de etinilestradiol disminuyó 19% el día 10, y las concentraciones mínimas de etinilestradiol se redujeron hasta 64% durante los días 9 al 21. Si bien aprepitant por V.O. no tuvo efecto alguno sobre el ABC de la noretindrona el día 10, hubo una reducción de hasta 60% en las concentraciones mínimas de noretindrona durante los días 9 al 21.

La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de fosaprepitant o aprepitant y en los 28 días siguientes. Deben usarse métodos anticonceptivos alternativos o de respaldo durante el tratamiento con fosaprepitant o aprepitant y durante un mes después de la última dosis.

Midazolam: Fosaprepitant 150 mg administrado como una dosis única por vía intravenosa en el día 1 aumentó el ABC0-8 de midazolam aproximadamente 1.8 veces en el día 1 y no tuvo ningún efecto (1.0 veces) en el día 4 cuando midazolam se administró al mismo tiempo que una dosis única por vía oral de 2 mg en los días 1 y 4. Fosaprepitant 150 mg I.V. es un inhibidor débil de CYP3A4 como dosis única en el día 1 sin evidencia de inhibición o inducción de CYP3A4 observada en el día 4.

En resumen cuando fosaprepitant se administró como una dosis única de 100 mg durante 15 minutos, junto con una dosis única de 2 mg de midazolam el ABC plasmático de midazolam aumentó 1.6 veces. Este efecto no se consideró clínicamente importante.

El ABC de midazolam aumentó 2.3 veces el día 1 y 3.3 veces el día 5, cuando se coadministró una dosis por V.O. única de 2 mg de midazolam los días 1 y 5 de un régimen de 125 mg de aprepitant por V.O. el día 1 y 80 mg/día los días 2 al 5. Se deben considerar los efectos potenciales del aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam o de otras benzodiacepinas que son metabolizadas por la CYP3A4 (alprazolam, triazolam) cuando se coadministren estos medicamentos con fosaprepitant o aprepitant.

En otro estudio en el que se administró midazolam por vía I.V., se administró aprepitant por V.O. en dosis de 125 mg el día 1 y de 80 mg/día los días 2 y 3, y se administraron 2 mg IV de midazolam antes de la administración del régimen de 3 días de aprepitant por V.O. y los días 4, 8 y 15. El aprepitant por V.O. aumentó 25% el ABC de midazolam el día 4 y disminuyó 19% el ABC de midazolam el día 8 en relación con la administración de aprepitant por V.O. los días 1 al 3. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes. El ABC de midazolam el día 15 fue similar a la observada al inicio.

Se llevó a cabo un estudio adicional en el que se administró midazolam por vía I.V. y aprepitant por V.O. Se administraron 2 mg de midazolam por vía I.V. 1 hora después de la administración por V.O. de una sola dosis de 125 mg de aprepitant. El ABC de midazolam en plasma aumentó 1.5 veces. Este efecto no se consideró clínicamente importante.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de aprepitant: El aprepitant es un sustrato de la isoenzima CYP3A4; por lo tanto, la coadministración de fosaprepitant o aprepitant con fármacos que inhiben la actividad de la CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aprepitant. Por lo que, se debe tener precaución al coadministrar fosaprepitant o aprepitant con inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol), pero la coadministración de aprepitant con inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem) no ocasiona cambios de importancia clínica en las concentraciones plasmáticas de aprepitant.

El aprepitant es un sustrato de la isoenzima CYP3A4; por lo tanto, la coadministración de fosaprepitant o aprepitant con fármacos que inducen potentemente la actividad de la CYP3A4 puede disminuir las concentraciones plasmáticas de aprepitant y, en consecuencia, la eficacia.

Ketoconazol: Cuando se administró una sola dosis de 125 mg de aprepitant por V.O. el día 5 de un régimen de diez días con 400 mg/día de ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4, el ABC de aprepitant aumentó aproximadamente 5 veces, y su semivida terminal media aumentó aproximadamente tres veces. Se debe tener precaución al coadministrar fosaprepitant o aprepitant con inhibidores potentes de la CYP3A4.

Rifampicina: Cuando se administró una sola dosis de 375 mg de aprepitant por V.O. el día 9 de un régimen de 14 días con 600 mg/día de rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4, el ABC de aprepitant se redujo aproximadamente 11 veces, y su semivida terminal media disminuyó aproximadamente 3 veces. La coadministración de fosaprepitant o aprepitant con fármacos que inducen la actividad de la CYP3A4 puede disminuir las concentraciones plasmáticas y, en consecuencia, la eficacia.

Otras interacciones:

Diltiazem: En pacientes con hipertensión de leve a moderada, la infusión de 100 mg de fosaprepitant en el curso de 15 minutos, simultánea con la administración de 120 mg de diltiazem tres veces al día, aumentó 1.5 veces el ABC de aprepitant y 1.4 veces el ABC de diltiazem. Los efectos farmacocinéticos ocasionaron una reducción ligera, pero clínicamente importante, de la presión arterial diastólica (reducción de 16.8 mm Hg con fosaprepitant, comparada con 10.5 mm Hg sin fosaprepitant), y pueden ocasionar una reducción ligera, pero clínicamente importante, de la presión arterial sistólica (reducción de 24.4 mm Hg con fosaprepitant, comparada con 18.8 mm Hg sin fosaprepitant), pero no hubo cambios clínicamente importantes en la frecuencia cardiaca ni en el intervalo PR, más allá de los cambios inducidos por diltiazem solo.

En el mismo estudio, la administración de aprepitant una vez al día (en una presentación en tableta comparable con 230 mg de la presentación en cápsula), simultánea con la administración de 120 mg de diltiazem tres veces al día durante 5 días, aumentó al doble el ABC de aprepitant y 1.7 veces el ABC de diltiazem. Estos efectos farmacocinéticos no causaron cambios importantes en el electrocardiograma, la frecuencia cardiaca ni la presión arterial mayores que los inducidos por diltiazem solo.

Paroxetina: La coadministración de dosis únicas diarias de aprepitant (en una presentación en tableta comparable con 85 ó 170 mg de la presentación en cápsula), con 20 mg de paroxetina una vez al día, redujo el ABC aproximadamente 25% y la Cmáx. aproximadamente 20%, tanto de aprepitant como de paroxetina.

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO

En estudios de prevención de náuseas y vómito inducidos por quimioterapia se ha reportado que son comunes las elevaciones de la ALAT y la ASAT (>1/100, <1/10). Efectos adversos de laboratorio poco comunes (>1/1,000, <1/100) en estudios de prevención de náuseas y vómito inducidos por quimioterapia incluyeron aumentos de la fosfatasa alcalina, hiperglucemia, hematuria microscópica e hiponatremia.

En los estudios de prevención de náuseas y vómito comúnmente se han reportado aumentos de la ALAT.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Ya que fosaprepitant se convierte con rapidez en aprepitant (un inhibidor de débil a moderado de la isoenzima CYP3A4), el fosaprepitant debe usarse con precaución en pacientes que están recibiendo medicamentos por V.O. que son metabolizados principalmente por la isoenzima CYP3A4; algunos fármacos quimioterapéuticos son metabolizados por la enzima CYP3A4 (Interacciones medicamentosas y de otro género). La inhibición moderada de la isoenzima CYP3A4 por aprepitant y la inhibición débil de CYP3A4 por fosapreprepitant 150 mg podría aumentar las concentraciones plasmáticas de esos fármacos administrados por V.O. (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). El efecto de aprepitant por V.O. en la farmacocinética de sustratos de la isoenzima CYP3A4 administrados por V.O. es más grande que el efecto de aprepitant por V.O. en la farmacocinética de sustratos de la isoenzima CYP3A4 administrados por vía I.V. (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Reportes aislados de reacciones de hipersensibilidad inmediata que incluyeron rubor, eritema y disnea ocurrieron durante la infusión de fosaprepitant. Estas reacciones de hipersensibilidad por lo general han respondido a la suspensión de la infusión y a la administración del tratamiento apropiado. No se recomienda reiniciar la infusión en pacientes que experimentan reacciones de hipersensibilidad.

La coadministración de aprepitant por V.O. con warfarina puede ocasionar una reducción clínicamente significativa en el Rango Internacional Normalizado (INR, por sus siglas en inglés) del tiempo de protrombina. En los pacientes bajo tratamiento crónico con warfarina, debe vigilarse estrechamente el INR durante un periodo de dos semanas, y en particular entre los 7 y 10 días, después de iniciar el régimen de tres días de administración de fosaprepitant seguido de aprepitant por V.O. de cada ciclo de quimioterapia (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de fosaprepitant o aprepitant por V.O. y en los 28 días siguientes.

Deben usarse métodos anticonceptivos alternativos o de respaldo durante el tratamiento con fosaprepitant o aprepitant por V.O. y durante un mes después de la última dosis (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Uso pediátrico: No se han determinado la seguridad y la eficacia de EMEND® IV en pacientes pediátricos.

Uso en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos, la eficacia y la seguridad de aprepitant en los pacientes de edad avanzada (³ 65 años) fueron comparables a las observadas en pacientes de menor edad (menores de 65 años). No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

EMEND® IV (fosaprepitant) para administración I.V. es un profármaco liofilizado del aprepitant, que contiene polisorbato 80 (PS80). EMEND® IV está disponible en 150 y 115 mg I.V. para infusión.

EMEND® IV 150 mg: EMEND® IV 150 mg se administra solamente en el día 1 como una infusión durante 20-30 minutos, iniciando aproximadamente 30 minutos antes de la quimioterapia. No se administran cápsulas de EMEND® IV en los días 2 y 3. EMEND® IV debe administrarse al mismo tiempo que un corticosteroide y un antagonista 5-HT3, como se especifica en las siguientes tablas. La dosis recomendada de dexametasona con EMEND® IV 150 mg difiere de la dosificación recomendada de dexametasona con EMEND® IV 115 mg en los días 3 y 4.

Dosis recomendada para la prevención de náuseas y vómito asociados con la quimioterapia anticancerosa altamente emetogénica:

Día 1

Día 2

Día 3

Día 4

EMEND® IV

150 mg por I.V.

Ninguna

Ninguna

Ninguna

Dexametasona**

12 mg por V.O.

8 mg por V.O.

8 mg por V.O. dos veces al día

8 mg por V.O. dos veces al día

Ondansetrón

32 mg I.V.

Ninguna

Ninguna

Ninguna

** La dexametasona debe administrarse 30 minutos antes del tratamiento con quimioterapia en el día 1 y por la mañana del día 2 al 4. La dexametasona también debe administrarse por la noche en los días 3 y 4. La dosis de dexametasona se eligió en virtud de las posibles interacciones farmacológicas.

Ondansetrón debe administrarse 30 minutos antes del tratamiento de quimioterapia en el día 1.

Dosis recomendada para la prevención de náuseas y vómito asociados con la quimioterapia anticancerosa moderadamente emetogénica:

Sólo el día 1

EMEND® IV

150 mg I.V.

Dexametasona**

12 mg por V.O.

Ondansetrón

2 x 8 mg por V.O.

** La dexametasona debe administrarse 30 minutos antes del tratamiento con quimioterapia en el día 1. La dosis de dexametasona se eligió en virtud de las posibles interacciones farmacológicas.

La cápsula de ondansetrón de 8 mg debe administrarse entre 30 y 60 minutos antes del tratamiento de quimioterapia y una cápsula de 8 mg debe administrarse 8 horas después de la primera dosis en el día 1.

Preparación de EMEND® IV 150 mg para inyección:

1. Inyectar 5 ml de solución salina en el frasco ámpula. Cuide que la solución salina escurra despacio por las paredes del frasco ámpula, para evitar la formación de espuma. Gire el frasco ámpula suavemente. No sacuda ni agite la solución salina dentro del frasco ámpula.

2. Prepare una bolsa de infusión con 145 ml de solución salina.

3. Extraiga todo el volumen del frasco ámpula e inyéctelo en la bolsa de infusión que contiene 145 ml de solución salina para obtener un volumen total de 150 ml. Invierta la bolsa suavemente dos o tres veces.

Una vez preparada, la solución con el medicamento se mantiene estable durante 24 horas a temperatura ambiente (a 25°C o menos).

Los productos farmacéuticos parenterales deben someterse a inspección visual en busca de partículas flotantes y cambios de coloración antes de administrarlos, siempre que la solución y el recipiente lo permitan.

EMEND® IV 115 mg: EMEND® IV 115 mg se administra en el día 1 sólo como una infusión durante 15 minutos, iniciando aproximadamente 30 minutos antes de la quimioterapia. Las cápsulas de Emend® de 80 mg deben administrarse en los días 2 y 3. EMEND® IV 115 mg debe administrarse al mismo tiempo que un corticosteroide y un antagonista 5-HT3, como se especifica en las siguientes tablas. La dosis recomendada de dexametasona con EMEND® IV 115 mg difiere de la dosis recomendada de dexametasona con EMEND® IV 150 mg en los días 3 y 4.

Las cápsulas de Emend® de 125 mg pueden sustituirse por EMEND® IV 115 mg en el día 1.

Dosis recomendada para la prevención de las náuseas y el vómito asociados con la quimioterapia anticancerosa altamente emetogénica:

Día 1

Día 2

Día 3

Día 4

EMEND® IV/Emend®

115 mg I.V.

80 mg por V.O.

80 mg por V.O.

No

Dexametasona**

12 mg por V.O.

8 mg por V.O.

8 mg por V.O.

8 mg por V.O.

Ondansetrón

32 mg I.V.

Ninguna

Ninguna

Ninguna

** La dexametasona debe administrarse 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana del día 2 al 4. La dosis de dexametasona se eligió en virtud de las posibles interacciones farmacológicas.

Ondansetrón debe administrarse 30 minutos antes de la quimioterapia en el día 1.

Dosis recomendada para la prevención de las náuseas y el vómito asociados con la quimioterapia anticancerosa moderadamente emetogénica:

Día 1

Día 2

Día 3

EMEND® IV/Emend®

115 mg I.V.

80 mg por V.O.

80 mg por V.O.

Dexametasona**

12 mg por V.O.

Ninguna

Ninguna

Ondansetrón

2 x 8 mg por V.O.

Ninguna

Ninguna

** La dexametasona debe administrarse 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1. La dosis de dexametasona se eligió en virtud de las posibles interacciones farmacológicas.

Ondansetrón 8 mg debe administrarse entre 30 y 60 minutos antes del tratamiento de quimioterapia, y una cápsula de 8 mg debe administrarse 8 horas después de la primera dosis el día 1.

Preparación de EMEND® IV 115 mg para inyección:

1. Introduzca 5 ml de solución salina en el frasco ámpula. Cuide que la solución salina escurra despacio por las paredes del frasco ámpula, para evitar la formación de espuma. Gire el frasco ámpula suavemente. No sacuda ni agite la solución salina en el frasco ámpula.

2. Prepare una bolsa de infusión con 110 ml de solución salina.

3. Extraiga todo el volumen del frasco ámpula e inyéctelo en la bolsa de infusión que contiene 110 ml de solución salina, para obtener un volumen total de 115 ml. Invierta la bolsa suavemente dos o tres veces.

Una vez preparada la solución con el medicamento se mantiene estable durante 24 horas a temperatura ambiente (a 25°C o menos).

Los productos farmacéuticos parenterales deben someterse a inspección visual en busca de partículas flotantes y cambios de coloración antes de administrarlos, siempre que la solución y el recipiente lo permitan.

EMEND® IV es incompatible con cualquier solución que contenga cationes divalentes (por ejemplo, Ca2+, Mg2+), como la solución de Hartman y la solución de Ringer con lactato. EMEND® IV no debe reconstituirse ni mezclarse con soluciones con las cuales no se haya demostrado su compatibilidad física y química.

Información general: Véase Interacciones medicamentosas, para mayor información sobre la administración de EMEND® IV con corticosteroides.

Consulte la información para prescribir completa para obtener información sobre la coadministración de fármacos antieméticos.

No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

No es necesario ajustar la dosificación según el sexo del paciente.

No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) ni en los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis.

No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (puntuación de Child-Pugh de 5 a 9). No hay datos clínicos relativos a los pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No hay información específica sobre el tratamiento de las sobredosis. Las dosis únicas de hasta 200 mg de fosaprepitant IV y 600 mg de aprepitant fueron generalmente bien toleradas en los sujetos sanos. Tres de 33 sujetos que recibieron 200 mg de fosaprepitant presentaron trombosis leve en el sitio de la inyección. El aprepitant fue generalmente bien tolerado cuando se administró en dosis de 375 mg una vez al día a paciente en estudios no relacionados con náuseas y vómito inducidos por quimioterapia. En 33 pacientes con cáncer, la administración de una dosis única de 375 mg de aprepitant el día 1 y de 250 mg una vez al día los días 2 al 5 fue generalmente bien tolerada. En un paciente que ingirió 1,440 mg de aprepitant se reportaron somnolencia y cefalea.

En caso de sobredosis, debe suspenderse el empleo de EMEND® IV, dar tratamiento general de sostén y mantener al paciente bajo observación. Debido al efecto antiemético de aprepitant, el vómito inducido por medicamentos puede no ser efectivo.

El aprepitant no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Almacénese a 2-8°C. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Repórtese las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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C.P. 16090, Deleg. Xochimilco, D.F., México

Reg. Núm. 140M2010, SSA IV

 

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