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style Fármacos - CELECOXIB

 

CELECOXIB

CELECOXIB

Marca

CELECOXIB

Forma Famacéutica y Formulación

Presentación

PRESENTACIONES:

Caja con 10, 20 o 40 cápsulas de 100 mg.

Caja con 10, 20 o 30 cápsulas de 200 mg.

PRESENTACIONES:

Caja con 10, 20 o 40 cápsulas de 100 mg.

Caja con 10, 20 o 30 cápsulas de 200 mg.

COMPOSICIÓN

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Celecoxib

100 mg

200 mg

Excipiente, c.b.p.

1 cápsula

1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento sintomático de la osteoartritis y artritis reumatoide.

Alivio de signos y síntomas de la espondilitis anquilosante.

Manejo del dolor agudo.

Tratamiento de la dismenorrea primaria.

Manejo del dolor de espalda baja.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas.

Absorción: La farmacocinética de celecoxib ha sido evaluada en aproximadamente 1,500 individuos. Cuando se administra en ayuno, celecoxib es bien absorbido en el tracto gastrointestinal alcanzando concentraciones plasmáticas máximas después de aproximadamente 2 a 3 horas.

La biodisponibilidad oral de las cápsulas es de aproximadamente 99% comparado con la suspensión (forma farmacéutica oral con disponibilidad óptima). Bajo condiciones de ayuno, ambos niveles plasmáticos máximos (Cmáx.) y el Área Bajo la Curva (ABC) son más o menos proporcionales a las dosis de hasta 200 mg dos veces al día; a dosis más altas, el aumento es menos proporcional en la Cmáx. y el ABC.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es independiente de la concentración y es de alrededor del 97% a concentraciones plasmáticas terapéuticas, y en sangre el celecoxib no tiene preferencia a unirse con los eritrocitos.

Efectos de los alimentos: La administración de celecoxib con alimentos (ricos en grasas) retarda la absorción de celecoxib, lo que resulta en un Tmáx. de aproximadamente 4 horas e incrementa la biodisponibilidad aproximadamente en un 20% (véase Dosis y vía de administración).

En voluntarios sanos, la exposición sistémica global (ABC) de celecoxib fue equivalente cuando celecoxib se administró como una cápsula intacta o mezclando el contenido de la cápsula en puré de manzana.

No se observaron alteraciones significativas en la Cmáx., Tmáx., o T1/2 después de la administración del contenido de la cápsula en papilla de manzana.

Metabolismo: El metabolismo de celecoxib está mediado primariamente por el citocromo P-450 2C9. Se han identificado tres metabolitos, sin actividad inhibidora de COX-1 ni COX-2, en el plasma humano (un alcohol primario, el ácido carboxílico correspondiente y su conjugado glucurónico).

La actividad del citocromo P-450 2C9 es baja en personas con polimorfismos genéticos que reducen la actividad enzimática, como los homocigotos para el polimorfismo CYP2C9*3.

En un estudio farmacocinético de celecoxib 200 mg administrado una vez al día en voluntarios sanos con genotipo CY2P2C9*1/*1, CY2P2C9*1/*3, CY2P2C9*3/*3, la mediana de la Cmáx. y del ABC 0-24 de celecoxib en el día 7 fue aproximadamente 4 y 7 veces más alta en sujetos con genotipo CY2P2C9*3/*3 en comparación con otros genotipos. En tres estudios de dosis única que incluyeron un total de 5 sujetos con genotipo CY2P2C9*3/*3, el ABC 0-24 de la dosis única aumentó casi 3 veces en comparación con los sujetos con metabolismo normal. Se estima que la frecuencia del genotipo homocigótico *3/*3 es 0.3-1.0% entre diferentes grupos étnicos.

El celecoxib debe usarse con precaución en los pacientes con certeza o sospecha de metabolismo deficiente dependiente de la enzima CYP2C9 con base en los antecedentes o experiencias previas con otros sustratos de CYP2C9. Considere iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis más baja recomendada (véase Dosis y vía de administración e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Excreción: Celecoxib se elimina principalmente por medio del metabolismo hepático, menos del 1% de la dosis se excreta sin cambios por la orina. Después de la administración de dosis múltiples, la vida media de eliminación es de 8-12 horas y la velocidad de depuración es de aproximadamente 500 ml/min. Con la administración de dosis múltiples, se alcanzan las concentraciones plasmáticas en equilibrio antes del 5º día de administración. La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos principales (ABC, Cmáx., vida media de eliminación) entre los pacientes estudiados es de aproximadamente del 30%. El promedio del volumen medio de distribución en la fase de equilibrio es de aproximadamente 500 L/70 kg en adultos jóvenes sanos, lo que indica una amplia distribución de celecoxib en los tejidos. Los estudios preclínicos indican que el fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica.

Poblaciones especiales:

Ancianos: En la población > de 65 años hay un aumento de una y media a dos veces de la Cmáx. promedio y del ABC para celecoxib. Este es un cambio predominantemente relacionado con el peso en lugar de la edad, siendo los niveles de celecoxib más altos en individuos con peso bajo y por consiguiente, más altos en la población de más edad que generalmente tienen un peso menor que la población más joven. Por lo tanto, las mujeres ancianas tienden a tener concentraciones plasmáticas más altas del fármaco que los hombres ancianos. Generalmente no es necesario un ajuste de dosis. Sin embargo, para los pacientes ancianas con un peso corporal más bajo que el promedio (< 50 kg), inicie la terapia a la dosis más baja recomendada.

Raza: Un metaanálisis de los estudios farmacocinéticos sugirió un ABC aproximadamente 40% más alto de celecoxib en la población negra comparado con la caucásica. La causa e importancia clínica de este hallazgo es desconocida y, por lo tanto, el tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja recomendada.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de celecoxib en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh clase A) no son significativamente diferentes a las de los controles equiparados en edad y sexo. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh clase B), las concentraciones plasmáticas de celecoxib son aproximadamente dos veces mayores que las de los controles equiparados. Para dosis en pacientes con insuficiencia hepática véase Dosis y vía de administración.

Insuficiencia renal: En voluntarios ancianos con reducciones en el índice de filtración glomerular relacionadas con la edad (TFG medio > 65 ml/min/1.73 m2) y en pacientes con insuficiencia renal crónica estable (TFG 35-60 ml/min/1.73 m2), la farmacocinética de celecoxib fue comparable a la observada en pacientes con función renal normal. No se observó una relación significativa entre la creatinina sérica (o depuración de creatinina) y la depuración de celecoxib. No se espera que la insuficiencia renal grave altere la depuración de celecoxib debido a que su metabolismo se lleva a cabo principalmente por la vía hepática con formación de metabolitos inactivos.

Efectos renales: El papel que desempeñan la COX-1 y la COX-2 en la fisiología renal no se conoce completamente por ahora. El celecoxib disminuye la excreción urinaria de la P0GE2 y la 6-ceto-PGF18 (un metabolito de la prostaciclina), pero no afecta al tromboxano sérico B2 (TXB2) ni la excreción urinaria del 11-dehidro-TXB2, un metabolito del tromboxano (ambos productos de la COX-1). Estudios específicos han mostrado que celecoxib no produce disminución en el índice de filtración glomerular en pacientes ancianos o en aquellos con insuficiencia renal crónica, en comparación con las disminuciones que se observan con AINEs. Estos estudios también han mostrado disminuciones transitorias en la fracción excretada del sodio. En estudios en pacientes con artritis, se observó una incidencia de edema periférico comparable a la observada con los inhibidores no específicos de la COX (los cuales también poseen una actividad inhibitoria de la COX-2). Esto fue más evidente en pacientes que recibieron una terapia diurética concomitante. Sin embargo, no se ha observado aumento en la incidencia de hipertensión ni insuficiencia cardiaca, y el edema periférico ha sido leve y autolimitado.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: M01AH Coxibs.

El mecanismo de acción de celecoxib es mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas principalmente por la inhibición de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). A concentraciones terapéuticas en humanos celecoxib no inhibe a la ciclooxigenasa 1 (COX-1). La COX-2 se induce principalmente como respuesta a los estímulos inflamatorios. Esto conduce a la síntesis y acumulación de prostanoides inflamatorios, en especial prostaglandina E2, que causa inflamación, edema y dolor. El celecoxib actúa en modelos animales como un agente antiinflamatorio, analgésico y antipirético bloqueando la producción de los prostanoides inflamatorios mediante la inhibición de la COX-2. En modelos animales de tumor del colon, el celecoxib redujo la incidencia y multiplicidad de los tumores.

Estudios in vivo y ex vivo muestran que celecoxib tiene una afinidad muy baja por la enzima ciclooxigenasa 1 (COX-1) que se expresa en forma constitutiva. Por consiguiente, en dosis terapéuticas, celecoxib no tiene efecto sobre los prostanoides sintetizados por la activación de COX-1, por lo que no interfiere con los procesos fisiológicos normales relacionados con la COX-1 en los tejidos, especialmente en el estómago, intestino y plaquetas.

Estudios clínicos:

Osteoartritis (OA): El celecoxib ha demostrado reducción significativa en el dolor de las articulaciones comparado con placebo. El celecoxib se evaluó para el tratamiento de los signos y los síntomas de la OA de la rodilla y cadera en aproximadamente 4,200 pacientes en estudios clínicos controlados con placebo y sustancia activa con una duración de hasta 12 semanas. En pacientes con OA, el tratamiento con celecoxib 100 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día produjo mejoría en el índice de osteoartritis WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities) que es una combinación de mediciones sobre el dolor, rigidez y funcionalidad en la OA. En tres estudios de 12 semanas acerca del dolor que acompaña a una exacerbación de la OA, el celecoxib en dosis de 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día, produjeron una disminución significativa del dolor 24 a 48 horas después de iniciar la dosis. A dosis de 100 mg dos veces al día o 200 mg dos veces al día la efectividad de celecoxib fue similar a la de naproxeno 500 mg dos veces al día. Se ha demostrado que una dosis diaria total de 200 mg es igualmente efectiva si se administra como 100 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día.

Artritis reumatoide (AR): El celecoxib mostró una disminución significativa en la sensibilidad/dolor articular y en la inflamación articular en comparación con el placebo. El celecoxib se evaluó en el tratamiento de los signos y síntomas de la AR en aproximadamente 2,100 pacientes en estudios clínicos controlados con placebo y sustancia activa con una duración de hasta 24 semanas. En estos estudios se demostró que celecoxib es superior al placebo mediante el uso del índice de respuesta ACR20, una combinación de mediciones clínicas, de laboratorio y funcionales en la AR. La dosis de celecoxib 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día fueron similares en eficacia y ambas fueron comparables con naproxeno 500 mg dos veces al día.

Aunque el celecoxib 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día proporcionaron eficacia general similar, algunos pacientes obtuvieron beneficio adicional del esquema con 200 mg dos veces al día. Dosis de 400 mg dos veces al día no suministraron beneficio adicional al visto con 100-200 mg dos veces al día.

Analgesia, incluyendo dismenorrea primaria: En modelos de analgesia aguda de dolor postcirugía oral, dolor postcirugía ortopédica y dismenorrea primaria, celecoxib alivió el dolor que fue calificado por los pacientes como moderado a intenso. Dosis únicas (véase Dosis y vía de administración) de celecoxib proporcionaron alivio del dolor en un plazo de 60 minutos.

Espondilitis anquilosante (EA): El celecoxib fue evaluado en pacientes con EA en dos estudios clínicos controlados con placebo y medicamento activo (naproxeno o ketoprofeno) de 6 y 12 semanas de duración. El celecoxib a dosis de 100 mg dos veces al día, 200 mg una vez al día y 400 mg una vez al día, fue estadísticamente superior al placebo en estos estudios para las tres medidas de eficacia coprimarias valorando la intensidad global del dolor (escala visual análoga), la actividad global de la enfermedad (escala visual análoga) y el deterioro funcional (índice funcional de espondilitis anquilosante de Bath). En el estudio de 12 semanas, no hubo diferencia en el grado de mejoría entre las dosis de 200 mg y 400 mg de celecoxib en comparación del cambio promedio con respecto a los parámetros basales, pero hubo un mayor porcentaje de pacientes que respondieron a celecoxib 400 mg, 53%, que a celecoxib 200 mg, 44%, según los criterios de respuesta de la valoración de espondilitis anquilosante (ASAS 20).

El ASAS 20 define como buena respuesta una mejoría de al menos 20% desde la línea basal y una mejoría absoluta de por lo menos 10 mm, en una escala de 0 a 100 mm, por lo menos en tres de los siguientes cuatro campos: estado global del paciente, dolor, índice funcional de Bath para espondilitis anquilosante e inflamación. El análisis en la respuesta no demostró cambios en la tasa de respuesta más allá de la sexta semana.

Dolor de espalda baja (DEB): El celecoxib fue utilizado para tratar pacientes que tuvieran dolor no neuropático preexistente de espalda baja con una duración = 12 semanas. En la tabla mostrada después se muestran los resultados de eficacia de 5 estudios clínicos utilizando la escala visual análoga de evaluación de la intensidad del dolor por el paciente (EVA 100 mm) desde la basal hasta el final del tratamiento.

ID de estudio (duración) tratamiento (dosis total diaria)

n

Intensidad del dolor basal

Cambio en la intensidad del dolor

Valor de P para la diferencia de tratamiento

Estudio 244 (12 semanas)

Placebo

177

76.6

-30.1

--

Celecoxib 200 mg

183

73.6

-35.9

0.0503

Estudio 245 (12 semanas)

Placebo

191

75.7

-26.2

--

Celecoxib 200 mg

183

72.8

-32.2

0.0427

Estudio 1,165 (6 semanas)

Celecoxib 400 mg

402

65.5

-34.6

0.008

Tramadol 200 mg

389

66.1

-30.4

--

Estudio 1,338 (6 semanas)

Celecoxib 400 g

386

65.9

-34.8

0.595

Tramadol 200 mg

385

66.6

-34.4

--

Estudio 1,174 (4 semanas)

Placebo

410

65.1

-26.2

--

Celecoxib 400 mg

410

65.0

-31.7

<0.001

Loxoprofeno 180 mg

407

65.6

-29.3

No evaluado

Información adicional de los estudios clínicos:

Estudios endoscópicos: Se realizaron evaluaciones endoscópicas programadas del tracto gastro intestinal (GI) superior en más de 4,500 pacientes con artritis que se reclutaron en cinco estudios aleatorios controlados de 12-24 semanas usando comparadores activos, dos de los cuales también incluyeron control con placebo. No hubo relación consistente entre la incidencia de úlceras gastroduodenales y la dosis de celecoxib sobre el intervalo estudiado.

La tabla 1 resume la incidencia de las úlceras endoscópicas en dos estudios de 12 semanas que reclutaron pacientes en quienes las endoscopias basales no revelaron úlceras.

Tabla 1. Incidencia de úlceras gastroduodenales en estudios endoscópicos de pacientes con OA y AR

Estudios de 3 meses

Estudio 1 (n = 1,108)

Estudio 2 (n = 1,049)

Placebo

2.3% (5/217)

2.0% (4/200)

Celecoxib 50 mg dos veces al día

3.4% (8/233)

---

Celecoxib 100 mg dos veces al día

3.1% (7/227)

4.0% (9/223)

Celecoxib 200 mg dos veces al día

5.9% (13/221)

2.7% (6/219)

Celecoxib 400 mg dos veces al día

---

4.1% (8/197)

Naproxeno 500 mg dos veces al día

16.2% (34/210)*

17.6% (37/210)*

*p £ 0.05 vs. todos los demás tratamientos.

La tabla 2 resume los datos de dos estudios de 12 semanas que reclutaron pacientes en quienes las endoscopias basales no revelaron úlceras. Los pacientes se sometieron a endoscopias a intervalos de 4 semanas para obtener información sobre el riesgo de úlcera con el paso del tiempo.

Tabla 2. Incidencia de úlceras gastroduodenales de una serie de estudios endoscópicos de 3 meses en pacientes con OA y AR

Semana 4

Semana 8

Semana 12

Final

Estudio 3 (n = 523)

Celecoxib

4.0%

2.2%

1.5%

7.5%

200 mg dos veces al día

(10/252)*

(5/227)*

(3/196)*

(20/266)*

Naproxeno

19.0%

14.2%

9.9%

34.6%

500 mg dos veces al día

(47/247)

(26/182)

(14/141)

(89/257)

Estudio 4 (n = 1,062)

Celecoxib

3.9%

2.4%

1.8%

7.0%

200 mg dos veces al día

(13/337)

(7/296)†

(5/274)†

(25/356)†

Diclofenaco

5.1%

3.3%

2.9%

9.7%

75 mg dos veces al día

(18/350)

(10/306)

(8/278)

(36/372)

Ibuprofeno

13.0%

6.2%

9.6%

23.3%

800 mg tres veces al día

(42/323)

(15/241)

(21/219)

(78/334)

* p £ 0.05 celecoxib vs. naproxeno basado en los análisis de intervalos y acumulativos.

† p £ 0.05 celecoxib vs. ibuprofeno basado en los análisis de intervalos y acumulativos.

Se realizó un estudio aleatorio, doble ciego de 6 meses con 430 pacientes con AR en el que se practicó un examen endoscópico a los 6 meses.

La incidencia de úlceras endoscópicas en pacientes que toman celecoxib 200 mg dos veces al día fue de 4% vs. 15% para pacientes que tomaban diclofenaco SR 75 mg dos veces al día (p < 0.001).

En 4 de los 5 estudios endoscópicos, aproximadamente 11% de los pacientes (440/4,000) estaban tomando ácido acetilsalicílico (= 325 mg/día). En los grupos con celecoxib, el porcentaje de úlcera endoscópica pareció ser más alto entre los usuarios de ácido acetilsalicílico que en los que no la usaban. No obstante, el aumento en el porcentaje de úlceras en estos usuarios de ácido acetilsalicílico fue menor al observado en los grupos con comparadores activos, con o sin ácido acetilsalicílico. La correlación entre los hallazgos de los estudios endoscópicos y la incidencia relativa de los eventos clínicamente significativos y graves del tracto GI superior no ha sido establecida. Se ha observado sangrado del tracto GI superior de importancia clínica en pacientes que reciben celecoxib en estudios controlados abiertos, aunque con poca frecuencia (véase Precauciones generales, Efectos gastrointestinales).

Metaanálisis de seguridad gastrointestinal a partir de estudios de osteoartritis y artritis reumatoide: Un análisis de 31 estudios clínicos aleatorios controlados en osteoartritis y artritis reumatoide que incluyó a 39,605 pacientes con osteoartritis (n = 25,903), artritis reumatoide (n = 3,232) o pacientes con cualquiera de estos trastornos (n = 10,470), comparó la incidencia de eventos adversos GI en los pacientes tratados con celecoxib con los que recibieron placebo o AINEs (incluidos naproxeno diclofenaco e ibuprofeno).

La incidencia de úlceras clínicas y sangrados ulcerosos con la dosis total diaria de 200-400 mg de celecoxib fue 0.2% comparada con una incidencia de 0.6% con AINEs (RR = 0.35; 95% CI 0.22-0.56).

Estudio con celecoxib de seguridad a largo plazo en artritis (CLASS, por sus siglas en inglés) incluyendo uso de ácido acetilsalicílico: En un estudio prospectivo de resultados de seguridad a largo plazo posterior a la comercialización en alrededor de 5,800 pacientes con OA y 2,200 pacientes con AR, los pacientes recibieron celecoxib 400 mg dos veces al día (4 y 2 veces las dosis recomendadas para OA y AR, respectivamente), ibuprofeno 800 mg tres veces al día o diclofenaco 75 mg dos veces al día (dosis terapéuticas frecuentes). La exposición promedio a celecoxib (n = 3,987) y diclofenaco (n = 1,996) fue de 9 meses mientras que para ibuprofeno (n = 1,985) fue de 6 meses.

Se presentan los porcentajes acumulativos de Kaplan-Meier a los 9 meses para todos los análisis. El parámetro de valoración primario de este estudio de respuesta fue la incidencia de úlceras complicadas (hemorragia gastrointestinal, perforación u obstrucción). A los pacientes se les permitió tomar de manera simultánea una dosis baja (£ 325 mg/día) de ácido acetilsalicílico (ASA) para la profilaxis cardiovascular (subgrupos con ASA: celecoxib, n = 882; diclofenaco, n = 445; ibuprofeno, n = 412).

Las diferencias en la incidencia de úlceras complicadas entre celecoxib y el grupo combinado de ibuprofeno y diclofenaco no fueron estadísticamente significativas. Aquellos pacientes con celecoxib y una dosis baja simultánea de ASA experimentaron porcentajes de úlceras complicadas 4 veces mayores comparados con aquellos que no estaban tomando ASA (véase Precauciones generales, Efectos gastrointestinales). Los resultados para celecoxib se muestran en la tabla 3.

Tabla 3. Efectos de la Coadministración de dosis bajas de ácido acetilsalicílico en los porcentajes de úlceras complicadas con celecoxib 400 mg dos veces al día (porcentajes de Kaplan-Meier a los 9 meses [%])

Pacientes que no usaron ácido acetilsalicílico
n = 3,105

Usuarios de ácido acetilsalicílico
n = 882

Úlceras complicadas

0.32

1.12

Función plaquetaria: En voluntarios sanos, celecoxib a las dosis terapéuticas y a dosis múltiples de 600 mg dos veces al día (una dosis tres veces mayor a la dosis más alta recomendada) no tuvo efecto en la agregación plaquetaria ni en el tiempo de sangrado comparado con placebo.

Todos los controles activos (inhibidores no específicos de COX) presentaron disminución significativa de la agregación plaquetaria y prolongación del tiempo de sangrado.

Figura 1. Efecto de una dosis alta de celecoxib (600 mg dos veces al día) en la agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia en pacientes sanos

* Significativamente diferente del placebo; p < 0.05.

** Significativamente diferente de celecoxib; p < 0.05.

Estudio de celecoxib versus omeprazol y diclofenaco en pacientes con riesgo de osteoartritis y artritis reumatoide (CONDOR, por sus siglas en inglés): En este estudio prospectivo de 24 semanas en pacientes mayores de 60 años o con historia de úlceras gastroduodenales (los usuarios de bajas dosis de ácido acetilsalicílico fueron excluidos), el porcentaje de pacientes con eventos GI clínicamente significativos (composición del criterio principal de valoración) fue menor en pacientes tratados con celecoxib 200 mg dos veces al día, comparado con pacientes tratados con diclofenaco SR 75 mg dos veces al día ­+ omeprazol 20 mg una vez al día.

Esta diferencia fue dada por la disminución clínicamente significativa en hemoglobina (= 2 g/dl) y /o el hematócrito (= 10%) de origen GI definitivo o supuesto.

Los resultados para los componentes individuales para estos criterios de valoración compuestos se muestran a continuación:

Criterios de valoración GI compuestos predefinidos

Celecoxib 200 mg BID
(n = 2,238)

Diclofenaco SR 75 mg BID + omeprazol 20 mg QD (n = 2,246)

Componentes

n (%) de pacientes

Hemorragia gastroduodenal

3 (0.1)

3 (0.1)

Hemorragia en Intestino grueso

1 (<0.1)

1 (<0.1)

Hemorragia GI aguda de origen desconocido

1 (<0.1)

0 (0.0)

Disminución clínicamente significativa de la hemoglobina (= 2 g/dl) y/o del hematócrito (= 10%) de origen GI definido

5 (0.2)

24 (1.1)

Disminución clínicamente significativa de hemoglobina (= 2 g/dl) y/o del hematócrito (= 10%) de origen GI oculto supuesto

10 (0.4)

53 (2.3)

Total *

20 (0.9)

81 (3.6)

Para los siguientes componentes del resultado final GI predefinido compuesto de criterios de valoración GI predefinidos, no se encontraron ninguno de los siguientes eventos en los grupos tratados: obstrucción de la salida gástrica; perforaciones gastroduodenales de intestino delgado o de intestino grueso; hemorragia del intestino delgado. Todos los eventos comprendidos como criterios de valoración fueron juzgados por un panel de expertos cegado a las asignaciones de tratamiento aleatorizado.

* En un tiempo de análisis de eventos mediante técnicas de tablas de vida, P < 0.0001 para la comparación entre el grupo de tratamiento con celecoxib y el grupo de tratamiento con diclofenaco más omeprazol para los criterios de valoración.

Seguridad cardiovascular-estudio a largo plazo de prevención antiinflamatoria en la enfermedad de Alzheimer (ADAPT, por sus siglas en inglés):

Los datos de otro estudio a largo plazo (estudio a largo plazo de prevención antiinflamatoria en la enfermedad de Alzheimer (ADAPT)) no revelaron un riesgo cardiovascular significativamente elevado con celecoxib 200 mg dos veces al día en comparación con placebo. El riesgo relativo en comparación con placebo para un punto final compuesto similar (muerte CV, IM, ACV) fue de 1.14 (IC 95% 0.61-2.12) con celecoxib 200 mg dos veces al día.

Seguridad cardiovascular-meta análisis de estudios con uso crónico: No se ha realizado un estudio clínico controlado a largo plazo diseñado específicamente para valorar la seguridad CV de la administración crónica de celecoxib de ninguna duración. Sin embargo, se realizó un meta análisis de los datos de seguridad (eventos adversos serios adjudicados, reportados por el investigador) de 39 estudios clínicos terminados con celecoxib de hasta 65 semanas de duración.

Representa 41,077 pacientes (23,030 [56.1%] pacientes expuestos a celecoxib 200-800 mg dosis diaria total [TDD], 13,990 [34.1%] pacientes expuestos a AINEs no selectivos y 4,057 [9.9%] pacientes expuestos a placebo).

En este análisis, la tasa de eventos adjudicados para el parámetro de valoración compuesto de muerte cardiovascular (CV), infarto de miocárdico (IM) no mortal y apoplejía no mortal, fue similar entre el tratamiento con celecoxib (n = 19,773; 0.96 eventos/100 paciente-año) y AINEs no selectivos (n = 13,990; 1.12 eventos/100 paciente-año) (RR = 0.90, 95% CI 0.60-1.33).

Este patrón de efecto se mantuvo con o sin el uso de ASA (= 325 mg). El índice de eventos adjudicados de infarto de miocardio no mortal tendió a ser más alto (RR = 1.76, 95% CI 0.93-3.35); sin embargo, el de apoplejía no mortal tendió a ser menor (RR = 0.51, 95% CI 0.23-1.10), y el de muerte cardiovascular fue comparable (RR = 0.57, 95% CI 0.28-1.14) para celecoxib comparado con los AINEs combinados no selectivos.

En este análisis, el índice de eventos adjudicados para el parámetro de valoración compuesto de muerte CV, infarto de miocardio no mortal y apoplejía no mortal fue 1.42/100 años-paciente para el tratamiento con celecoxib (n = 7,462) y 1.20/100 paciente-año para el placebo (n = 4,057) (RR = 1.11, 95% CI 0.47-2.67). Este patrón de efecto se mantuvo con o sin el uso de ASA (= 325 mg).

La incidencia de infarto miocárdico no mortal tendió a ser más alta (RR = 1.56, 95% CI 0.21-11.90), al igual que la de muerte cardiovascular (RR = 1.26, 95% CI 0.33-4.77); la de apoplejía no mortal fue similar (RR = 0.80, 95% CI 0.19-3.31) para celecoxib comparado con placebo.

Seguridad cardiovascular: Los resultados de seguridad cardiovascular se evaluaron en el estudio CLASS. Los índices acumulativos de Kaplan-Meier para los eventos adversos tromboembólicos cardiovasculares serios reportados por el investigador (incluidos MI, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, angina inestable, ataques isquémicos transitorios y accidentes vasculares cerebrales isquémicos) no mostraron diferencia entre los grupos terapéuticos con celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno.

Las tasas acumuladas en todos los pacientes a los nueve meses para celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno fueron 1.2%, 1.4% y 1.1%, respectivamente.

Las tasas acumuladas en los no usuarios de ASA a los nueve meses de cada uno de los tres grupos terapéuticos fueron menores de 1%. Las tasas acumuladas para infarto de miocardio en los no usuarios de ASA a los nueve meses en cada uno de los tres grupos terapéuticos fueron menores de 0.2%.

No hubo grupo placebo en el estudio CLASS, lo cual limita la capacidad para establecer si los tres fármacos evaluados no tuvieron aumento en el riesgo de eventos CV o si todos elevaron el riesgo en grado similar.

CONTRAINDICACIONES

CONTRAINDICACIONES:

Celecoxib está contraindicado en:

• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al celecoxib o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las sulfonamidas.

• Pacientes que hayan padecido asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo a otros inhibidores específicos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2).

• Tratamiento del dolor perioperatorio de cirugía de colocación de puenteo coronario (CABG, por sus siglas en inglés) (véase Precauciones generales).

• No utilizar en pacientes con riesgo cardiovascular demostrado.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: No hay estudios en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce la relevancia de estos datos para los humanos.

El celecoxib, al igual que otros medicamentos, inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede ocasionar inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterioso, por lo que debe evitarse su administración durante el tercer trimestre del embarazo.

Celecoxib sólo deberá utilizarse durante el embarazo si a criterio del médico, el beneficio potencial para la madre es mayor que el riesgo para el feto.

La inhibición de la síntesis de prostaglandina podría afectar negativamente el embarazo. Los datos derivados de estudios epidemiológicos sugieren un aumento de riesgo de aborto espontáneo luego del uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandina en las etapas iniciales del embarazo.

En animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandina ha demostrado generar el aumento de las pérdidas antes y después de la implantación.

Uso durante la lactancia: Los estudios en ratas demuestran que celecoxib es excretado en la leche en concentraciones similares a las del plasma. La administración de celecoxib a mujeres lactantes muestra transferencia muy baja del fármaco a la leche materna. Por la posibilidad de reacciones adversas en lactantes por el celecoxib, se debe tomar una decisión acerca de abandonar la lactancia o discontinuar el fármaco, tomando en cuenta el beneficio esperado del fármaco para la madre.

REACCIONES ADVERSAS

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos:

1) Las siguientes reacciones adversas mencionadas en la tabla 4 se reportaron con índices mayores de 0.01% y superiores a los del placebo durante 12 estudios clínicos controlados con placebo o productos activos con duración de hasta 12 semanas y dosis diarias de 100 mg a 800 mg en adultos. Las reacciones adversas se listan por sistema orgánico y se ordenan por frecuencia. Las frecuencias se basan en un agrupamiento más reciente de estudios que representan exposición en más de 38,000 pacientes. Las frecuencias se definen como: muy común (= 10%), común (= 1% y < 10%), poco común (= 0.1% y < 1%), raro (= 0.01% y < 0.1%) y muy raro (< 0.001%).

Tabla 4. Reacciones adversas al medicamento de dolor e inflamación-estudios clínicos con dosis diarias de 50 mg-800 mg en adultos

Clase de sistema orgánico

Frecuencia

Reacción farmacológica adversa

Infecciones e infestaciones

Común

Bronquitis, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario.

Poco común

Faringitis, rinitis.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Poco común

Anemia.

Raro

Trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario

Poco común

Alergia agravada (hipersensibilidad).

Trastornos psiquiátricos

Común

Insomnio.

Poco común

Ansiedad.

Raro

Confusión (estado de confusión).

Trastornos del sistema nervioso

Común

Mareo.

Poco común

Hipertonía, somnolencia.

Trastornos oculares

Poco común

Visión borrosa.

Trastornos óticos y del laberinto

Poco común

Tinnitus.

Trastornos cardiacos

Poco común

Palpitaciones.

Raro

Insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, taquicardia.

Trastornos vasculares

Común

Hipertensión (incluida hipertensión agravada).

Raro

Rubor.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Común

Tos.

Trastornos gastrointestinales

Común

Vómito, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia.

Poco común

Úlcera gástrica, trastorno dental.

Raro

Úlcera duodenal, (ulceración esofágica).

Muy raro

Perforación intestinal, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares

Poco común

Aumento de enzimas hepáticas (aumento de la enzima hepática, incluye aumento de alanina transferasa y aumento de aspartato aminotransferasa).

Trastornos de piel y tejido subcutáneo

Común

Prurito, (incluye prurito generalizado), exantema.

Poco común

Urticaria, equimosis.

Raro

Angioedema, alopecia.

Muy raro

Erupción bulosa (dermatitis bulosa).

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Común

Edema periférico.

Poco común

Edema facial, síntomas similares a la gripe (enfermedad parecida a la influenza).

Lesión, intoxicación y condiciones secundarias al procedimiento

Poco común

Lesión accidental (herida).

Experiencia postmercadeo: Las reacciones adversas identificadas por la experiencia posterior a la comercialización se proporcionan a continuación. Aunque se identificaron como reacciones a partir de informes posteriores a la comercialización, se consultaron los datos del estudio para estimar la frecuencia. Al igual que anteriormente, las frecuencias se basan en un agrupamiento de estudios que representa exposición en más de 38,000 pacientes. Las frecuencias se definen como: muy común (³ 10%), común (³ 1% y < 10%), poco común (³ 0.1% y < 1%), raro (³ 0.01% y < 0.1%), muy raro (< 0.01%).

Trastornos del sistema inmunológico:

Muy raro: anafilaxia (reacción anafiláctica).

Trastornos psiquiátricos:

Raro: alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy raro: hemorragia cerebral, meningitis aséptica, ageusia, anosmia.

Trastornos oculares:

Poco común: conjuntivitis.

Trastornos vasculares:

Muy raro: vasculitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Raro: embolismo pulmonar.

Trastornos gastrointestinales:

Raro: hemorragia gastrointestinal.

Trastornos hepatobiliares:

Raro: hepatitis.

Muy raro: insuficiencia hepática, hepatitis fulminante, necrosis hepática (véase Precauciones generales, Efectos hepáticos), colestasis, hepatitis colestática, ictericia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Raro: reacción de fotosensibilidad.

Muy raro: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, erupción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, o el síndrome de hipersensibilidad), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), dermatitis exfoliativa.

Trastornos renales y urinarios:

Raro: insuficiencia renal aguda (véase Precauciones generales-efectos renales), hiponatremia.

Muy raro: nefritis intersticial, síndrome nefrótico, enfermedad de cambios mínimos.

Trastornos mamarios y del sistema reproductor:

Raro: trastorno menstrual; desconocido disminución de la fertilidad femenina (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Trastornos generales y del sitio de administración:

Poco común: dolor en el pecho.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios de seguridad preclínica de toxicidad con dosis repetidas, mutagenicidad o carcinogenicidad, no han mostrado efectos nocivos particulares para los humanos. Estudios convencionales de toxicidad embrionaria y fetal revelaron malformaciones relacionadas con la dosis, tales como hernias diafragmáticas en fetos de rata y malformaciones cardiovasculares en fetos de conejo. En ambas especies estos efectos se observaron con exposición sistémica de 5-6 veces mayores a las dosis más altas recomendadas clínicamente (400 mg diarios).

En ratas, la exposición a celecoxib durante el desarrollo embrionario fueron principalmente pérdidas preimplantación y postimplantación y una supervivencia embrio/fetal reducida. Estos efectos, que se observaron a dosis orales de aproximadamente 6 veces la exposición sistémica en humanos, son de esperarse por inhibición en la síntesis de prostaglandinas.

Toxicología animal: Se observó un incremento en la incidencia de hallazgos de base de espermatocele con o sin cambios secundarios como hipospermia epididimal así como dilatación mínima a leve de los túbulos seminíferos en la rata joven. Estos hallazgos reproductivos, aunque aparentemente estaban relacionados con el tratamiento, no se incrementaron en cuanto a incidencia ni a severidad con la dosis y pueden indicar una exacerbación de una condición espontánea.

No se observaron hallazgos reproductivos similares en estudios de perros jóvenes o adultos o en ratas adultas que recibieron celecoxib. Se desconoce la significancia clínica de esta observación.

Fertilidad: En función al mecanismo de acción, el uso de AINEs, incluido el celecoxib, podría retrasar o evitar la ruptura de los folículos ováricos, lo cual se ha asociado con la infertilidad reversible en algunas mujeres. En mujeres que tienen dificultades para concebir o que son sometidas a una investigación de infertilidad, se debería considerar la descontinuación de los AINEs, incluido celecoxib.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

General: El metabolismo de celecoxib está mediado predominantemente por el citocromo P-450 (CYP) 2C9 en el hígado.

Celecoxib debe usarse con cuidado en los pacientes con certeza o sospecha de metabolismo deficiente por CYP2C9 con base en antecedentes o experiencias previas con otros sustratos de CYP2C9, ya que pueden alcanzar niveles plasmáticos más altos de lo normal por la menor depuración metabólica.

Considere el inicio de tratamiento con la dosis más baja recomendada (véase Dosis y vía de administración y Propiedades farmacocinéticas, Metabolismo).

Los estudios in vitro indican que el celecoxib, aunque no es un sustrato, es un inhibidor de CYP2D6. Por lo tanto, existe el potencial de una interacción medicamentosa in vivo con los fármacos que son metabolizados por CYP2D6.

Fármacos específicos:

Interacción de celecoxib con warfarina o agentes similares: (Véase Precauciones generales-Uso con warfarina o Agentes similares).

Mujeres que pretenden quedar embarazadas se excluyen de todos los estudios; por lo tanto, la consulta de la base de datos del estudio para la frecuencia de este evento no era razonable.

Litio: En sujetos sanos, los niveles plasmáticos de litio aumentaron aproximadamente 17% en sujetos que reciben litio junto con celecoxib. Los pacientes con tratamiento de litio deben supervisarse de cerca cuando se inicie o se retire celecoxib.

Ácido acetilsalicílico: El celecoxib no interfiere con el efecto antiplaquetario del ácido acetilsalicílico a dosis bajas (véase Precauciones generales, Efectos gastrointestinales). Debido a su falta de efectos sobre las plaquetas, el celecoxib no es un reemplazo del ácido acetilsalicílico en el tratamiento profiláctico de la enfermedad cardiovascular.

Inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II: La inhibición de las prostaglandinas puede disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y/o los antagonistas de la angiotensina II. Se debe considerar esta interacción en pacientes que toman celecoxib simultáneamente con inhibidores de la ECA y/o antagonistas de la angiotensina. Sin embargo, un estudio clínico con lisinopril no mostró interacción farmacodinámica significativa con respecto a la presión sanguínea.

En pacientes de edad avanzada, con reducción drástica de volumen (incluyendo los pacientes bajo terapia diurética), o con función renal comprometida, la administración concomitante de AINEs, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, con inhibidores de ECA, puede resultar en el deterioro de la función renal, incluyendo posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos usualmente son reversibles.

Fluconazol y ketoconazol: La administración concomitante de fluconazol en dosis de 200 mg una vez al día resultó en un aumentó de dos veces la concentración plasmática de celecoxib. Este aumento es debido a la inhibición del metabolismo de celecoxib vía CYPP-450 2C9 por fluconazol. El celecoxib debe administrarse a la dosis más baja recomendada en pacientes que reciben fluconazol, inhibidor de CYP2C9 (véase Dosis y vía de administración). Ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, no mostró una inhibición clínicamente importante en el metabolismo de celecoxib.

Diuréticos: Los estudios clínicos han demostrado que los AINEs, en algunos pacientes, pueden reducir el efecto natriurético de la furosemida y las tiazidas mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales.

Anticonceptivos orales: En un estudio de interacción, el celecoxib no tuvo efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de un prototipo combinado de anticonceptivo oral (1 mg de noretindrona / 0.035 mg de etinil estradiol).

Otros medicamentos: No se han observado interacciones clínicamente importantes con celecoxib y antiácidos (aluminio y magnesio), omeprazol, metotrexato, glibenclamida (gliburida), fenitoína, o tolbutamida.

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Debido a que pueden aparecer úlceras o sangrado en el tracto gastrointestinal sin ninguna sintomatología previa, el médico debe monitorizar de manera dirigida signos y síntomas de sangrado gastrointestinal.

Los pacientes manejados a largo plazo con un AINE deben realizarse periódicamente una biometría hemática y una química sanguínea. Si se demostrará que las pruebas de función hepática o renal son anormales o bien empeoran, el celecoxib debe interrumpirse.

En estudios clínicos controlados una elevación nitrógeno ureico sanguíneo (BUN, por sus siglas en inglés) ocurrió mas frecuentemente en pacientes que recibieran celecoxib al compararlos con placebo. Esta anormalidad en el laboratorio también fue vista en pacientes quienes recibieron un AINE como comparador en estos estudios. La significancia clínica de esta anormalidad no ha sido definida.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos cardiovasculares:

Eventos cardiovasculares trombóticos: El celecoxib puede elevar el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves, infarto de miocardio y apoplejía, los cuales pueden ser mortales. Todos los AINEs pueden tener un riesgo similar. Este riesgo puede aumentar con la dosis, duración del uso y los factores de riesgo cardiovascular basales. Los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida pueden estar en mayor riesgo. Para minimizar el riesgo potencial para eventos cardiovasculares adversos en pacientes tratados con celecoxib, la dosis efectiva más baja debe ser usada por el menor tiempo posible. Los médicos y los pacientes deben permanecer alerta al desarrollo de tales acontecimientos, aun en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y/o síntomas de toxicidad cardiovascular seria y de los pasos a seguir si ésta ocurre (véase Propiedades farmacodinámicas). En pacientes que toman medicamentos antiplaquetarios, éstos se deben tomar 2 horas antes que el celecoxib.

En dos grandes estudios clínicos, controlados, de un AINE selectivo tipo COX-2 para el tratamiento del dolor en los primeros 10-14 días después de un procedimiento CABG, se encontró una alta incidencia de infarto de miocardio y apoplejía (véase Contraindicaciones).

El celecoxib no es un sustituto del ácido acetilsalicílico para la profilaxis cardiovascular tromboembólica debido a la ausencia del efecto sobre la función plaquetaria. Debido a que celecoxib no inhibe la agregación plaquetaria, las terapias antiagregantes (e.g. ácido acetilsalicílico) no deben ser suspendidas.

Hipertensión: Como todos los AINEs, el celecoxib puede desencadenar el inicio de hipertensión o la agravación de hipertensión preexistente, cualquiera de las cuales puede contribuir al aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares. Los AINEs, incluido el celecoxib, deben usarse con cuidado en pacientes con hipertensión. La presión sanguínea debe vigilarse de cerca al inicio del tratamiento con celecoxib y durante todo el curso terapéutico.

Retención de líquidos y edema: Como con otros fármacos conocidos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, en algunos pacientes que toman celecoxib se ha observado retención de líquidos y edema. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva preexistente o hipertensión preexistente deben monitorearse de cerca. El celecoxib debe administrarse con precaución en pacientes con función cardiaca comprometida, edema preexistente u otras condiciones que predispongan a, o que empeoren por, retención de fluidos, incluyendo aquellos que toman diuréticos o que de otra manera están en riesgo de hipovolemia.

Efectos gastrointestinales (GI): Se han presentado perforaciones, úlceras o sangrados gastrointestinales superiores, en pacientes tratados con celecoxib. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar estos tipos de complicaciones GI con AINEs son los ancianos, los pacientes adultos mayores, pacientes con enfermedad cardiovascular, pacientes que usan ácido acetilsalicílico simultáneamente, o los pacientes con un historial de enfermedad gastrointestinal activa o previa de enfermedad gastrointestinal activa, tales como ulceración, sangrado gastrointestinal o proceso inflamatorio. La mayoría de los reportes espontáneos de eventos gastrointestinales fatales han sido con pacientes geriátricos o pacientes débiles.

Efectos renales: Los AINEs, incluido el celecoxib, pueden causar toxicidad renal. Los estudios clínicos con celecoxib han mostrado efectos renales similares a los observados con AINEs comparativos. Los pacientes con mayor riesgo de toxicidad renal son aquellos con disfunción renal, insuficiencia cardiaca, disfunción hepática y pacientes geriátricos. Estos pacientes deben vigilarse estrechamente cuando reciben tratamiento con celecoxib.

Se debe tener precaución cuando se inicie el tratamiento en pacientes con deshidratación. Es aconsejable rehidratar a los pacientes antes y después de iniciar la terapia con celecoxib.

Enfermedad renal avanzada: La función renal debe monitorearse de cerca en pacientes con enfermedad renal avanzada a quienes se les administra celecoxib (véase Dosis y vía de administración).

Reacciones anafilácticas: Al igual que con los AINEs en general, se han presentado reacciones anafilácticas en pacientes expuestos a celecoxib (véase Contraindicaciones).

Reacciones graves de la piel: Las reacciones graves de la piel, algunas de ellas fatales, incluyendo a la dermatitis exfoliativa, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, han sido reportadas muy raramente en asociación con el uso de celecoxib. Los pacientes parecen estar en un alto riesgo para estos eventos en el curso temprano de la terapia; el inicio del evento ocurre en la mayoría de los casos dentro del primer mes de tratamiento. El celecoxib se debe suspender ante la aparición de exantema cutáneo, lesiones en la mucosa, o de cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Efectos hepáticos: Los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C) no han sido estudiados. El uso de celecoxib en pacientes con insuficiencia hepática severa no se recomienda. El celecoxib debe usarse con precaución cuando se trate a pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), e iniciarse a la dosis más baja recomendada (véase Dosis y vía de administración).

Rara vez se han reportado casos de reacciones hepáticas graves, incluyendo hepatitis fulminante (algunos con resultados fatales), necrosis hepática, insuficiencia hepática (algunos con resultado fatal o con la necesidad de un trasplante de hígado) con el uso de celecoxib.

Un paciente con signos y/o síntomas de disfunción hepática, o en quien ha presentado una prueba de función hepática anormal, debe monitorearse cuidadosamente en busca de evidencia del desarrollo de una reacción hepática más severa mientras está en terapia con celecoxib.

Uso con warfarina o agentes similares: En pacientes con terapia concurrente de warfarina o agentes similares, se han reportado eventos hemorrágicos serios, algunos de éstos mortales. Debido a que se ha reportado el incremento en los tiempos de protrombina (INR), se debe monitorear la actividad anticoagulante después de iniciar el tratamiento con celecoxib o cambiar la dosis.

General: Al reducir la inflamación, el celecoxib puede disminuir la utilidad de los signos diagnóstico, tales como fiebre, en la detección de infecciones.

Debe evitarse el uso concomitante de celecoxib y un AINE distinto al ácido acetilsalicílico.

Efectos sobre la capacidad para manejar y usar maquinaria: No se han estudiado los efectos de celecoxib sobre la capacidad para manejar y usar maquinaria, pero de acuerdo con sus propiedades farmacodinámicas y su perfil general de seguridad, es improbable que tenga algún efecto.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Celecoxib cápsulas, a dosis de hasta 200 mg dos veces al día puede tomarse con o sin alimentos. Como los riesgos cardiovasculares de celecoxib, pueden incrementarse con relación a la dosis y duración de la exposición, debe ser usado el menor posible y la dosis más baja por día.

Adultos:

Tratamiento sintomático de la osteoartritis: La dosis recomendada de celecoxib es 200 mg administrada como dosis única o 100 mg dos veces al día.

Tratamiento sintomático de la artritis reumatoide: La dosis recomendada de celecoxib es 100 o 200 mg dos veces al día.

Tratamiento sintomático de la espondilitis anquilosante (EA): La dosis recomendada de celecoxib es 200 mg administrada como dosis única o 100 mg dos veces al día. Algunos pacientes quizá se beneficien con una dosis total diaria de 400 mg.

Tratamiento del dolor agudo: La dosis recomendada es de 400 mg, inicialmente, seguida por una dosis adicional de 200 mg, si se necesita el primer día. En los días subsiguientes, la dosis recomendada es de 200 mg dos veces al día, como sea necesario.

Tratamiento de la dismenorrea primaria: La dosis recomendada es de 400 mg, inicialmente, seguida por una dosis adicional de 200 mg, si se necesita el primer día. En los días subsecuentes, la dosis recomendada es de 200 mg dos veces al día, como sea necesario.

Dolor de espalda baja (DEB): La dosis recomendada de celecoxib es 200 o 400 mg diariamente, administrada como 200 mg dosis única, o como 100 o 200 mg dos veces al día. Algunos pacientes pueden beneficiarse con una dosis total diaria de 400 mg.

Metabolizadores deficientes dependientes de la enzima CYP2C9: Se debe tener precaución cuando se administre celecoxib a pacientes con certeza o sospecha de metabolismo deficiente dependientes de la enzima CYP2C9, según su historia médica/experiencia con otros sustratos de CYP2C9. Considere iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis recomendada (véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Propiedades farmacocinéticas, Metabolismo).

Pacientes ancianos: Generalmente no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, en pacientes de edad avanzada con peso menor a 50 kg, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja recomendada.

Método de administración: Para pacientes que tienen dificultad para tragar las cápsulas, el contenido de una cápsula de celecoxib se puede agregar a puré de manzana, papilla de arroz (avena de arroz), yogur o puré de plátano. Para esto, se debe vaciar cuidadosamente todo el contenido de la cápsula en una cucharita de puré de manzana, papilla de arroz, yogur o puré de plátano frío o a temperatura ambiente y se debe ingerir inmediatamente con un poco de agua. El contenido esparcido de la cápsula sobre el puré de manzana, papilla de arroz, yogur o puré de plátano es estable hasta por 6 horas bajo refrigeración (2-8°C). El contenido esparcido de la cápsula sobre puré de plátano no se debe guardar en refrigeración y debe ingerirse inmediatamente.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A). En pacientes con artritis o dolor que tengan daño hepático moderado (Child-Pugh clase B) se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja.

Los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C) no han sido estudiados (véase Precauciones generales-Efectos hepáticos).

Insuficiencia renal: No se requiere de ajuste de dosis en pacientes con daño renal leve o moderado. No hay experiencia clínica en pacientes con daño renal severo (véase Precauciones generales, Efectos renales).

Coadministración con fluconazol: El celecoxib debe iniciarse a la dosis más baja recomendada en pacientes que reciben fluconazol, un inhibidor de CYP2C9. Se aconseja precaución cuando se coadministra celecoxib con otros inhibidores de CYP2C9 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia clínica con sobredosis es limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 1,200 mg y dosis múltiples de hasta 1,200 mg dos veces al día, en sujetos sanos sin que se presentaran acontecimientos adversos clínicamente significativos. Cuando haya sospecha de sobredosis, se deberá proporcionar atención médica de soporte adecuada. Es poco probable que la diálisis sea un método eficaz para eliminar el fármaco debido al alto porcentaje de unión a proteínas del fármaco.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y lactancia ni en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y MEX.AEReporting@pfizer.com

o a la línea Pfizer 01800 401 2002

PHARMACIA & UPJOHN, S. A. de C. V.

Calle 1 Sur No. 112, Lote 8 Manzana VI

Parque Industrial Toluca 2000

C.P. 50200, Toluca, México

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