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style Fármacos - VICTRELIS

 

VICTRELIS

VICTRELIS

Forma Famacéutica y Formulación

Cada CÁPSULA contiene:

Boceprevir 200 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Presentación

PRESENTACIÓN: Caja con 84 cápsulas en envase de burbuja.

PRESENTACIÓN: Caja con 84 cápsulas en envase de burbuja.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

VICTRELIS® (boceprevir) está indicado para el tratamiento de la infección crónica por virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1 en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes adultos (18 años y mayores) con enfermedad hepática compensada que no han sido tratados previamente o que han fallado a terapias previas.

Estudios clínicos: La eficacia de VICTRELIS® como tratamiento para la infección crónica por hepatitis C por (genotipo 1) se evaluó en estudios clínicos de Fase III con aproximadamente 1,500 sujetos adultos que no habían sido tratados previamente (SPRINT-2)o en quienes habían fallado a la terapia previa (RESPOND-2). En ambos estudios, la adición de VICTRELIS® al estándar actual de tratamiento (peginterferón alfa y ribavirina) aumentó significativamente los índices de respuesta virológica sostenida (RVS) en comparación con el estándar de tratamiento solo.

Pacientes sin tratamiento previo: SPRINT-2 (P05216) fue un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo que comparó dos regímenes terapéuticos de VICTRELIS® 800 mg oralmente tres veces al día en combinación con PR [peginterferón alfa-2b 1.5 mcg/kg/semana subcutáneamente y la dosificación basada en el peso de ribavirina (600-1,400 mg/día oralmente dividido en dos dosis diarias)] con PR solo, en adultos que tenían infección crónica por el virus de hepatitis C, (VHC) genotipo 1 con niveles detectables de ARN-VHC y que no fueron tratados previamente con terapia de interferón alfa. Los sujetos se aleatorizaron en una relación 1:1:1 en dos grupos (grupo 1/No- raza negra y grupo 2/raza negra) y se estratificaron por genotipo del VHC (1a o 1b) y por carga viral (ARN-VHC £ 400,000 U.I./ml vs. > 400,000 U.I./ml) a uno de los siguientes tres grupos de tratamiento:

• Peginterferón alfa-2b + ribavirina por 48 semanas (PR48).

• Peginterferón alfa-2b + ribavirina por 4 semanas seguido por VICTRELIS® 800 mg tres veces al día + peginterferón alfa-2b + ribavirina por 24 semanas. Los sujetos continuaron posteriormente en diferentes regímenes de tratamiento guiados por la respuesta (VICTRELIS®-TGR) en la Semana de Tratamiento (ST) 8 Todos los pacientes en este grupo de tratamiento se limitaron a 24 semanas de terapia con VICTRELIS®.

• Los sujetos con ARN-VHC no detectable en la ST 8 (respondedores tempranos) y que persistieron indetectables hasta la ST 24, suspendieron los tres fármacos, (PR 28) y VICTRELIS®-24, e ingresaron a seguimiento en la visita correspondiente a la ST 28.

• Los sujetos con ARN-VHC detectable en la ST 8 o cualquier semana subsecuente de tratamiento que fueron indetectables en la ST 24 (respondedores tardíos) cambiaron de forma ciega a placebo en la ST 28 y continuaron terapia con peginterferón alfa-2b + ribavirina por 20 semanas adicionales, para una duración total del tratamiento de 48 semanas.

• Peginterferón alfa-2b + ribavirina por cuatro semanas seguido por VICTRELIS® 800 mg tres veces al día + peginterferón alfa-2b + ribavirina por 44 semanas (VICTRELIS® PR- 44).

A todos los sujetos con ARN-VHC detectable en plasma en la ST 24 se les suspendió el tratamiento. La respuesta virológica sostenida (RVS) al tratamiento se definió como ARN-VHC indetectablea en plasma durante el seguimiento en la semana 24.

La adición de VICTRELIS® a peginterferón alfa-2b y ribavirina aumentó significativamente los índices de RVS comparados con peginterferón alfa-2b y ribavirina sólo en el grupo combinado (63% a 66% en grupos que contenían VICTRELIS® vs. 38% en grupos control con PR48) para sujetos distribuidos al azar que recibieron por lo menos una dosis de cualquier medicamento del estudio (población del conjunto de análisis completo) y disminuyó la duración de la terapia a 28 semanas para los pacientes respondedores tempranos (véase tabla 1). Los índices de RVS para sujetos de raza negra que recibieron la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina fueron 42% a 53%; estos índices son aproximadamente dos veces mayores que el índice de RVS para el control PR48 (23%) (véase tabla 1).

Un análisis secundario de los sujetos que recibieron por lo menos una dosis de VICTRELIS® o placebo después de la inducción de cuatro semanas con peginterferón alfa-2b y ribavirina (población destinada al tratamiento modificado) demostraron índices de RVS en el grupo combinado de 67% a 68% en grupos que contenían VICTRELIS® vs. 40% control PR48.

Tabla 1. Respuesta Virológica Sostenida (RVS)*, fin del tratamiento (FdT) e índices de recaída para pacientes que no fueron tratados previamente

Grupos de estudio

VICTRELIS®-TGR

VICTRELIS®-PR48

PR48

Grupo 1 más grupo 2

n = 368

n = 366

n = 363

RVS %

63

66

38

Fdt (ARN-VHC) no detectable) %

71

76

53

Recaída % (n/N)

9 (24/257)

9 (24/265)

22 (39/176)

Grupo 1
(no-raza negra)

n = 316

n = 311

n = 311

RVS %

67

68

40

FdT (ARN-VHC)- no detectable) %

74

77

57

Recaída % (n/N)

9 (21/232)

8 (18/230)

23 (37/162)

Grupo 2 (raza negra)

n = 52

n = 55

n = 52

RVS %

42

53

23

FdT (ARN-VHC) no detectable) %

50

65

29

Recaída % (n/N)

12 (3/25)

17 (6/35)

14 (2/14)

* El Conjunto Completo de Análisis (FAS por sus siglas en ingles) estuvo compuesto por todos los sujetos aleatorizados (N = 1,097) quienes recibieron por lo menos una dosis de cualquier medicamento en estudio (peginterferón alfa-2b, ribavirina, o VICTRELIS®). La edad promedio de los sujetos distribuidos al azar fue de 49.1 años.

La distribución de razas de los sujetos fue la siguiente: 82% raza blanca, 14% raza negra, 2% raza asiática, 1% multirracial, 1% raza indio americana o nativo de Alaska.

La distribución de los sujetos por género fue 60% hombres y 40% mujeres.

El índice de recaída fue la proporción de sujetos con ARN-VHC no detectable al Final del Tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable al final del seguimiento (FdS)) entre sujetos que eran indetectables al FdT y no les faltaron datos del Final del Seguimiento (FdS).

RVS: El último valor disponible en el periodo durante o después de la 24a Semana de Seguimiento (SS). Si no hay tal valor, el valor de la SS 12 se transfiere. Los índices RVS24 (RVS con propuesta “faltante = falla”) fueron casi idénticos. Grupo 1: 39% PR48; 66% VICTRELIS®-TGR, 68% VICTRELIS®-PR48. Grupo 2: 21% PR48; 42% VICTRELIS®-TGR, 51% VICTRELIS®-PR48. Grupo 1 + Grupo 2: 37% Control; 62% VICTRELIS®-TGR, 65% VICTRELIS®-PR48.

La capacidad de respuesta al interferón (definida por una disminución ? 1-log10 de la carga viral en la ST 4) fue predictiva de una RVS. Los sujetos tratados con VICTRELIS® que demostraron capacidad de respuesta al interferón en la ST 4 alcanzaron índices de RVS de 79-81%. En sujetos con una disminución < 1-log10 de la carga viral en la ST 4 (pobre respuesta al interferón), el tratamiento con la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina resultó en índices de RVS de 28-38%, respectivamente, comparados con 4% en pacientes tratados con el tratamiento estándar.

La terapia guiada por la respuesta con base en la respuesta en la ST 8 es igualmente efectiva como agregar VICTRELIS® al régimen de tratamiento estándar de 48-semanas. Cincuenta y siete por ciento (208/368) de los sujetos en el grupo VICTRELIS®-TGR tenían ARN-VHC no detectable en la ST 8 (pacientes con respuesta temprana). Después de dar explicación de las interrupciones del tratamiento, 44% (162/368) de los sujetos alcanzaron la ST 24 y se asignaron a un tratamiento corto (28 semanas) con VICTRELIS® en combinación con peginterferón alfa-2b y ribavirina en el grupo VICTRELIS®-TGR. Estos pacientes VICTRELIS®-TGR que respondieron tempranamente demostraron índices de RVS similares (156/162 o 96%) después de 28 semanas de tratamiento comparados con la población del grupo de VICTRELIS®-PR48 (por ejemplo, aquellos sujetos en el grupo VICTRELIS®-PR48 quienes también tenían ARN-VHC indetectable en la ST 8 hasta la ST 24) (155/161 o 96%) (véase tabla 2).

De forma similar, los sujetos en el grupo de VICTRELIS®-TGR con ARN-VHC detectable en cualquier semana de tratamiento desde la 8 a la 24, pero que lograron la indetectabilidad en la ST 24 (82/368, 22%), se consideraron respondedores tardíos y recibieron inicialmente 4 semanas de peginterferón alfa-2b y ribavirina, después 24 semanas de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina seguido de 20 semanas de peginterferón alfa-2b y ribavirina solos en el grupo de VICTRELIS®-TGR.

Estos pacientes VICTRELIS®-TGR que respondían tardíamente se asignaron al grupo de VICTRELIS®-TGR que recibieron 48 semanas de tratamiento también tenían índices RVS (72%, 59/82) que eran similares a los de los sujetos del grupo VICTRELIS®-PR48 (75%, 55/73) (véase tabla 2). Los sujetos en el grupo VICTRELIS®-TGR recibieron un total de 48 semanas de terapia con peginterferón alfa-2b y ribavirina, pero sólo 24 semanas de VICTRELIS® (ST 4 a ST 28).

Aunque estos pacientes que respondían tardíamente en el grupo VICTRELIS®-TGR continuaron con peginterferón alfa-2b y ribavirina sola (más placebo) durante las últimas 20 semanas de terapia, los sujetos en el grupo VICTRELIS®-PR48 recibieron VICTRELIS® más peginterferón alfa-2b y ribavirina durante 44 semanas. Estos datos apoyan el concepto de que la terapia continuada con VICTRELIS® además del estándar de tratamiento con peginterferón alfa-2b y ribavirina después de ST 28 (como se hizo en el grupo de VICTRELIS®-PR48) no mejora los índices de RVS en los pacientes que responden tardíamente quienes reciben un total de 48 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2b y ribavirina.

Tabla 2. Respuesta Virológica Sostenida (RVS), Final del Tratamiento (FDT) e índices de Recaída en grupos experimentales con ARN-VHC no detectable o detectable en la ST 8 hasta la ST 24 en pacientes que previamente no se trataron en el grupo combinado

ARN-VHC no detectable en la ST8*

ARN-VHC detectable en la ST8*

VICTRELIS®-TGR

VICTRELIS®-PR48

VICTRELIS®-TGR

VICTRELIS®-PR48

% RVS (n/N)

96 (156/162)

96 (155/161)

72 (59/82)

75 (55/73)

FdT (ARN-VHC No detectable), % (n/N)

100 (162/162)

99 (159/161)

80 (66/82)

90 (66/73)

Recaída‡‡ % (n/N)

3 (5/161)

1 (2/157)

11 (7/66)

14 (9/64)

* Según el diseño del estudio, los sujetos con ARN-VHC no detectable en la ST 8 y hasta la semana ST 24 terminaron el tratamiento en la ST 28 (duración del tratamiento asignada mediante el Sistema de Respuesta de Voz Interactivo (IVRS).

VICTRELIS®-TGR – Sujetos que recibieron peginterferón alfa-2b y ribavirina por 4 semanas, después VICTRELIS® 800 mg tres veces al día + peginterferón alfa-2b y ribavirina se la siguiente forma: VICTRELIS® 800 mg tres veces al día+ peginterferón alfa-2b y ribavirina por 24 semanas (sujetos con ARN-VHC no detectable en la ST 8 (pacientes que responden tempranamente) y todos los ensayos subsiguientes hasta la ST 24) o VICTRELIS® 800 mg tres veces al día + peginterferón alfa-2b y ribavirina por 24 semanas seguidas por placebo + peginterferón alfa-2b y ribavirina por 20 semanas (sujetos con ARN-VHC detectable en la ST 8 hasta la ST 24; pero que lograban ARN-VHC no detectable en la ST 24).

Respuesta Virológica Sostenida (RVS): El último valor disponible en el periodo en o después de la Semana de Seguimiento (SS) 24. Si no hay tal valor, el valor SS 12 se transfería.

‡‡ El índice de recaída era la proporción de sujetos con ARN-VHC no detectable al Final del Tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable al final del seguimiento (FDS) entre sujetos que eran indetectables en el FdT y con datos del Final del Seguimiento (FdS).

Los índices de RVS en sujetos en VICTRELIS®-TGR y VICTRELIS®-PR48 comparados con los sujetos que recibían PR solo con los siguientes factores iniciales fueron los siguientes: ARN-VHC inicial > 400,000 U.I./ml (62 y 65% vs. 34%), enfermedad hepática avanzada (F3/4) (41 y 52% vs. 38%), genotipo 1a (59 y 62% vs. 34%), y genotipo 1b (71 y 73% vs. 40%).

Pacientes que han fallado a terapias previas: RESPOND-2 (P05101) fue un estudio aleatorizado, de grupos paralelos, doble-ciego que comparó dos regímenes terapéuticos de VICTRELIS® 800 mg oralmente tres veces al día en combinación con PR [peginterferón alfa-2b 1.5 mcg/kg/semana subcutáneamente y ribavirina con base en el peso (600-1,400 mg BID) oralmente dividido en dos veces al día] comparado con PR sola en sujetos adultos con infección por hepatitis C crónica (VHC) genotipo 1.

Con capacidad de respuesta al interferón demostrada (como se define históricamente por una disminución en la carga viral de ARN-VHC ? 2 log10 para la semana 12 o ARN-VHC no detectable al final del tratamiento previo con un ARN-VHC detectable subsiguiente en el plasma) y quienes fallaron al tratamiento previo con peg-interferón alfa y ribavirina. Los sujetos se distribuyeron al azar en una relación 1:2:2 y se estratificaron con base en la respuesta a su régimen calificador previo (pacientes con recaídas vs. pacientes que no responden) y por subtipo del VHC (1a vs. 1b) a uno de los siguientes grupos de tratamiento:

• Peginterferón alfa-2b + ribavirina por 48 semanas (PR48).

• Peginterferón alfa-2b + ribavirina por 4 semanas seguido por VICTRELIS® 800 mg tres veces al día + peginterferón alfa-2b + ribavirina por 32 semanas. Los sujetos entonces continuaron en diferentes regímenes de tratamiento basados en la terapia guiada de respuesta (VICTRELIS®-TGR) en la Semana de Tratamiento (ST) 8. Todos los pacientes en este grupo de tratamiento se limitaron a 32 semanas de terapia con VICTRELIS®.

– Los sujetos con ARN-VHC no detectable en la ST 8 (pacientes que responden tempranamente) y ST 12 terminaron la terapia en la ST 36.

– Sujetos con ARN-VHC detectable en la ST 8 pero subsiguientemente no detectable en la ST 12 (pacientes que responden tardíamente) se cambiaron de forma blindada al placebo en la visita de la ST 36 y continuaron el tratamiento con peginterferón alfa-2b + ribavirina por 12 semanas adicionales, para una duración total del tratamiento de 48 semanas.

• Peginterferón alfa-2b + ribavirina por 4 semanas seguido por VICTRELIS® 800 mg tres veces al día + peginterferón alfa-2b + ribavirina por 44 semanas (VICTRELIS®-PR48).

Todos los sujetos con ARN-VHC detectable en el plasma en la ST 12 interrumpieron el tratamiento.

La respuesta virológica sostenida (RVS) al tratamiento se definió como ARN-VHC no detectablea en plasma en el seguimiento a la semana SS 24.

La adición de VICTRELIS® a la terapia de peginterferón alfa-2b y ribavirina aumentó significativamente los índices de RVS comparados con la terapia de peginterferón alfa-2b y ribavirina sola (59 a 66% grupos que contienen VICTRELIS® vs. 21% control PR48) para sujetos distribuidos al azar que recibieron por lo menos una dosis de cualquier medicamento del estudio (población del conjunto de análisis completo) y disminuyó la duración de la terapia a 36 semanas para muchas fallas de tratamiento previas (véase tabla 3).

a En estudios clínicos, el ARN-VHC en el plasma se midió con la prueba Roche COBAS TaqMan® con un límite de detección de 9.3 U.I./ml.

Un análisis secundario de los sujetos que recibieron por lo menos una dosis de VICTRELIS® o placebo después de la inducción de cuatro semanas con peginterferón alfa-2b y ribavirina (Población destinada al tratamiento modificada) demostraron índices de RVS en el grupo combinado de 61 a 67% en los grupos que contenían VICTRELIS® comparados con 22% en el control PR48.

El logro de la RVS se asoció con la respuesta del sujeto a la terapia con peginterferón alfa-2b y ribavirina, ya sea que se definiera mediante la clasificación de la respuesta al tratamiento previo o mediante la disminución de ARN-VHC en la ST 4 (véase tabla 3). La respuesta en la ST 4 fue un factor de predicción más fuerte de la RVS comparada con la respuesta al tratamiento previo y permitió la determinación de la capacidad de respuesta al interferón de los sujetos en tratamiento.

Tabla 3. Respuesta Virológica Sostenida (RVS)*, Fin del Tratamiento (FdT) e índices de recaída** para pacientes que fallaron con terapias previas

En general

Respuesta a tratamiento previo

Respuesta en inducción (reducción de la carga viral)

Pacientes que no responden previamente***

Pacientes
con recaídas previas

Disminución
< 1-log
10

Disminución
? 1-log10

PR48 (N = 80)

RVS‡‡ % (n/N)

21 (17/80)

7 (2/29)

29 (15/51)

0 (0/12)

25 (17/67)

Recaída** % (n/N)

32 (8/25)

33 (1/3)

32 (7/22)

0 (0/0)

32 (8/25)

FdT % (n/N)

31 (25/80)

10 (3/29)

43 (22/51)

0 (0/12)

37 (25/67)

VICTRELIS®-TGR (N = 162)

RVS‡‡ % (n/N)

59 (95/162)

40 (23/57)

69 (72/105)

33 (15/46)

73 (80/110)

Recaída** % (n/N)

15 (17/111)

18 (5/28)

14 (12/83)

12 (2/17)

16 (15/94)

FdT % (n/N)

70 (114/162)

54 (31/57)

79 (83/105)

41 (19/46)

86 (95/110)

VICTRELIS®-PR48 (n = 161)

RVS‡‡ % (n/N)

66 (107/161)

52 (30/58)

75 (77/103)

34 (15/44)

79 (90/114)

Recaída** % (n/N)

12 (14/121)

14 (5/35)

10 (9/86)

25 (5/20)

9 (9/99)

FdT % (n/N)

77 (124/161)

60 (35/58)

86 (89/103)

48 (21/44)

89 (101/114)

d* El Conjunto de Análisis Completo (FAS) estaba compuesto de todos los sujetos aleatorizados (N = 403) quienes recibieron por lo menos una dosis de cualquier medicamento en estudio (peginterferón alfa-2b, ribavirina, o VICTRELIS®). La edad promedio de los sujetos aleatorizados fue de 52.7 años.

La distribución de razas de los sujetos fue la siguiente: 85% blanca, 12% negra, 1% asiática, < 1% multirracial, < 1% Hawaiano nativo o de otras islas del Pacífico. La distribución de los sujetos por género fue del 67% hombres y 33% mujeres.

** El índice de recaída era la proporción de sujetos con ARN-VHC no detectable al Final del Tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable al final del seguimiento (FdS) entre sujetos que eran indetectables en el FdT y no les faltaron datos del Final del Seguimiento (FDS).

*** Paciente que no responde previamente = sujeto que falló en lograr la RVS después de por lo menos 12 semanas de tratamiento previo con peginterferón alfa-2b y ribavirina, pero que demostraron una reducción ? 2 log10 en ARN-VHC para la semana 12.

Paciente con recaída previa = sujeto que falló en alcanzar la RVS después de 12 semanas de tratamiento previo con peginterferón alfa-2b y ribavirina, pero que tenía ARN-VHC no detectable al final del tratamiento.

A once sujetos les faltaba la evaluación de la ST 4 (ARN-VHC) y no se incluyeron en los resultados de la respuesta de Inducción.

‡‡ Respuesta Virológica Sostenida (RVS): El último valor disponible en el periodo en o después de la Semana de Seguimiento (SS) 24. Si no hay tal valor, el valor SS 12 se transfería. Índices de RVS (RVS con propuesta "faltante = falla”) 17/80 [21.3%] PR48, 94/162 [58.0] VICTRELIS®-TGR, 106/161 [65.8%] VICTRELIS®-PR48.

La terapia guiada por la respuesta con base en la respuesta en la ST 8 es igualmente efectiva como agregar VICTRELIS® al régimen de tratamiento estándar de 48-semanas. Cuarenta y seis por ciento (74/162) de los sujetos en el grupo VICTRELIS®-TGR y 52% (84/161) de los sujetos en el grupo VICTRELIS®-PR48 eran pacientes que respondían tempranamente (sujetos con ARN-VHC no detectable en la ST 8). De los sujetos que eran pacientes que responden tempranamente, 71 sujetos eran no detectables en la ST 12 en el grupo VICTRELIS®-TGR y 81 sujetos eran indetectables en la ST 12 en el grupo de VICTRELIS®-PR48. Los pacientes en VICTRELIS®-TGR que respondían tempranamente, quienes recibieron 36 semanas de terapia (inicial de 4 semanas de peginterferón alfa-2b y ribavirina seguida por 32 semanas de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina), tenían un índice de RVS de 86% (64/74) comparado con un índice de RVS de 88% (74/84) en la población correspondiente en el grupo VICTRELIS®-PR48 que recibieron 48 semanas de terapia (inicial de 4 semanas de peginterferón alfa-2b y ribavirina seguida por 44 semanas de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina) (véase tabla 4).

En los sujetos que no eran pacientes que respondían tempranamente (sujetos con ARN-VHC detectable en la ST 8), el índice de RVS en el grupo de VICTRELIS®-TGR fue de 40% (29/72) comparado con un índice de RVS del 43% (30/70) en la población correspondiente en el grupo de VICTRELIS®-PR48 (véase tabla 4). Treinta y ocho sujetos en el grupo de VICTRELIS®-TGR y 37 sujetos en el grupo de VICTRELIS®-PR48 tenían ARN-VHC detectable en la ST 48 pero fueron subsiguientemente indetectables en la ST 12 (pacientes que responden tardíamente).

Los pacientes que responden tardíamente con VICTRELIS®-TGR, quienes recibieron una terapia inicial de 4 semanas de peginterferón alfa-2b y ribavirina después 32 semanas de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina seguida por 12 semanas de peginterferón alfa-2b y ribavirina solos, tenían un índice de RVS del 76% (29/38) comparado con un índice de RVS del 62% (23/37) en la población correspondiente del grupo de VICTRELIS®-PR48, quienes recibieron 4 semanas de peginterferón alfa-2b y ribavirina seguido por 44 semanas de VICTRELIS® además de peginterferón alfa-2b y ribavirina. Estos datos apoyan que, en pacientes que responden tardíamente, 36 semanas de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina seguidos por 12 semanas de peginterferón alfa-2b y ribavirina es adecuado y que el tratamiento con VICTRELIS® puede acortarse a 32 semanas en pacientes quienes han recibido terapia previa.

Tabla 4. Respuesta Virológica Sostenida (RVS), Final del Tratamiento (FdT) e índices de recaída en grupos experimentales con ARN-VHC no detectable o detectable en la ST 8 en pacientes que han fallado a la terapia previa

ARN-VHC no detectable en la ST8

ARN-VHC detectable en la ST8

VICTRELIS®-TGR

VICTRELIS®-PR48

VICTRELIS®-TGR† y §

VICTRELIS®-PR48

RVS* %, (n/N)

86 (64/74)

88 (74/84)

40 (29/72)

43 (30/70)

FdT(ARN-VHC no detectable), % (n/N)

97 (72/74)

95 (81/84)

56 (40/72)

57 (40/70)

Recaída‡‡ % (n/N)

11 (8/71)

8 (6/80)

24 (9/38)

21 (8/38)

* Respuesta Virológica Sostenida (RVS): El último valor disponible en el periodo o después de la Semana de Seguimiento (SS) 24. Si no hay tal valor, el valor SS 12 se transfería.

VICTRELIS®-TGR-sujetos que recibieron peginterferón alfa-2b y ribavirina por 4 semanas, después VICTRELIS® 800 mg tres veces al día + peginterferón alfa-2b y ribavirina de la siguiente forma: VICTRELIS® 800 mg tres veces al día+ peginterferón alfa-2b y ribavirina por 32 semanas (sujetos con ARN-VHC no detectable en la ST 8 (pacientes que responden tempranamente) y ST 12) o VICTRELIS® 800 mg tres veces al día + peginterferón alfa-2b y ribavirina por 32 semanas seguidas por placebo + peginterferón alfa-2b y ribavirina por 12 semanas (sujetos con ARN-VHC detectable en la ST 8 pero subsiguientemente negativos para la ST 12).

‡‡ El índice de recaída era la proporción de sujetos con ARN-VHC no detectable al Final del Tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable al final del seguimiento (FdS) entre sujetos que eran indetectables en el FdT y que no les faltaron datos del Final del Seguimiento (FdS).

§ Incluye a todos los sujetos con ARN-VHC detectable en la ST 8. Los pacientes que respondían tardíamente representan un sub-conjunto de este grupo, sujetos con ARN-VHC detectable en la ST 8 pero subsiguientemente no detectable en la ST 12. En los pacientes que responden tardíamente, el índice de RVS fue de 76% (29/38) en el grupo de VICTRELIS®-TGR y de 62% (23/37) en el grupo de VICTRELIS®-PR48.

La diferencia en el número de sujetos que lograron la RVS entre el grupo de VICTRELIS®-TGR y el grupo de VICTRELIS®-PR48 se explica por las faltas de balance en la respuesta al tratamiento observadas mientras los sujetos en cada grupo estaban recibiendo terapia idéntica previa a la ST 36.

Los índices de RVS en sujetos en VICTRELIS®-TGR y VICTRELIS®-PR48 comparados con los sujetos que recibían peginterferón alfa-2b y ribavirina solo con los siguientes factores iniciales fueron: ARN-VHC inicial > 400,000 U.I./ml (57% y 66% vs. 19%), enfermedad hepática avanzada (F3/4) (44% y 68% vs. 13%), genotipo 1a (53% y 64% vs. 24%), y genotipo 1b (67% y 70% vs. 18%).

Uso con eritropoyetina en estudios de fase III: Se permitía el uso de eritropoyetina con o sin reducción de la dosis de ribavirina en los estudios clínicos en sujetos que no habían sido tratados previamente y sujetos que fallaron a una terapia de soporte para el manejo de la anemia (véase Precauciones generales, reacciones secundarias y adversas). Los lineamientos usados para eritropoyetina durante estudios clínicos se presentan en la tabla 5. Por favor refiérase a la información para prescribir de la ribavirina para información adicional con respecto al ajuste de la dosis.

Tabla 5. Lineamientos usados en los estudios clínicos para el uso de eritropoyetina para pacientes con anemia

Valor de hemoglobina

Manejo

Monitoreo

< 10 g/dl

Iniciar eritropoyetina 40,000 unidades subcutáneamente, semanalmente (las formulaciones de larga duración de eritropoyetina deben evitarse).

Después del inicio de la terapia con eritropoyetina, se recomienda el monitoreo semanal de los valores de hemoglobina.

> 10 a < 12 g/dl

Si está recibiendo eritropoyetina, reducir la dosis de eritropoyetina en un 25% a 50% si los niveles de hemoglobina aumentan > 1 g/dl dentro de 2 semanas o > 2 g/dl dentro de 4 semanas.

Si la hemoglobina en suero es estable en 4 mediciones semanales consecutivas mientras está en un régimen de dosificación estable de eritropoyetina, entonces disminuya el monitoreo de la hemoglobina a cada 2 semanas, y después si está estable a cada 2 a 4 semanas.

> 12 g/dl

Mantenga la siguiente dosis de eritropoyetina con reducción posterior de la dosis para mantener el intervalo deseado (10-12 g/dl).

Continúe monitoreando cada 4 semanas de terapia, o con más frecuencia si está indicado clínicamente.

Entre todos los grupos que contenían VICTRELIS® y los grupos control en ambas poblaciones del estudio, la anemia se asoció consistentemente con índices de RVS más altos, con la mayoría de los sujetos anémicos habiendo recibido eritropoyetina para manejar su anemia. Los índices de RVS estaban entre 8% y 32% más altos en sujetos anémicos comparados con los sujetos no-anémicos en los grupos que contenían VICTRELIS® de los dos estudios. La RVS también aumentó en aquellos sujetos que recibían eritropoyetina comparados con aquellos sujetos quienes no recibieron eritropoyetina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Evaluación del efecto de VICTRELIS en el intervalo QTc: En un estudio aleatorizado de dosis múltiple controlado con placebo y activo, cruzado de cuatro vías, se evaluó a boceprevir para el efecto sobre los intervalos QT/QTc en dosis supraterapéuticas (1,200 mg tres veces al día) y terapéuticas (800 mg tres veces al día) en 36 sujetos sanos.

No hubo una diferencia significativa en el intervalo QTc entre los sujetos tratados con boceprevir y con placebo.

Farmacodinamia:

Clase farmacológica: Inhibidor de la proteasa del VHC.

Mecanismo de acción: VICTRELIS® es un inhibidor de la proteasa VHC NS3. VICTRELIS® se une covalentemente, aunque reversiblemente a la serina del sitio activo de la proteasa NS3 (Ser139) a través de un grupo funcional cetoamida (alfa) para inhibir la replicación viral en las células huésped infectadas por VHC.

Efectos fármaco-dinámicos (por ejemplo: Resistencia, datos de susceptibilidad in vitro):

Actividad antiviral en el cultivo celular: La actividad antiviral de boceprevir se evaluó en un ensayo bioquímico para inhibidores de unión lenta de la proteasa NS3 y el sistema replicon de VHC. Los valores IC50 y IC90 para boceprevir fueron aproximadamente 200 nM y 400 nM, respectivamente, en un ensayo de cultivo celular de 72 horas. La pérdida de ARN replicón parece ser de primer orden con respecto al tiempo del tratamiento. El tratamiento al IC90 por 72 horas resultó en una caída de 1-log en el ARN replicon. La exposición prolongada resultó en una disminución de 2-log en los niveles de ARN para el día 15.

La evaluación de combinaciones variables de boceprevir e interferón alfa-2b que producían 90% de supresión del ARN replicon mostró aditividad del efecto; no se detectó evidencia de sinergia o antagonismo.

Resistencia: La resistencia a VICTRELIS® se caracterizó en ensayos bioquímicos y de replicon. La potencia de VICTRELIS® se redujo (2- a -10 veces) mediante las siguientes variantes principales de aminoácidos (VARs) resistentes asociadas a la resistencia mayor: V36M, T54A, R155K y V170A. Se observó una pérdida de la potencia (> 50 veces) con variantes de aminoácidos asociados resistentes: A156T y A156V. Es de notarse, que los replicones que portan la variante A156T son menos aptos que los replicones que portan otras VARs. El aumento en la resistencia para duplicar las VARs fue aproximadamente igual al producto de las resistencias para las VARs individuales.

En un análisis combinado de sujetos que no fueron tratados previamente y sujetos que han fallado con terapias previas que recibieron cuatro semanas de peginterferón alfa-2b y ribavirina seguido por VICTRELIS® 800 mg tres veces al día en combinación con peginterferón alfa-2b y ribavirina en dos estudios de fase III, las VARs posiniciales se detectaron en 15% de todos los sujetos. En sujetos tratados con VICTRELIS® que no alcanzaron una respuesta virológica sostenida (RVS) para quienes se analizaron las muestras, se detectaron VARs posiniciales de 53%. Las VARs posiniciales detectadas más frecuentemente (mayor al 25% de los sujetos) en estos sujetos fueron las sustituciones de los aminoácidos V36M (61%) y R155K (68%) en sujetos infectados con genotipo 1a de los virus y T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) y V170A (32%) en sujetos infectados con genotipo 1b del virus. En sujetos tratados con VICTRELIS®, la capacidad de respuesta del interferón (definida por una disminución ? 1-log10 de la carga viral en la semana de tratamiento 4) se asoció con la detección de menos VARs, con 6% de estos sujetos teniendo VARs comparadas con 41% de los sujetos con una disminución < 1-log10 de la carga viral en la semana de tratamiento 4 (pobre respuesta al interferón). En sujetos tratados con VICTRELIS® con muestras posiniciales analizadas para VARs, la capacidad de respuesta al interferón se asoció con la detección de menos VARs, con 31% de estos sujetos teniendo VARs posiniciales comparadas con 68% de los sujetos con una disminución < 1-log10 en la carga viral en la semana de tratamiento 4. En un análisis combinado, la presencia de VARs iniciales (en 7% de los sujetos tratados con VICTRELIS®) no parecía tener una asociación notable con la respuesta al tratamiento en los sujetos que recibían la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa y ribavirina.

Los datos de un estudio de seguimiento a largo plazo, en curso en sujetos que no lograron una RVS con una mediana de la duración de seguimiento de aproximadamente 2 años sugiere que las VARs de VICTRELIS® posinicio pueden regresar al tipo salvaje con el tiempo.

Farmacocinética:

Absorción y biodisponibilidad: Boceprevir se absorbió después de la administración oral con una mediana de Tmáx. de 2 horas. El ABC en el estado estacionario, Cmáx. y Cmín. aumentaron de una forma menor a la proporcional a la dosis y las exposiciones individuales se traslaparon sustancialmente a 800 y 1,200 mg, sugiriendo absorción disminuida a dosis mayores. La acumulación es mínima y el estado estacionario farmacocinético se logra después de aproximadamente 1 día de dosificación de tres veces al día.

En sujetos sanos que recibieron 800 mg tres veces al día solo, la exposición al fármaco boceprevir se caracterizó por un ABC(t) de 6,147 ng•h/ml, Cmáx. de 1,913 ng/ml, y Cmín. de 90 ng/ml. Los resultados farmacocinéticos fueron similares entre sujetos sanos y sujetos infectados por VHC.

La biodisponibilidad absoluta de VICTRELIS® no se ha estudiado.

Efectos de los alimentos en la absorción oral: VICTRELIS® debe administrarse con los alimentos. Los alimentos incrementaron la exposición de boceprevir hasta en un 60% a la dosis de 800 mg tres veces al día cuando se administraba con una comida en relación al estado en ayuno. La biodisponibilidad de boceprevir fue similar independientemente del tipo de comida (por ejem., alta en grasa vs. baja en grasa) o si se tomaba 5 minutos antes de comer, durante la comida o inmediatamente después de terminar la comida. Por lo tanto, VICTRELIS® puede tomarse sin importar el tipo de comida o la hora de la comida.

Distribución: Boceprevir tiene un volumen de distribución aparente promedio (Vd/F) de aproximadamente 772 L en el estado estacionario. La unión a proteínas de plasma humano es de aproximadamente 75% después de una dosis única de VICTRELIS® 800 mg. Boceprevir se administra como una mezcla aproximadamente igual de dos diasteroisómeros que rápidamente se interconvierten en el plasma. El diasteroisómero predominante es farmacológicamente activo y el otro diasteroisómero es inactivo.

Biotransformación y metabolismo: Los estudios in vitro indican que boceprevir experimenta principalmente metabolismo a través de la vía mediada por la aldo-cetoreductasa (AKR) a los metabolitos reducidos-cetona que son inactivos contra VHC. Después de una dosis oral única de 800 mg de 14C-boceprevir, los metabolitos circulantes más abundantes fueron una mezcla diasteroisomérica de metabolitos reducidos-cetona con una exposición promedio aproximadamente 4-veces mayor que la de boceprevir. El boceprevir también experimenta, en un menor grado, metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4/5.

Eliminación: El boceprevir se elimina con una vida media plasmática promedio (t½) de aproximadamente 3.4 horas. El boceprevir tiene una depuración corporal total promedio (CL/F) de aproximadamente 161 L/h. Después de una dosis oral única de 800 mg de 14C-boceprevir, aproximadamente 79% y 9% de la dosis se excretó en las heces y la orina, respectivamente, con aproximadamente 8% y 3% del radiocarbono dosificado como boceprevir en heces y orina. Los datos indican que boceprevir se elimina principalmente mediante el hígado.

Poblaciones especiales:

Uso pediátrico: La seguridad, eficacia y perfil farmacocinético de VICTRELIS® en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad no se ha establecido.

Daño hepático: En un estudio de pacientes con grados variables de daño hepático crónico estable (leve, moderado, severo), no se encontraron diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos, y no se recomienda ningún ajuste de la dosis. VICTRELIS®, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está contraindicado en pacientes cirróticos con una puntuación Child-Pugh > 6 (clase B y C) (véase Contraindicaciones).

Daño renal: No se observaron diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes con una enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) y sujetos sanos. No se requiere ajuste de la dosis en estos pacientes y en pacientes con cualquier grado de daño renal.

Género: No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el género en pacientes adultos.

Raza: El análisis farmacocinético de VICTRELIS® en la población indicó que la raza no tenía un efecto aparente en la exposición.

Edad: El análisis farmacocinético de VICTRELIS® en la población indicó que la edad no tenía un efecto aparente en la exposición.

CONTRAINDICACIONES

VICTRELIS®, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está contraindicado en:

• Pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa y previamente demostrada a la sustancia activa o a cualquiera de sus excipientes.

• Pacientes con hepatitis autoinmune.

• Pacientes con descompensación hepática [Puntuación Child-Pugh > 6 (clase B y C)] (véase Dosis y vía de administración y Propiedades Farmacocinéticas).

• La administración concomitante con medicamentos que son altamente dependientes de CYP3A4/5 para su depuración, y para las cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventos graves y/o que ponen en riesgo la vida como midazolam, amiodarona, astemizol, bepridil, pimozida, propafenona, quinidina, y derivados del ergot (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) administrados oralmente (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Mujeres que están embarazadas (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Por favor refiérase a la información para prescribir de peginterferón alfa y ribavirina para información adicional.

PRECAUCIONES

Anemia: Se ha reportado anemia con la terapia de peginterferón alfa/ribavirina. La adición de VICTRELIS® a peginterferón alfa y ribavirina se asocia con una disminución adicional en las concentraciones de hemoglobina en suero.

Se deben obtener biometrías hemáticas completas antes del tratamiento, en la Semana de Tratamiento 4, Semana de Tratamiento 8 y posteriormente, como sea adecuado clínicamente. Si la hemoglobina en suero es < 10 g/dl, se puede justificar una disminución de la dosis o la interrupción de la ribavirina y/o la administración de eritropoyetina (epoetina alfa) (véase Reacciones secundarias y adversas y Propiedades farmacodinámicas).

Refiérase a la información para prescribir de la ribavirina para información adicional con respecto a la reducción y/o interrupción de la dosis.

Neutropenia: En estudios clínicos fase 2 y 3, 7% de los sujetos quienes recibían la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa-2b y ribavirina tenían conteos de neutrófilos de menos de 0.5 x 109/L en comparación con 4% de los sujetos quienes recibían peginterferón alfa-2b y ribavirina solos (vea la tabla 4).

Tres sujetos experimentaron infecciones severas o potencialmente letales asociadas con neutropenia y dos sujetos experimentaron neutropenia potencialmente letal mientras recibían la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa-2b y ribavirina. Deben realizarse los conteos sanguíneos completos en todos los pacientes antes de iniciar la terapia de combinación con VICTRELIS.

Deben obtenerse los conteos sanguíneos completos en la semanas de tratamiento 4, 8 y 12, y monitorearse cuidadosamente en otros momentos, según sea clínicamente apropiado. Los descensos en los conteos de neutrófilos podrían requerir de reducción o interrupción de dosis de peginterferón alfa y ribavirina.

Refiérase a la información para prescribir de la ribavirina para información adicional con respecto a la reducción y/o interrupción de la dosis.

Medicamentos que contienen drospirenona: Se debe tener cuidado en pacientes que toman medicamentos que contienen drospirenona con condiciones que los predispongan a la hipercalemia o pacientes que toman diuréticos ahorradores de potasio.

Se deben considerar anticonceptivos alternos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Inductores potentes del CYP3A4: No se recomienda el uso concomitante de VICTRELIS® con inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína).

Monoterapia con proteasa del VHC: Con base en los resultados de los estudios clínicos, VICTRELIS® no debe usarse solo debido a la alta probabilidad de resistencia aumentada sin terapias anti-VHC combinadas (véase Propiedades farmacodinámicas).

Se desconoce qué efecto tendrá la terapia con VICTRELIS® en la actividad de inhibidores de la proteasa del VHC administrados subsecuentemente, incluyendo re-tratamiento con VICTRELIS®.

Uso en pacientes con trastornos hereditarios raros: Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de la lactasa Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos en la capacidad para manejar y usar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos de VICTRELIS® en combinación con peginterferón alfa y ribavirina acerca de la capacidad para manejar y usar máquinas. Sin embargo, ciertos efectos secundarios que se han reportado pueden afectar la capacidad de algunos pacientes para manejar u operar maquinaria.

La respuesta individual a VICTRELIS® en combinación con peginterferón alfa y ribavirina puede variar. Se debe informar a los pacientes que han reportado casos de cansancio y mareo (véase Reacciones secundarias y adversas). Por favor refiérase a la información para prescribir de peginterferón alfa y ribavirina para información adicional.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Fertilidad: No hay datos disponibles acerca del efecto de VICTRELIS® en la fertilidad. Los datos disponibles de farmacodinamia/toxicología en ratas mostraron efectos de VICTRELIS® en la fertilidad, que en las hembras han demostrado ser reversibles (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados con VICTRELIS® en mujeres embarazadas. Las mujeres fértiles sólo deben ser tratadas cuando estén usando anticoncepción efectiva.

No se han observado efectos en el desarrollo fetal en ratas y conejos (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

VICTRELIS®, en combinación con ribavirina y peginterferón alfa, está contraindicado en mujeres que están embarazadas (véase Contraindicaciones).

Por favor refiérase a la información para prescribir de ribavirina y peginterferón alfa para información adicional.

Lactancia: Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han demostrado excreción de boceprevir/material proveniente de boceprevir en la leche materna (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/bebés.

Se debe tomar una decisión acerca de si se debe interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse de la terapia con VICTRELIS® tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la madre.

REACCIONES ADVERSAS

Experiencia de estudios clínicos: El perfil de seguridad representado por aproximadamente 1,500 pacientes para la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina se basó en los datos de seguridad combinados en dos estudios clínicos en pacientes que previamente no fueron tratados y un estudio clínico en pacientes que fallaron con la terapia previa.

Los pacientes con hepatitis C crónica recibieron VICTRELIS® 800 mg tres veces al día en combinación con peginterferón alfa-2b y ribavirina.

SPRINT-1 (P03523) evaluó el uso de VICTRELIS® en combinación con peginterferón alfa-2b y ribavirina con o sin un periodo de inducción con peginterferón alfa-2b y ribavirina comparado con peginterferón alfa-2b y ribavirina sola en sujetos que previamente no fueron tratados.

SPRINT-2 (P05216 - sujetos que no fueron tratados previamente) y RESPOND-2 (P05101-sujetos que fallaron con terapia previa) evaluaron el uso de VICTRELIS® 800 mg tres veces al día en combinación con peginterferón alfa-2b y ribavirina con un periodo de inducción de cuatro semanas con peginterferón alfa-2b y ribavirina comparado con peginterferón alfa-2b y ribavirina sola (véase Eficacia clínica).

La población estudiada tenía una edad promedio de 49 años (2% de los pacientes fueron > 65 años de edad), 39% eran mujeres y 82% eran de raza blanca y 15% de raza negra. Los sujetos recibieron VICTRELIS® 800 mg tres veces al día en cada estudio.

Los pacientes con hepatitis C crónica se aleatorizaron para recibir VICTRELIS® en los tres estudios durante una mediana de la exposición de 201 días.

Las reacciones adversas reportadas con más frecuencia fueron similares entre todos los grupos de estudio.

Las reacciones adversas reportadas con más frecuencia consideradas por los investigadores como relacionadas causalmente con la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina en sujetos adultos en estudios clínicos fueron: cansancio, anemia, náuseas, dolor de cabeza, y disgeusia.

Durante el periodo de inducción de cuatro semanas con peginterferón alfa-2b y ribavirina, 28/1,263 sujetos en los grupos que contenían VICTRELIS® experimentaron reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento.

Durante todo el curso del tratamiento, la proporción de sujetos que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 13% para sujetos que recibían la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina y 12% de los sujetos que recibían peginterferón alfa-2b y ribavirina solos.

Los eventos que resultaron en interrupción fueron similares a aquellos vistos en estudios previos con peginterferón alfa-2b y ribavirina.

Sólo la anemia y el cansancio se reportaron como eventos que condujeron a la interrupción del tratamiento en > 1% de los sujetos en cualquier grupo.

Las reacciones adversas que condujeron a modificaciones de cualquier medicamento ocurrieron en 39% de los sujetos que recibían la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina comparado con 24% de los sujetos que recibían peginterferón alfa-2b y ribavirina.

La razón más común para la reducción de la dosis fue la anemia, que ocurrió con más frecuencia en sujetos que recibían la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina que en los sujetos que recibían peginterferón alfa-2b y ribavirina solos.

Las reacciones adversas consideradas por el investigador por estar causalmente relacionadas en ? 10% de los sujetos que recibieron la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina se mencionan en la Clase de órgano sistema (véase tabla 6).

Dentro de cada clase de órgano sistema, las reacciones adversas se mencionan bajo los encabezados de la frecuencia que usan las categorías: Muy común (? 1/10).

Tabla 6. Reacciones adversas reportadas en sujetos que reciben la combinación de VICTRELIS®** con peginterferón alfa-2b y ribavirina durante los estudios clínicos

Clase órgano sistema

Reacciones adversas

Trastornos hemáticos y del sistema linfático

Muy comunes:

Anemia*, neutropenia*.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy comunes:

Disminución del apetito*.

Trastornos psiquiátricos

Muy comunes:

Ansiedad*, depresión*, insomnio, irritabilidad.

Trastornos del sistema nervioso

Muy comunes:

Mareo*, dolor de cabeza*.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Muy comunes:

Tos*, disnea*.

Trastornos gastrointestinales

Muy comunes:

Diarrea*, resequedad en la boca, disgeusia, náuseas*, vómito*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy comunes:

Alopecia, piel reseca, prurito, salpullido.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy comunes:

Artralgia, mialgia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Muy comunes:

Astenia*, escalofríos, cansancio*, enfermedad parecida a la influenza, pirexia*.

Investigaciones

Muy comunes:

Disminución de peso.

* Incluye reacciones adversas que pueden ser graves evaluadas por el investigador en sujetos del estudio clínico.

** Como VICTRELIS® se prescribe con peginterferón alfa y ribavirina, por favor también refiérase al inserto profesional respectivo de peginterferón alfa y ribavirina.

*** Las reacciones en el sitio de la inyección no se han incluido ya que boceprevir se administra oralmente.

Anemia: La anemia se observó en 49% de los sujetos tratados con la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina comparado con 29% de los sujetos tratados con peginterferón alfa-2b y ribavirina solos. VICTRELIS® se asoció con una disminución adicional de aproximadamente 1 g/dL en la concentración de hemoglobina.

Las disminuciones promedio en los valores de hemoglobina a partir del valor inicial fueron mayores en los pacientes tratados previamente comparados con los pacientes que nunca habían recibido terapia previa. Las modificaciones de las dosis debidas a la anemia/anemia hemolítica ocurrieron con una frecuencia del doble en pacientes tratados con la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina (26%) comparados con peginterferón alfa-2b y ribavirina solos (13%).

En estos estudios clínicos, el manejo adecuado de la anemia se asoció con el tratamiento continuo y una respuesta virológica sostenida mayor, con la mayoría de los sujetos anémicos que habían recibido eritropoyetina (véase Eficacia clínica). La proporción de sujetos que recibieron una transfusión para el manejo de la anemia fue del 3% de los sujetos en los grupos que contenían VICTRELIS® comparados con < 1% de los sujetos que recibían peginterferón alfa-2b y ribavirina solos.

Neutrófilos y plaquetas: La proporción de sujetos con cuentas disminuidas de neutrófilos y plaquetas fue mayor en los grupos que contenían VICTRELIS® comparados con los sujetos que recibían sólo peginterferón alfa-2b y ribavirina. Siete por ciento de los sujetos que recibían la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina tuvieron cuentas de neutrofilos de < 0.5 x 109/L comparado con 4% de los sujetos que recibían sólo peginterferón alfa-2b y ribavirina. Tres por ciento de los sujetos que recibían la combinación de VICTRELIS® con peginterferón alfa-2b y ribavirina tuvieron cuentas de plaquetas de < 50 x 109/L comparado con 1% de los sujetos que recibían sólo peginterferón alfa-2b y ribavirina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

VICTRELIS® es un inhibidor fuerte de CYP3A4/5. Los fármacos metabolizados principalmente por CYP3A4/5 pueden aumentar su exposición cuando se administran con VICTRELIS®, lo cual podría aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos (véase tabla 7).

VICTRELIS® no inhibe a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2E1 in vitro. Además, VICTRELIS® no induce a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4/5 in vitro.

VICTRELIS® es metabolizado parcialmente por CYP3A4/5. La coadministración de VICTRELIS® con medicamentos que inducen o inhiben a CYP3A4/5 podrían aumentar o disminuir la exposición a VICTRELIS®.

VICTRELIS®, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está contraindicado cuando se coadministra con medicinas que son altamente dependientes de CYP3A4/5 para su depuración, y para las cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventos graves y/o que ponen en riesgo la vida como midazolam, amiodarona, astemizol, bepridil, flecainida, pimozida, propafenona, quinidina, y derivados del ergot (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina administrados oralmente (véase Contraindicaciones).

Tabla 7. Datos de interacciones farmacocinéticas

Medicamentos por áreas terapéuticas

Interacción* (mecanismo
de acción postulado,
si se conoce)

Recomendaciones
con respecto a la coadministración

Antiinfecciosos

Antivirales

Peginterferón alfa-2b

(peginterferón alfa-2b 1.5 mcg/kg subcutáneo (SC) semanalmente + VICTRELIS® 400 mg tres veces al día)

boceprevir ABC** ?

boceprevir Cmáx. ? 12%

boceprevir Cmín. N/A

Peginterferón alfa-2b

ABC ? 1% † y ‡

peginterferón alfa-2b

Cmáx. N/A

No se requiere ajuste de la dosis para VICTRELIS® o peginterferón alfa-2b.

Antibióticos

Claritromicina (en combinación con diflunisal)

(claritromicina: 500 mg tres veces al día + diflunisal 500 mg dos a tres veces al día + VICTRELIS® 400 mg dos veces al día)

boceprevir ABC ? 21%

boceprevir Cmáx. ? 36%

boceprevir Cmín. ? 15%

No se requiere ajuste de la dosis con VICTRELIS® en combinación con claritromicina, o VICTRELIS® en combinación con claritromicina y diflunisal.

Antimicóticos

Ketoconazol

(ketoconazol 400 mg dos veces al día + VICTRELIS® 400 mg dosis única)

boceprevir ABC ? 131%

boceprevir Cmáx. ? 41%

boceprevir Cmín. N/A

No se requiere ajuste de la dosis para VICTRELIS® o ketoconazol.

Antirretrovirales

Inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósido (NRTI)

Tenofovir

(tenofovir 300 mg diario + VICTRELIS® 800 mg tres veces al día)

boceprevir ABC ? 8%**

boceprevir Cmáx. ? 5%

boceprevir Cmín. ? 8%

tenofovir ABC ? 5%

tenofovir Cmáx. ? 32%

No se requiere ajuste de la dosis para VICTRELIS® o tenofovir.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa Inversa (NNRTI)

Efavirenz

(efavirenz 600 mg diario + VICTRELIS® 800 mg tres veces al día)

boceprevir ABC ? 19%**

boceprevir Cmáx. ? 8%

boceprevir Cmín. ? 44%

efavirenz ABC ? 20%

efavirenz Cmáx. ? 11%

Las concentraciones mínimas en plasma de VICTRELIS® disminuyeron cuando se administraron con efavirenz. El resultado clínico de esta reducción observada de las concentraciones mínimas de VICTRELIS® no se ha evaluado directamente.

Inhibidor de la proteasa de HIV (PI)

Ritonavir

(ritonavir 100 mg diario + VICTRELIS® 400 mg tres veces al día)

boceprevir ABC ? 19%

boceprevir Cmáx. ? 27%

boceprevir Cmín. ? 4%

No se requiere ajuste de la dosis para VICTRELIS® o ritonavir.

Analgésicos

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Diflunisal

(diflunisal 250 mg dos veces al día +

VICTRELIS® 800 mg dos a tres veces al día)

boceprevir ABC ? 4%

boceprevir Cmáx. ? 14%

boceprevir Cmín. ? 31%

No se requiere ajuste de la dosis para VICTRELIS® o diflunisal.

Ibuprofeno

(ibuprofeno 600 mg tres veces al día + VICTRELIS® 400 mg dosis única)

boceprevir ABC ? 4%

boceprevir Cmáx. ? 6%

boceprevir Cmín. N/A

No se requiere ajuste de la dosis para VICTRELIS® o ibuprofeno.

Anticonceptivos orales

Drospirenona/Etinil estradiol:

(drospirenona 3 mg diarios + etinil estradiol 0.02 mg diarios + VICTRELIS® 800 mg tres veces al día)

drospirenona ABC ? 99%

drospirenona Cmáx. ? 57%

etinil estradiol ABC ? 24%

etinil estradiol Cmáx. ?

(drospirenona - CYP3A4/5 inhibición)

Se debe tener cuidado en pacientes con condiciones que los predispongan a la hipercalemia o pacientes que toman diuréticos ahorradores de potasio. Se deben considerar anticonceptivos alternos (véase Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas).

Sedantes

Midazolam

(administración oral) (4 mg dosis oral única + VICTRELIS® 800 mg tres veces al día)

midazolam ABC ? 430%

midazolam Cmáx. ? 177%

(Inhibición de CYP3A4/5)

La coadministración con VICTRELIS® está contraindicada (véase Contraindicaciones).

Alprazolam, midazolam, triazolam

(administración intravenosa)

No se estudió la interacción

(Inhibición de CYP3A4/5)

Se debe hacer un monitoreo clínico estrecho por depresión respiratoria y/o sedación prolongada durante la coadministración de VICTRELIS® con benzodiacepinas intravenosas (alprazolam, midazolam, triazolam). Se debe considerar el ajuste de la dosis de la benzodiacepina.

* Interacción de VICTRELIS® con otros medicamentos (cambio del estimado de relación promedio de VICTRELIS® en combinación con la medicina coadministrada/VICTRELIS® solo. ? igual a una disminución en el estimado de relación promedio > 20%; ? igual a un aumento en el estimado de relación promedio > 25%; sin efecto («) igual a una disminución en el estimado de relación promedio de £ 20% o aumento en el estimado de relación promedio £ 25%.

** 0-8 horas.

0-168 horas.

El ABC reportada de los grupos combinados es 200 mg y 400 mg.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS


VICTRELIS® se debe mantener en refrigeración (2ºC-8ºC) hasta que se suministre al paciente. Para uso del paciente, el producto puede guardarse en el refrigerador hasta la fecha de caducidad que está impresa en la etiqueta. El producto puede almacenarse a temperatura ambiente a no más de 30ºC hasta por 3 meses.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

VICTRELIS® debe administrarse en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Se debe consultar la información para prescribir de peginterferón alfa y ribavirina antes de iniciar la terapia con VICTRELIS®.

La dosis recomendada de VICTRELIS® es de 800 mg, administrados oralmente tres veces al día (TID) con los alimentos (comida o un refrigerio ligero).

Pacientes sin cirrosis y que no han sido tratados previamente:

• Iniciar la terapia con peginterferón alfa y ribavirina por 4 semanas (semanas de tratamiento 1-4).

• Agregar VICTRELIS® 800 mg oralmente tres veces al día al régimen de peginterferón alfa y ribavirina desde la semana de Tratamiento (ST) 5. Con base en los niveles de ARN-VHC del paciente en la ST 8 y ST 24, use los siguientes lineamientos de la Terapia Guiada por la Respuesta (TGR) para determinar la duración del tratamiento (véase tabla 8).

Tabla 8. Duración de la terapia usando la terapia guiada por la respuesta (TGR) en pacientes sin cirrosis y que no han sido tratados previamente

Evaluación (resultados de ARN-VHC*)

Acción

En la semana
de tratamiento 8

En la semana
de tratamiento 24

No detectable

No detectable

Terminar el régimen de tres medicamentos en la semana de tratamiento 28.

Detectable

No detectable

1. Continúe con todos los tres medicamentos hasta la semana de tratamiento 28 y después.

2. Administre peginterferón alfa y ribavirina hasta la semana de tratamiento 48.

Cualquier resultado

Detectable

Interrumpir el régimen de tres medicamentos.

* En estudios clínicos, el ARN-VHC en el plasma se midió con un ensayo Roche COBAS TaqMan® con un límite de detección de 9.3 U.I./ml.

Pacientes sin cirrosis que han fallado con terapias previas y recaídas:

• Inicie la terapia con peginterferón alfa y ribavirina por 4 semanas (semanas de tratamiento 1-4).

• Agregar VICTRELIS® 800 mg oralmente tres veces al día al régimen de peginterferón alfa y ribavirina desde la semana de Tratamiento (ST) 5. Con base en los niveles de ARN-VHC del paciente en la ST 8 y ST 12, use los siguientes lineamientos de la Terapia Guiada por la Respuesta (TGR) para determinar la duración del tratamiento (véase tabla 9).

Tabla 9. Duración de la terapia usando la terapia guiada por la respuesta (TGR) en pacientes sin cirrosis que han fallado a terapias previas (respuestas parciales y recaídas)

Evaluación (resultados de ARN-VHC*)

Acción

En la semana
de tratamiento 8

En la semana
de tratamiento 12

No detectable

No detectable

Continúe con el régimen de tres medicamentos hasta terminar en la semana de tratamiento 36.

Detectable

No detectable

1. Continúe con los tres medicamentos hasta la semana de tratamiento 36, y después.

2. Administre peginterferón alfa y ribavirina hasta la semana de tratamiento 48.

Cualquier resultado

Detectable

Interrumpir el régimen de tres medicamentos.

* Respuesta parcial previa-paciente con una disminución en la carga viral de ARN VHC ? 2-log10 a la semana 12 pero que nunca logró una SVR; recaída-paciente con ARN VHC indetectable al final del tratamiento previo con un ARN VHC detectable en plasma posterior.

En estudios clínicos, el ARN-VHC en el plasma se midió con un ensayo Roche COBAS® TaqMan® con un límite de detección de 9.3 U.I./ml.

Pacientes con respuesta nula previa: No se estudió la terapia guiada por respuesta en pacientes con un declive menor a 2-log10 de ARN VHC a la semana 12 de tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina (paciente con respuestas nulas) con la terapia previa.

Si se consideran para tratamiento, estos sujetos deben recibir 4 semanas de peginterferón alfa y ribavirina seguido de 44 semanas de 800 mg de VICTRELIS® por vía oral tres veces al día en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Se recomienda la interrupción de VICTRELIS® en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en estos pacientes con ARN VHC detectable a la semana 12 de tratamiento.

Pacientes con cirrosis: Los pacientes con cirrosis compensada deben recibir 4 semanas de peginterferón alfa y ribavirina seguido por 44 semanas de VICTRELIS® 800 mg por vía oral tres veces al día en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Se recomienda la interrupción de la terapia en pacientes sin tratamiento previo con ARN VHC detectable a la semana 24 de tratamiento y en pacientes quienes fracasaron a la terapia con detectable ARN VHC a la semana 12 de tratamiento.

Método de administración: Tomar oralmente con los alimentos.

Interrupción de la dosis: Si a un paciente se le olvida tomar la dosis y faltan menos de 2 horas antes de que se cumpla el horario para la siguiente dosis, la dosis olvidada debe saltarse.

Si un paciente no toma la dosis y faltan 2 o más horas antes de que sea la hora de tomar la siguiente dosis, el paciente debe tomar la dosis olvidada con alimentos y reanudar el programa de dosificación normal.

Modificación de la dosis: No se recomienda la reducción de la dosis de VICTRELIS®.

Si un paciente tiene una reacción adversa grave relacionada potencialmente con el peginterferón alfa y la ribavirina, se debe reducir la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina. Refiérase a la información para prescribir de peginterferón alfa y ribavirina para información adicional acerca de cómo reducir y/o interrumpir la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina. VICTRELIS® no debe administrarse en ausencia de peginterferón alfa y ribavirina.

Daño renal: No se requiere ajuste de la dosis de VICTRELIS® en pacientes con cualquier grado de daño renal (véase Propiedades farmacocinéticas).

Daño hepático: No se requiere ajuste de la dosis de VICTRELIS® para pacientes con daño hepático leve, moderado o severo. VICTRELIS® en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está contraindicado en pacientes cirróticos con una puntuación Child-Pugh > 6 (clase B y C) (véase Contraindicaciones y Propiedades farmacocinéticas).

Población pediátrica: La seguridad, eficacia y perfil farmacocinético de VICTRELIS® en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad aún no se ha establecido.

Pacientes geriátricos: Los estudios clínicos de VICTRELIS® no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años de edad y mayores para determinar si respondían diferente de los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes mayores y los pacientes más jóvenes (véase Propiedades farmacocinéticas).

Coinfección por VIH: La seguridad y eficacia de VICTRELIS® solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina para el tratamiento de la infección de hepatitis C crónica genotipo 1 no se han establecido en pacientes coinfectados con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) y el VHC.

Coinfección por VHB: La seguridad y eficacia de VICTRELIS® solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina para el tratamiento de la infección de hepatitis C crónica genotipo 1 no se han estudiado en pacientes coinfectados con el Virus de la Hepatitis B (HBV) y el VHC.

Receptores de transplantes de órganos: La seguridad y eficacia de VICTRELIS® solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina para el tratamiento de la infección de hepatitis C crónica genotipo 1 no se han estudiado en pacientes receptores de transplante de hígado o de otros órganos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Dosis únicas de hasta 3,600 mg han sido tomadas por voluntarios sanos sin efectos sintomáticos indeseables. No hay un antídoto específico para la sobredosis con VICTRELIS®. El tratamiento de la sobredosis con VICTRELIS® debe consistir en medidas de soporte general, incluyendo el monitoreo de los signos vitales, y observación del estado clínico del paciente.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTIL

Carcinogénesis y mutagénesis: Se condujeron estudios de carcinogenicidad de dos años en ratones y ratas con boceprevir. A los ratones se les administraron dosis de hasta 650 mg/kg. A las ratas se les administraron dosis de hasta 125 mg/kg en machos y 100 mg/kg en hembras. A la dosis alta de 650 mg/kg en ratones hembra, la incidencia de adenomas hepatocelulares aumentó a exposiciones sistémicas 5.7 veces mayores que aquellas en humanos a la dosis clínica diaria recomendada de 800 mg tres veces al día; no hubo aumento de la incidencia a la siguiente dosis más alta que correspondía a una exposición sistémica mayor que la exposición humana a la dosis clínica diaria recomendada de 800 mg tres veces al día. No hubo aumentos en la mortalidad o malignidad asociados con los adenomas hepatocelulares. Se ha demostrado que la inducción de la enzima CYP-450 previamente en ratones a los que se les administró boceprevir y tumores hepáticos son una secuela reconocida de la exposición crónica a un inductor de enzimas. No hubo aumentos en la incidencia de tumores en ratones macho a ninguna dosis en el estudio. En ratas, no aparecieron adenomas o carcinomas a exposiciones sistémicas mayores que aquellas en humanos, a la dosis clínica recomendada de 800 mg tres veces al día. La importancia clínica de los adenomas hepatocelulares observados en ratones hembra, si hay alguna, se desconoce.

VICTRELIS® no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro o in vivo, incluyendo la mutagenicidad bacteriana, ensayos en linfocitos de sangre periférica humana y ensayo de micronúcleo de ratón.

Después de una dosis oral única de 30 mg/kg 14C-boceprevir, el radiocarbono proveniente de la medicina se transfirió a la leche de las ratas lactando a los 12 días posparto. Las concentraciones sistémicas pico del radiocarbono proveniente de la medicina en los cachorros lactantes fueron más de 100-veces más bajas que en las madres. Se estima que la exposición a materiales provenientes del medicamento en bebés humanos en lactancia es menor del 1% de la dosis.

Deterioro de la fertilidad: El boceprevir indujo efectos reversibles en la fertilidad y desarrollo embriónico temprano en ratas hembra con un nivel sin efecto (NEL) de 75 mg/kg.

A esta dosis, el múltiplo de la exposición rata-a-humano es 1.3-veces mayor que la exposición humana sistémica a la dosis terapéutica recomendada en humanos de 800 mg tres veces al día. También se observó fertilidad disminuida en ratas macho, más probablemente como consecuencia de degeneración testicular (NEL de 15 mg/kg que representa un múltiplo de la exposición rata-a-humano de menos de 1-vez la exposición humana a la dosis terapéutica para humanos de 800 mg tres veces al día). No se ha observado degeneración testicular en ratones o monos y por lo tanto se considera específica de la especie para las ratas. Adicionalmente, el monitoreo clínico del supuesto marcador inhibina-B, así como el análisis del semen no ha revelado evidencia de que este hallazgo sea clínicamente relevante en sujetos humanos.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica.
No se use durante el embarazo, lactancia,
ni en menores de 18 años.

SCHERING-PLOUGH, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 285M2011, SSA

123300001X0232

 

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