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style Fármacos - BENLYSTIA IV

 

BENLYSTIA IV

BENLYSTIA IV

Marca

BENLYSTIA IV

Forma Famacéutica y Formulación

Presentación

Polvo para solución para infusión.

Cada frasco ámpula contiene 120 mg o 400 mg de belimumab liofilizado (80 mg/ml después de la reconstitución).

Polvo para solución para infusión.

Cada frasco ámpula contiene 120 mg o 400 mg de belimumab liofilizado (80 mg/ml después de la reconstitución).

COMPOSICIÓN

Cada frasco ámpula contiene:

Belimumab 120 o 400 mg

Excipientes cs

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tratamiento para lupus eritematoso sistémico (LES) activo con anticuerpos positivos. BENLYSTIA® IV está indicado para reducir la actividad de la enfermedad en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) activo con anticuerpos positivos, quienes están recibiendo tratamiento estándar.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS

Mecanismo de acción: Estimulador de linfocitos B (BLyS, también llamado BAFF y TNFSF13), un miembro de la familia de ligandos del factor de necrosis tumoral (TNF), que inhibe la apoptosis de células B y estimula la diferenciación de células B a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas. BLyS se sobreexpresa en pacientes con LES (lupus eritematoso sistémico). Existe una fuerte asociación entre la actividad del LES (evaluada mediante el Índice de Actividad de la Enfermedad Lupus Eritematoso Sistémico-Seguridad de los Estrógenos en la Evaluación Nacional de Lupus Eritematoso [SELENA-SLEDAI]) y las concentraciones plasmáticas de BLyS.

Belimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1l completamente humano que se une específicamente al BLyS humano soluble e inhibe su actividad biológica. Belimumab no se une directamente a las células B, pero al unirse a BLyS, belimumab inhibe la supervivencia de las células B, incluyendo la de las células B autorreactivas, y reduce la diferenciación de células B a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas.

Efecto farmacodinámico: Se observaron reducciones de las concentraciones séricas elevadas de IgG y de anticuerpos anti-DNA de doble cadena desde la semana 8, que continuaron hasta la semana 52. En pacientes con hipergammaglobulinemia en la línea basal, se observó una normalización de las concentraciones de IgG en la semana 52 en 49% y 20% de los pacientes que recibieron belimumab y placebo, respectivamente. En pacientes con anticuerpos anti-DNA de doble cadena en la basal, las reducciones en pacientes que estaban recibiendo belimumab fueron evidentes desde la semana 8, y para la semana 52, 16% de los pacientes tratados con belimumab se habían convertido a anti-DNA de doble cadena negativo en comparación con 7% de los pacientes tratados con placebo.

En pacientes con niveles bajos de complemento en la basal, el tratamiento con belimumab causó incrementos en el complemento que se observaron desde la semana 4, y se mantuvieron con el tiempo. Para la semana 52, las concentraciones de C3 y C4 se habían normalizado en 38% y 44% de los pacientes recibiendo belimumab en comparación con 17% y 19% de los pacientes recibiendo placebo.

El blanco de belimumab, BLyS, es una citocina crucial para la supervivencia, diferenciación y proliferación de las células B. Belimumab redujo significativamente las células B circulantes, vírgenes, activadas, y plasmáticas, así como el subconjunto de células B en pacientes con LES en la semana 52. Las reducciones en las células vírgenes, plasmáticas, y plasmáticas de vida corta, así como del subconjunto de células B en pacientes con LES, se observaron desde la semana 8. Las células de memoria inicialmente aumentaron y disminuyeron lentamente hacia niveles basales para la semana 52.

Inmunogenicidad: En los dos estudios de fase III, 4 de 563 (0.7%) pacientes en el grupo de 10 mg/kg, y 27 de 559 (4.8%) pacientes en el grupo de 1 mg/kg, desarrollaron anticuerpos anti-belimumab persistentes. La frecuencia reportada para el grupo de 10 mg/kg puede subestimar la frecuencia real debido a una menor sensibilidad del ensayo en presencia de altas concentraciones del fármaco.

Se detectaron anticuerpos neutralizantes en 3 pacientes que recibieron 1 mg/kg de belimumab. Sin embargo, la presencia de anticuerpos anti-belimumab fue relativamente rara y por lo cual no es posible sacar conclusiones definitivas acerca del efecto que ejerce la inmunogenicidad en la farmacocinética de belimumab, debido a los números tan bajos de sujetos positivos a anticuerpos anti-belimumab.

Farmacocinética: Los parámetros farmacocinéticos que se encuentran adelante están basados en estimaciones de los parámetros poblacionales que son específicos a los 563 pacientes que recibieron 10 mg/kg de belimumab en los dos estudios de fase III.

Absorción: Belimumab se administra a través de infusión intravenosa. Se observaron concentraciones séricas máximas de belimumab al final de la infusión, o poco después de ésta. La concentración sérica máxima fue de 313 µg/ml, con base a la simulación del perfil de concentración-tiempo utilizando los valores paramétricos típicos del modelo farmacocinético poblacional.

Distribución: Belimumab se distribuyó en los tejidos con un volumen de distribución global de 5.29 L.

Metabolismo: Belimumab es una proteína cuya vía metabólica esperada es la degradación a péptidos pequeños y aminoácidos individuales mediante enzimas proteolíticas ampliamente distribuidas. No se han realizado estudios de biotransformación clásica.

Eliminación: Las concentraciones séricas de belimumab disminuyeron de manera bi-exponencial, con una vida media de distribución de 1.75 días y una vida media terminal de 19.4 días. La depuración sistémica fue de 215 ml/día.

Interacciones farmacológicas: El uso concomitante de mofetil micofenolato, azatioprina, e hidroxicloroquina, no influenció sustancialmente en la farmacocinética de belimumab en base a los resultados del análisis farmacocinético poblacional. Un amplio rango de otros co-medicamentos (anti-inflamatorios no esteroides, ácido acetilsalicílico e inhibidores de la HMG-CoA reductasa) tampoco influenciaron significativamente la farmacocinética de belimumab. La co-administración de esteroides e inhibidores de la ECA causó un aumento estadísticamente significativo en la depuración sistémica en el análisis farmacocinético poblacional. Sin embargo, estos efectos no fueron clínicamente significativos, ya que su magnitud se mantuvo dentro del rango de variabilidad normal de la depuración.

Grupos especiales de pacientes:

Pacientes de edad avanzada: Belimumab ha sido estudiado en un número limitado de pacientes de edad avanzada. Dentro de la población global del estudio IV LES, la edad no afectó la exposición a belimumab en el análisis farmacocinético poblacional. Sin embargo, debido al bajo número de sujetos de 65 años de edad o mayores, no puede descartarse definitivamente un efecto de la edad.

Niños y adolescentes: Hasta la fecha, no hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes pediátricos.

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios formales para examinar los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de belimumab. Durante el desarrollo clínico, belimumab se estudió en un número limitado de pacientes con LES con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 60 ml/min, incluyendo un número bajo con depuración de creatinina < 30 ml/min). Aunque la presencia de proteinuria (³ 2 g/día) aumentó la depuración de belimumab, y las disminuciones en la depuración de creatinina disminuyeron la depuración de belimumab, estos efectos se mantuvieron dentro del rango esperado de variabilidad. Por lo tanto, no se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se realizaron estudios formales para examinar los efectos de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de belimumab. Las moléculas IgG1 como belimumab se catabolizan mediante enzimas proteolíticas ampliamente distribuidas, las cuales no están restringidas al tejido hepático; por lo tanto, no es probable que los cambios en la función hepática tengan algún efecto sobre la eliminación de belimumab.

Otras características de los pacientes: No se observó un efecto significativo del género, la raza, o la etnicidad, sobre la farmacocinética de belimumab. Los efectos del tamaño corporal en la exposición a belimumab se encuentran justificados por la dosificación normalizada con el peso.

Estudios clínicos: Se evaluó la eficacia de BENLYSTIA® IV en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y de fase III, en 1,684 pacientes con diagnóstico clínico de LES de acuerdo con los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología. Los pacientes elegibles tenían LES activo, definido como una puntuación de SELENA-SLEDAI ³ 6 y con resultados positivos en las pruebas (título de ANA ³ 1:80 y/o anti-DNA doble cadena positivo [³ 30 unidades/ml]) de anticuerpos anti-nucleares (ANA o anti-DNA doble cadena) en la selección. Los pacientes se encontraban en un régimen terapéutico estable para LES (cuidado estándar) que consistía en cualquiera de los siguientes (solos o en combinación): corticosteroides, anti-maláricos, NSAIDs u otros inmunosupresores. Los pacientes fueron excluidos del estudio si alguna vez habían recibido tratamiento con cualquier tratamiento dirigido a las células B, si habían recibido otro agente biológico en investigación dentro en el año previo, o si habían tenido una respuesta positiva a anticuerpos contra anti-HIV , antígeno de superficie de hepatitis B (AgSVHB), o anticuerpos anti-hepatitis C. Los dos estudios fueron similares en diseño exceptuando que el estudio 1 fue un estudio de 76 semanas y el estudio 2 fue un estudio de 52 semanas. Ambos estudios tuvieron criterios primarios de valoración de 52 semanas.

El estudio 1 (HGS1006-C1056) se realizó principalmente en Norteamérica y en Europa Occidental. La distribución racial fue 70% blanco/caucásico, 14% negros/afroamericanos, 13% nativo de Alaska o indio americano, y 3% asiático. Los medicamentos de base incluyeron corticosteroides (76%), inmunosupresores (56%), y anti-maláricos (63%).

El estudio 2 (HGS1006-C1057) se realizó en Sudamérica, Europa del Este, Asia, y Australia. La distribución racial fue 38% asiática, 26% blanca/caucásica, 32% nativos de Alaska o indio americano, y 4% negra/afroamericano. Los medicamentos de base incluyeron corticosteroides (96%), inmunosupresores (42%), y anti-maláricos (67%).

La mediana de edad de los pacientes entre ambos estudios fue de 37 años (rango: 18 a 73 años), y la mayoría (94%) eran mujeres. En la selección, los pacientes fueron estratificados según la severidad de la enfermedad con base en su puntuación de SELENA-SLEDAI (£ 9 vs. ³ 10), nivel de proteinuria (< 2 g por 24 h vs. ³ 2 g por 24 h), y raza, y luego se asignaron aleatoriamente para recibir 1 mg/kg de belimumab, 10 mg/kg de belimumab, o placebo, además del cuidado estándar. Se administró a los pacientes el medicamento del estudio por vía intravenosa durante un periodo de 1 hora los días 0, 14, 28, y luego cada 28 días durante 48 o 72 semanas.

El criterio de valoración primario de eficacia fue un criterio de valoración compuesto (Índice de Respondedor de LES) que definió la respuesta como el cumplimiento de cada uno de los siguientes criterios en la semana 52 en comparación con la basal:

• Reducción ³ 4 puntos en la calificación de SELENA-SLEDAI, y

• Sin nueva calificación de dominio orgánico de acuerdo al Grupo Británico de Evaluación de Lupus en Islotes (BILAG), o 2 nuevas puntuaciones/calificaciones de dominio orgánico de acuerdo al BILAG B, y

• Sin empeoramiento (> 0.30 puntos de aumento) en la puntuación de la Evaluación Global del Médico (EGM).

El Índice del Respondedor de LES utiliza la puntuación de SELENA-SLEDAI como una medida objetiva de la reducción en la actividad global de la enfermedad; el índice de BILAG se utiliza para asegurarse que no hay empeoramiento significativo en ningún sistema orgánico específico, y la EGM se utiliza para asegurarse que las mejorías en la actividad de la enfermedad no se deben a la condición global del paciente.

BENLYSTIA® IV produjo mejorías significativas en el Índice de Respondedor de LSE así como en componente individual de SELENA-SLEDAI en ambos estudios, expuestos en la siguiente tabla.

Tasa de Respuesta en la Semana 52

Respuesta

Estudio 1

Estudio 2

Estudios 1 y 2 Agrupados

Placebo (n = 275)

BENLYSTIA® IV

10 mg/kg (n = 273)

Placebo (n = 287)

BENLYSTIA® IV

10 mg/kg (n = 290)

Placebo (n = 562)

Belimumab 10 mg/kg

(n = 563)

Índice de Respondedor de SLE

33.8%

43.2% (P = 0.021)

43.6%

57.6% (P = 0.0006)

38.8%

50.6% (P < 0.0001)

Componentes del Índice de Respondedor de SLE

Porcentaje de pacientes con reducción en SELENA-SLEDAI ³ 4

35.6%

46.9%

(P = 0.006)

46.0%

58.3%

(P = 0.0024)

40.9%

52.8%

(P < 0.0001)

Porcentaje de pacientes sin empeoramiento por índice BILAG

65.1%

69.2%

(P = 0.32)

73.2%

81.4%

(P = 0.018)

69.2%

75.5%

(P = 0.019)

Porcentaje de pacientes sin empeoramiento por PGA

62.9%

69.2%

(P = 0.13)

69.3%

79.7%

(P = 0.0048)

66.2%

74.6%

(P = 0.0017)

En un análisis combinado de los dos estudios, el porcentaje de pacientes que estaban recibiendo > 7.5 mg/kg de prednisona (o equivalente) en la línea basal, cuya dosis promedio de corticosteroide se redujo por lo menos en 25% en comparación con la basal a una dosis equivalente a £ 7.5 mg/día de prednisona durante las semanas 40 a 52, fue de 17.9% en el grupo recibiendo belimumab y de 12.3% en el grupo recibiendo placebo (P = 0.0451).

Las exacerbaciones de LES se definieron mediante el índice modificado de exacerbaciones de LES SELENA SLEDAI, en el que la modificación excluye exacerbaciones severas que están desencadenadas sólo por un aumento en la puntuación SELENA SLEDAI a > 12. La mediana de tiempo hasta la primera exacerbación se retrasó en el grupo combinado recibiendo belimumab en comparación con el grupo recibiendo placebo (cociente de riesgo = 0.84, P = 0.012). El riesgo de exacerbaciones severas también se redujo en 36% durante las 52 semanas de observación en el grupo que estaba recibiendo belimumab, en comparación con el grupo que estaba recibiendo placebo (cociente de riesgo =0.64, P = 0.0011).

Existieron muy pocos hombres, pacientes mayores de 65 años de edad, o pacientes negros/afroamericanos reclutados en los estudios clínicos como para poder obtener conclusiones significativas acerca de los efectos del género, la edad, o la raza, sobre los resultados clínicos.

El análisis univariable y multivariable del criterio de valoración primario demostró que el beneficio más importante se observó en los pacientes con la enfermedad más activa incluyendo pacientes con calificación de SELENA SLEDAI mayores o iguales a 10, los pacientes requiriendo esteroides para controlar su enfermedad, y aquellos pacientes con niveles bajos de complemento.

El analisis post-hoc identificó un subgrupo que tuvo una alta respuesta en aquellos pacientes con niveles bajos de complemento y anti-DNAds positivos en la evaluación basal (véase la tabla 2). De esos pacientes, 64.5% tenía calificación de SELENA SLEDAI mayores o iguales a 10 en la evaluación basal.

Tabla 2. Pacientes con niveles de complemento bajos y anti-DNAds positivos en la evaluación basal

Subgrupo

Anti-DNAds positivos y complemento bajo

Datos agrupados BLISS-76 y BLISS-52

Placebo

(n = 287)

BENLYSTIA® IV

10 mg/kg
(n = 305)

Índice de respuesta SRI a la semana 52 (%)

31.7

51.5 (p < 0.0001)

Diferencia observada tratamiento vs. placebo (%)

19.8

Índice de respuesta SRI (excluyendo cambios en complemento y anti-DNAds) a la semana 52 (%)

28.9

46.2 (p < 0.0001)

Diferencia observada tratamiento vs. placebo (%)

17.3

Brotes graves durante las 52 semanas

Pacientes experimentando un brote grave (%)

29.6

19.0

Diferencia observada tratamiento vs. placebo (%)

10.6

Tiempo para el brote grave [índice de Riesgo (95% CI)]

0.61 (0.44, 0.85)

(p = 0.0038)

Reducción prednisona ³ 25% a partir de la basal a £ 7.5 mg/día de la semana 40 a la 52* (%)

(n = 173)

12.1

(n = 195)

18.5 (p = 0.0964)

Diferencia observada tratamiento vs. placebo (%)

6.3

Mejoría en el índice FACIT-fatiga, a partir de la basal, a la semana-52 (promedio)

1.99

4.21 (p = 0.0048)

Diferencia observada tratamiento vs. placebo (diferencia promedio)

2.21

Estudio BLISS-76 solamente

Placebo

(n = 131)

BENLYSTIA® IV

10 mg/kg

(n = 134)

Índice de respuesta SRI a la semana-76 (%)

Diferencia observada tratamiento vs. placebo (%)

27.5

39.6 (p = 0.0160)

12.1

* Entre los pacientes con dosis basales de prednisona mayores a 7.5 mg/día.

Hubo muy pocos pacientes varones, mayores de 65 años de edad, o negros/afroamericanos reclutados en los estudios clínicos controlados como para poder sacar conclusiones significativas acerca de los efectos que ejercen el género, la edad o la raza en los resultados clínicos.

Datos preclínicos de seguridad: Los datos no clínicos no revelaron algún peligro especial para los humanos con base en los estudios de toxicidad con dosis repetidas y de toxicidad en la reproducción.

La administración intravenosa y subcutánea en monos ocasionó una reducción esperada en el número de recuentos de células B periféricas y en tejido linfoide, sin observarse hallazgos toxicológicos asociados.

Se han realizado estudios reproductivos en monos macacos hembras preñadas que estaban recibiendo 150 mg/kg de belimumab mediante infusión intravenosa (aproximadamente nueve veces la exposición clínica máxima anticipada en humanos) cada dos semanas hasta por 21 semanas, y el tratamiento con belimumab no se asoció con efectos perjudiciales directos o indirectos respecto a toxicidad materna, toxicidad en el desarrollo o teratogenicidad. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a una reducción reversible y esperada en los recuentos de células B, tanto en hembras como en lactantes, así como reducción reversible en los niveles de IgM en monos lactantes. Los números de células B volvieron a la normalidad después de suspender el tratamiento con belimumab aproximadamente 1 año después del parto en monos adultos, y a los tres meses de vida en monos lactantes; los niveles de IgM en lactantes expuestos a belimumab in utero volvieron a la normalidad a los seis meses de edad.

Debido a que belimumab es un anticuerpo monoclonal, no se han realizado estudios de genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad o de fertilidad (machos o hembras).

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Fertilidad: No existen datos acerca de los efectos de BENLYSTIA® IV en la fertilidad humana. En estudios realizados en animales, no se han evaluado los efectos en la fertilidad masculina y femenina (ver Datos preclínicos de seguridad).

Embarazo: Existen datos limitados acerca del uso de BENLYSTIA® IV en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios formales. Los anticuerpos inmunoglobulina G (IgG), incluyendo belimumab, pueden cruzar la barrera placentaria. BENLYSTIA® IV debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en edad reproductiva deben tomar precauciones para no embarazarse mientras están siendo tratadas con BENLYSTIA® IV. Deben utilizarse métodos anticonceptivos adecuados mientras se utiliza BENLYSTIA® IV y al menos 4 meses después del último tratamiento con BENLYSTIA® IV.

Los estudios realizados en animales no indicaron efectos dañinos directos o indirectos con respecto a toxicidad materna, embarazo, o desarrollo embriofetal. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a reducciones reversibles de las células B en monos lactantes (ver Datos preclínicos de seguridad).

Lactancia: No existen datos acerca de la excreción de belimumab en la leche humana, o de la absorción sistémica de belimumab después de la ingestión. Sin embargo, belimumab se excretó en la leche de monos macacos.

No se ha establecido la seguridad del uso de BENLYSTIA® IV durante la lactancia. Debido a que se excretan anticuerpos en la leche materna, se recomienda tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender BENLYSTIA® IV, tomando en cuenta la importancia de la lactancia para el lactante y la importancia del fármaco para la madre.

REACCIONES ADVERSAS

Datos de estudios clínicos: Se ha evaluado la seguridad de BENLYSTIA® IV en pacientes con LSE en tres estudios controlados con placebo.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a BENLYSTIA® IV en 674 pacientes con LES, incluyendo 472 expuestos hasta por 52 semanas. Los pacientes recibieron 10 mg/kg de BENLYSTIA® IV por vía intravenosa durante un periodo de 1 hora los días 0, 14, 28, y luego cada 28 días durante 52 semanas.

La mayoría de los pacientes también recibieron uno o más de los siguientes tratamientos concomitantes para el SLE: corticosteroides, agentes inmunomoduladores, anti-maláricos, antiinflamatorios no esteroidales. Las reacciones adversas están listadas abajo por clase de sistema orgánico corporal MedDRA y por frecuencia. Las categorías de frecuencia utilizadas son:

Muy común ³ 1 en 10.

Común ³ 1 en 100 y < 1 en 10.

No común ³ 1 en 1,000 y < 1 en 100.

SOC según el MedDRA

Muy común

Común

No común

Infecciones e infestaciones

Infecciones (no oportunistas)

Trastornos del sistema inmune

Reacción de hipersensibilidad*

Reacción anafiláctica

Angioedema

Trastornos de piel y el tejido subcutáneo

Exantema Urticaria

Trastornos generales y en el sitio de administración

Pirexia Reacción relacionada con la Infusión*

* "Reacción de hipersensibilidad" considera un grupo de términos, incluyendo anafilaxia, que se puede manifestar como diferentes síntomas incluyendo hipotensión, angioedema, urticaria o exantema, prurito, y disnea. "Reacción relacionada con la infusión" considera un grupo de términos y puede manifestarse con diferentes síntomas incluyendo bradicardia, mialgia, cefalea, exantema, urticaria, fiebre, hipotensión, hipertensión, mareo, y artralgia. Debido a la similitud de signos y síntomas, no es posible distinguir entre reacciones de hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la infusión en todos los casos.

En 0.4% de los pacientes se reportaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas con BENLYSTIA® IV las cuales requirieron la suspensión permanente del tratamiento. Estas reacciones generalmente se observaron el día de la infusión, y pacientes con una historia de múltiples alergias a medicamentos o reacciones de hipersensibilidad significativas pueden estar en un mayor riesgo. Después de la infusión del tratamiento apropiado, se han observado retrasos de varias horas en la presentación de reacciones de hipersensibilidad agudas, e incluso recurrencia de reacciones clínicamente significativas después de una resolución inicial de síntomas.

Infecciones: En estudios clínicos, la incidencia global de infecciones fue de 70% en el grupo recibiendo belimumab y 67% en el grupo recibiendo placebo. Infecciones que ocurrieron en al menos 3% de los pacientes recibiendo belimumab y al menos 1% más frecuentemente que los pacientes recibiendo placebo, fueron nasofaringitis, bronquitis, faringitis, cistitis, y gastroenteritis viral. Infecciones serias ocurrieron en 5% de los pacientes recibiendo tanto belimumab o placebo.

Datos posteriores a la comercialización: No hay datos disponibles.


Hasta el momento no hay eventos relacionados con la administración de belimumab.

Información pre-clínica: Los datos no clínicos no revelaron ninguna amenaza especial para los humanos en base a los estudios de toxicidad con dosis repetidas y de toxicidad reproductiva.

La administración intravenosa y subcutánea en monos causó una reducción esperada en la cuenta de células B periféricas y en tejido linfoide, sin hallazgos toxicológicos asociados. Se han realizado estudios reproductivos en monos macacos preñados que estaban recibiendo 150 mg/kg de belimumab mediante infusión intravenosa (aproximadamente 9 veces la exposición clínica máxima anticipada en humanos) cada 2 semanas hasta por 21 semanas, y el tratamiento con belimumab no se asoció con efectos perjudiciales directos o indirectos respecto a la toxicidad materna, toxicidad en el desarrollo, o teratogenicidad. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a una reducción esperada reversible de las células B, tanto en hembras como en lactantes, así como reducción reversible de IgM en monos lactantes. Los números de células B se recuperaron después de suspender el tratamiento con belimumab aproximadamente 1 año después del parto en monos adultos, y a los 3 meses de vida en monos lactantes; los niveles de IgM en lactantes expuestos a belimumab in utero se recuperaron a los 6 meses de edad.

Debido a que belimumab es un anticuerpo monoclonal, no se han realizado estudios de genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad o de fertilidad (machos o hembras).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

No hay estudios de interacción de BENLYSTIA® IV con otros medicamentos.

En los ensayos clínicos de los pacientes con LES, la administración concomitante de micofenolato de mofetilo, azatioprina, hidroxicloroquina, metotrexato, medicamentos anti-inflamatorios no esteroidales, ácido acetilsalicílico e inhibidores de la HMG CoA reductasa no mostró efecto significativo con la exposición de belimumab (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO

Hasta el momento no hay eventos relacionados con la administración de belimumab.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Uso concomitante con tratamientos dirigidos a las células B y ciclofosfamida: No se ha estudiado BENLYSTIA® IV en combinación con tratamientos dirigidos a las células B o con ciclofosfamida intravenosa. Debe tenerse precaución si BENLYSTIA® IV se coadministra con otros tratamientos dirigidos a las células B o con ciclofosfamida.

Reacciones a la infusión y de hipersensibilidad: La administración de BENLYSTIA® IV puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad y a la infusión que pueden ser graves, y pueden ser fatales. En caso de que se presente una reacción grave, debe interrumpirse la administración de BENLYSTIA® IV y administrarse un tratamiento médico apropiado. Los pacientes con historia de múltiples alergias a medicamentos o hipersensibilidad significativa pueden estar en mayor riesgo (ver Reacciones secundarias y adversas).

Puede administrarse premedicación con un antihistamínico oral, con o sin un antipirético, antes de la infusión de BENLYSTIA® IV. Hay insuficiente evidencia para determinar si la premedicación disminuye la frecuencia o gravedad de las reacciones a la infusión. En estudios clínicos, las reacciones serias de hipersensibilidad y a la infusión afectaron a menos de 1% de los pacientes, e incluyeron reacción anafiláctica, bradicardia, hipotensión, angioedema y disnea. Las reacciones a la infusión ocurrieron con mayor frecuencia en los dos primeros días de infusión y tendieron a disminuir con las infusiones subsiguientes. Por lo tanto, se debe monitorear a los pacientes durante y por un periodo apropiado después de la administración de BENLYSTIA® IV. Los pacientes tratados con BENLYSTIA® IV deben ser prevenidos de los riesgos potenciales, los signos y síntomas de tales reacciones, y de la importancia de buscar inmediatamente atención médica.

Riesgo de infecciones: Como con otros agentes inmunomoduladores, el mecanismo de acción de BENLYSTIA® IV puede aumentar el riesgo potencial de desarrollar infecciones. Los pacientes que desarrollen una infección al estar bajo tratamiento con BENLYSTIA® IV, deben ser monitoreados estrechamente. Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de BENLYSTIA® IV en pacientes con infecciones crónicas. Los pacientes que estén recibiendo cualquier tratamiento para una infección crónica no deben iniciar tratamiento con BENLYSTIA® IV.

Riesgo de malignidades: Como con otros agentes inmunomoduladores, el mecanismo de acción de BENLYSTIA® IV puede aumentar el riesgo potencial de desarrollar malignidades. En estudios clínicos, no se observó diferencia alguna en la tasa de malignidades entre los grupos tratados con BENLYSTIA® IV y los grupos tratados con placebo.

Inmunización: Las vacunas con microorganismos vivos no deben administrarse 30 días antes o de manera concurrente con BENLYSTIA® IV, ya que no se ha establecido su seguridad clínica. No hay datos disponibles acerca de la transmisión secundaria de infección de personas que reciben vacunas vivas a los pacientes que están recibiendo BENLYSTIA® IV. Debido a su mecanismo de acción, BENLYSTIA® IV puede interferir con la respuesta a las inmunizaciones. Se desconoce la eficacia de la vacunación concurrente en pacientes que están recibiendo BENLYSTIA® IV. Existen datos limitados que sugieren que BENLYSTIA® IV no afecta significativamente la capacidad de mantener una respuesta inmune protectora a las inmunizaciones recibidas antes de la administración de BENLYSTIA® IV.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios para investigar el efecto de BENLYSTIA® IV en el desempeño para manejar o la capacidad de operar maquinaria. No se predicen efectos negativos sobre dichas actividades en base a la farmacología de belimumab.

Debe tenerse en mente el estado clínico del paciente y el perfil de seguridad de BENLYSTIA® IV al considerar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieren el juicio, habilidades motoras o cognitivas.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

• BENLYSTIA® IV se administra por vía intravenosa mediante infusión, y debe reconstituirse y diluirse antes de la administración (ver Uso y manipulación).

• BENLYSTIA® IV debe ser administrado por un profesional entrenado en el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo la anafilaxia.

• BENLYSTIA® IV debe infundirse durante un periodo de 1 hora.

• BENLYSTIA® IV no se debe administrar como pulso o bolo intravenoso.

La velocidad de infusión puede disminuirse o interrumpirse si el paciente desarrolla una reacción a la infusión. La infusión debe suspenderse inmediatamente si el paciente presenta una reacción adversa potencialmente mortal (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Se debe monitorear a los pacientes durante y por un periodo apropiado después de la administración de BENLYSTIA® IV (ver Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas).

Pre-medicación en pacientes con alergias: Puede administrarse premedicación con un antihistamínico oral, con o sin un antipirético, antes de la infusión de BENLYSTIA® IV (ver Precauciones generales, Estudios clínicos).

Adultos: El régimen de dosificación recomendado es de 10 mg/kg los días 0, 14 y 28, y posteriormente en intervalos de 4 semanas.

Niños: BENLYSTIA® IV no ha sido estudiado en pacientes menores de 18 años de edad. No existen datos acerca de la seguridad y eficacia de belimumab en este grupo de edad.

Pacientes de edad avanzada: Aunque los datos son limitados, no se recomienda un ajuste de la dosis (ver Farmacocinética y farmacodinamia-Poblaciones de pacientes especiales).

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios formales de BENLYSTIA® IV en pacientes con insuficiencia renal.

BENLYSTIA® IV ha sido estudiado en un número limitado de pacientes con LES con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacocinética y farmacodinamia-Poblaciones de pacientes especiales).

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios formales de BENLYSTIA® IV en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, no es probable que los pacientes con insuficiencia hepática requieran modificaciones de la dosis (ver Farmacocinética y farmacodinamia-Poblaciones de pacientes especiales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No existe experiencia clínica con la sobredosis de BENLYSTIA® IV.

Se han administrado dos dosis hasta de 20 mg/kg por infusión intravenosa con 21 días de diferencia en humanos, sin aumento en la incidencia o severidad de las reacciones adversas, en comparación con dosis de 1, 4 o 10 mg/kg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Almacenamiento:

Frascos ámpula cerrados:

Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C.

No congele.

Protéjase de la luz. Almacenar en la caja original hasta su uso. Solución reconstituida: Después de la reconstitución con agua inyectable, y de la dilución con solución salina normal, el producto es estable hasta por 8 horas de 2 a 8°C o a temperatura ambiente.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Favor de reportar cualquier evento adverso al: 01-800 APOYAME (276-9263) y/o farmacovigilancia.mx@gsk.com

www.gsk.com.mx

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Calz. México-Xochimilco No. 4900
Col. San Lorenzo Huipulco
C.P. 14370, Deleg. Tlalpan, D.F., México

Reg. Núm. 292M2012, SSA IV

GDS08-IPI06-15-Marzo-2012
Actualización: 01/Junio/2012

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