SELZENTRY

SELZENTRY

Forma Famacéutica y Formulación

Caja de cartón con 30, 60 o 90 tabletas recubiertas de 150 mg.

Caja de cartón con 30, 60 o 90 tabletas recubiertas de 300 mg.

Caja de cartón con 30, 60 o 90 tabletas recubiertas de 150 mg.

Caja de cartón con 30, 60 o 90 tabletas recubiertas de 300 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Maraviroc en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, está indicado para los pacientes adultos previamente tratados, infectados sólo por el VIH-1 CCR-5 trópico y que éste sea detectable.

Esta indicación está basada en los resultados de seguridad y eficacia de dos ensayos clínicos doble-ciego, controlados con placebo, de 48 semanas de duración, en el tratamiento de pacientes que previamente ya habían recibido tratamiento con antirretrovirales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: El maraviroc pertenece a una clase terapéutica llamada antagonistas del co-receptor CCR5. Maraviroc se une selectivamente al receptor de la quimioquina humana CCR5, impidiendo la entrada del VIH-1 CCR5 a las células blanco.

Actividad antiviral en cultivos celulares: El valor EC90 ajustado en suero, en las 43 cepas clínicas primarias aisladas de VIH-1 fue 0.57 (0.06 - 10.7) ng/mL sin cambios significativos entre los diferentes subtipos evaluados. Maraviroc no muestra actividad antiviral en cultivos celulares en contra de los virus que pueden utilizar al CXCR4 como su co-receptor de entrada (virus con tropismo dual o tropismo a CXCR4), llamados colectivamente en adelante como “Virus con tropismo al receptor CXCR4”. La actividad antiviral del maraviroc contra el VIH-2 no se ha evaluado.

Cuando se utilizó con otros medicamentos antirretrovirales en cultivos celulares, la combinación del maraviroc no fue antagónica con diferentes ITRNs (inhibidores de la transcriptasa reversa nucleósidos), ITRNNs (inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos) IPs (inhibidores de proteasa) o el inhibidor de fusión del VIH, enfuvirtide.

Resistencia: Puede ocurrir escape viral de maraviroc por 2 vías:
la selección de virus, que pueden utilizar al CXCR4 como su co-receptor de entrada (virus trópico a CXCR4) o la selección de virus que continúan utilizando exclusivamente el CCR5 (virus trópico a CCR5).

Resistencia en cultivos celulares: Las variantes del VIH-1 con sensibilidad reducida al maraviroc se han seleccionado en cultivos celulares, posterior al paso serial de dos aislamientos clínicos de cepas VIH-1 con tropismo a CCR5. Los virus resistentes al maraviroc permanecieron con tropismo a CCR5 y no se observó una conversión de los virus trópicos a CCR5 o a virus con tropismo al receptor CXCR4.

Resistencia fenotípica: Las curvas de respuesta-concentración, para los virus resistentes al maraviroc, se caracterizaron como curvas que no alcanzaron el 100% de inhibición, en estudios que emplearon diluciones seriadas de maraviroc. El resultado del número de cambios de la EC50 tradicional no fue un parámetro útil para la medición de la resistencia fenotípica, ya que esos valores algunas veces no presentaron cambios a pesar de la sensibilidad significativamente reducida.

Resistencia genotípica: Se encontró que las mutaciones se acumulaban en la capa de la glicoproteína gp120 (la proteína viral que se une al co-receptor CCR5). La posición de estas mutaciones no fue consistente entre las diferentes cepas aisladas. De ahí que se desconozca la relevancia de estas mutaciones para la susceptibilidad a maraviroc en otros virus.

Resistencia cruzada: Las cepas clínicas aisladas de VIH-1, resistentes a ITRN, a ITRNN, IP y al enfuvirtida fueron susceptibles a maraviroc en cultivos celulares. Los virus resistentes al maraviroc, que se presentaron en cultivos celulares, permanecieron sensibles al inhibidor de fusión enfuvirtida y al inhibidor de proteasa saquinavir.

In vivo: Ambas vías de resistencia se observaron en los estudios clínicos en pacientes con tratamiento previo.

En la falla virológica, la presencia de virus con tropismo CXCR4, parece originarse de una población viral preexistente. Realizar pruebas de tropismo antes de la terapia para detectar la presencia de esta forma viral, puede reducir la incidencia de fracaso a través de este mecanismo.

En pacientes donde falló la terapia antirretroviral, infectados sólo con virus R5, maraviroc podría considerarse todavía activo si el valor de inhibición porcentual máxima (IPM) es de ³ 95% (ensayo de Phenosense Entry). No se ha determinado la actividad residual in vivo de virus con valores IPM < 95%. La resistencia del virus R5 a través del aumento del EC50 no parece ser un mecanismo importante de fracaso terapéutico.

Resistencia genotípica: En la actualidad, no es posible sugerir mutaciones clave (V3-loop) debido a la alta variabilidad de la secuencia V3 y al bajo número de muestras analizadas.

Pacientes con tratamiento previo: En los estudios (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2), entre la selección y la basal (un periodo de 4-6 semanas), en 7.6% de los pacientes hubo un cambio en el resultado del tropismo: de tropismo a CCR5 a tropismo CXCR4 o a tropismo dual/mixto.

Fracaso con virus con tropismo al receptor CXCR4: En aproximadamente el 55% de los sujetos en los que falló el tratamiento con maraviroc se detectaron virus con tropismo al receptor CXCR4, en comparación con el 6% de los sujetos que experimentaron fracaso en el tratamiento en el grupo de terapia de base optimizada (TBO). Con el fin de investigar el origen probable de los virus con tropismo a CXCR4 en el tratamiento, se realizó un análisis clonal detallado del virus en una muestra representativa de 20 sujetos (16 sujetos de los grupos de maraviroc y 4 sujetos del grupo con TBO solo) en los que se detectaron virus con tropismo CXCR4. Este análisis indicó que los virus con tropismo CXCR4 surgieron de un reservorio pre-existente no detectado en el análisis basal, en vez de que provinieran de la mutación de los virus con tropismo a CCR5 presentes en la basal. El análisis de tropismo, después de la falla terapéutica con maraviroc por virus con tropismo CXCR4 en pacientes con resultado basal de virus con tropismo a CCR5, demostró que la población viral revirtió al tropismo a CCR5 en 33 de los 36 pacientes con más de 35 días de seguimiento. Al momento del fracaso con los virus con tropismo a CXCR4, el patrón de resistencia a otros antirretrovirales es similar al de la población con tropismo a CCR5 en la basal, fundamentándose esto en los datos disponibles. De ahí que en la selección de un régimen de tratamiento, se debe asumir que los virus que forman parte de la población de CXCR4 que no se detectaron previamente (por ejemplo, la población viral menor), tiene el mismo patrón de resistencia que la población de virus con tropismo a CCR5.

Fracaso con virus con tropismo a CCR5:

Resistencia fenotípica: En pacientes con virus con tropismo a CCR5 al momento del fracaso del tratamiento con maraviroc, 22 de los 58 pacientes tenían virus con sensibilidad reducida al maraviroc. Además, los virus con tropismo a CCR5 de 2 de estos sujetos en los que falló el tratamiento tenían cambios ³ 3 veces en los valores de la EC50 de maraviroc al momento del fracaso, pero la significancia de esto no es clara. En los pacientes restantes, no existió evidencia de una sensibilidad reducida según se identificaron por análisis virológicos exploratorios en un grupo representativo. Este último grupo tuvo marcadores de baja exposición, en algunos casos asociados con cumplimiento deficiente.

Resultados clínicos:

Estudios en pacientes previamente tratados con VIH-1
con tropismo a CCR5:
Se investigó la eficacia clínica de maraviroc (en combinación con otros medicamentos antirretrovirales) en niveles plasmáticos del ARN del VIH y en los conteos de células CD4+ en dos estudios pivote, aleatorizados, doble-ciego, multicéntricos, actualmente en curso (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2, n = 1076 ) en pacientes infectados con VIH-1 CCR5 trópico. Los pacientes que fueron elegibles para estos estudios tuvieron una exposición previa a por lo menos 3 clases de medicamentos antirretrovirales, [³ 1 ITRNs, ³ 1 ITRNNs, ³ 2 IPs, y/o enfuvirtide] o resistencia documentada a por lo menos un integrante de cada clase. Los pacientes fueron aleatorizados con una relación 2:2:1 para 300 mg de maraviroc (dosis equivalente) una vez al día, dos veces al día, o placebo, en combinación con una TBO, consistente en 3 a 6 medicamentos antirretrovirales (excluyendo a la dosis baja de ritonavir). La TBO se seleccionó con base en el historial previo del sujeto y las mediciones de resistencia viral genotípica y fenotípica.

Tabla 1. Características demográficas y basales de los pacientes en los estudios MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2 (análisis combinado)

Características demográficas y basales

300 mg de maraviroc
dos veces al día + TBO
n = 426

TBO solo
n = 209

Edad (años)

(Rango, años)

46.3

21-73

45.7

29-72

Sexo masculino

89.7%

88.5%

Raza (blanca/negra/otra)

85.2%/12%/2.8%

85.2%/12.4%/2.4%

Sujetos con uso previo de enfuvirtida

142 (33.3%)

62 (29.7%)

Sujetos con enfuvirtida como parte de la TBO

182 (47.7%)

91 (43.5%)

ARN de VIH-1 promedio basal (LOG10 copias/mL)

4.85

4.86

Mediana basal del conteo celular CD4 + (células/mm3) (rango, células/mm3)

166.8 (2.0-820.0)

171.3 (1.0-675.0)

Selección carga viral ³ 100,000 copias/mL

179 (42.0%)

84 (40.2%)

Basal conteo celular CD4 + £ 200 células/mm3

250 (58.7%)

118 (56.5%)

Sujetos con una calificación general de susceptibilidad (OSS):a

0

1

2

³ 3

57 (13.4%)

136 (31.9%)

104 (24.4%)

125 (29.3%)

35 (16.7%)

44 (21.1%)

59 (28.2%)

66 (31.6%)

Sujetos con mutaciones de resistencia a enfuvirtide

90 (21.2%)

45 (21.5%)

Mediana del número de mutaciones asociadas con resistencia:b

Mutaciones a IP

Mutaciones a ITRNN

Mutaciones a ITRN

10

1

6

10

1

6

a OSS: Suma de los fármacos activos en la TBO, basándose en la información combinada de la prueba genotípica y fenotípica.

b Mutaciones de resistencia basándose en las Guías IAS.

Se incluyó un número limitado de pacientes de razas diferentes a la caucásica, en los estudios clínicos pivote; por lo tanto, los datos disponibles en relación a otros grupos étnicos, son escasos.

Tabla 2. Resultados del tratamiento aleatorizado en la semana 48 (estudios combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

Resultados

300 mg de maraviroc
dos veces al día + TBO
n = 426

TBO solo
n = 209

Diferencia del tratamiento1 (intervalo de confianza2)

ARN de VIH-1 cambio desde la basal (log10 copias/mL)

–1.84

–0.78

–1.05 (–1.33, –0.78)

Proporción de pacientes con ARN de VIH-1 < 400 copias/mL

56.1%

22.5%

Coeficiente de probabilidad: 4.76 (3.24, 7.00)

Proporción de pacientes con ARN de VIH-1 < 50 copias/mL

45.5%

16.7%

Coeficiente de probabilidad: 4.49 (2.96, 6.83)

Conteo celular CD4+ cambio desde la basal (células/mm3)

124.07

60.93

63.13 (44.28, 81.99)

1 Valores p < 0.0001.

2 Para todos los criterios de valoración de eficacia, los intervalos de confianza son de 95%, a excepción del cambio desde la basal del ARN de VIH-1, que fue 97.5%.

El incremento promedio en el conteo de células CD4+ desde la basal, en pacientes que fracasaron con un cambio en el resultado del tropismo a trópico dual/mixto o CXCR4, en el grupo de 300 mg de maraviroc dos veces al día + TBO (+ 57.2 células/mm3), fue mayor que el observado en pacientes en los que fracaso la TBO + placebo (+ 24.5 células/mm3), independientemente del tropismo.

Los 300 mg de maraviroc dos veces al día + TBO fueron superiores a la TBO solo, en los subgrupos de pacientes analizados (ver Tabla 3).

Tabla 3. Proporción de pacientes que alcanzaron < 50 copias/mL en la semana 48, por subgrupo (estudios combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2, ITT)

Subgrupos

ARN de VIH-1 < 50 copias/mL

300 mg de maraviroc
dos veces al día + TBO
n = 426

TBO+
placebo
n = 209

ARN de VIH-1 basal:

< 5.0 log10 copias/mL

³ 5.0 log10 copias/mL

58.4%

34.7%

26.0%

9.5%

CD4+ basal (células/uL):

< 50

50-100

101-200

201-350

³ 350

16.5

36.4

56.7

57.8

72.9

2.6

12.0

21.8

21.0

38.5

Número de ARVS activos en la TBO1,2

0

1

2

³ 3

32.7%

44.5%

58.2%

62%

2.0%

7.4%

31.7%

38.6%

1 Descontinuaciones o fracasos virológicos considerados como fracasos.

2 Basado en la calificación GSS.

Estudios en pacientes con VIH-1 sin tropismo para CCR5, tratados con anterioridad: El estudio A4001029 fue un estudio exploratorio, aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico para determinar la seguridad y eficacia de maraviroc en sujetos infectados con el VIH-1 con tropismo a CXCR4 o dual/mixto. Los criterios de inclusión/exclusión fueron similares a los de los estudios MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2 antes señalados y los sujetos fueron aleatorizados en una relación 1:1:1 al maraviroc una vez al día, maraviroc dos veces al día, o al placebo. En los sujetos que recibieron maraviroc, no se observó un riesgo acrecentado de infección, o una progresión de la enfermedad provocada por el VIH. El uso de maraviroc no se relacionó en estos sujetos, con una disminución significativa en el ARN del VIH-1, en comparación con el placebo, y no se notó un efecto adverso en el conteo de CD4.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La absorción de maraviroc es variable con múltiples picos. La mediana de los picos de las concentraciones en plasma del maraviroc se consigue en 2 horas (rango 0.5-4 horas) posteriormente a las dosis orales únicas de la tableta comercial de 300 mg, administradas a voluntarios sanos. La farmacocinética del maraviroc oral no es proporcional a la dosis, en el rango de la dosis de 1-1200 mg. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 100 mg es de 23% y se predice que sea 33% con 300 mg. El maraviroc es un substrato para la salida de la glicoproteína P transportadora.

La coadministración de una tableta de 300 mg con un desayuno alto en grasas, redujo la Cmax y el área bajo la curva (ABC) del maraviroc en un 33%, en voluntarios sanos. No existieron restricciones alimenticias en los estudios que demostraron la eficacia y seguridad del maraviroc. Por lo tanto el maraviroc se puede tomar con o sin alimentos, en las dosis recomendadas.

Distribución: Maraviroc se une (aproximadamente 76%) a las proteínas del plasma humano, y muestra una afinidad moderada por la albúmina y la glicoproteína alfa 1 ácida. El volumen de distribución del maraviroc es de aproximadamente 194 L.

Metabolismo: Los estudios en humanos y los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos y enzimas expresadas han demostrado que el maraviroc es metabolizado principalmente por enzimas del sistema citrocromo P450 hacia metabolitos que son esencialmente inactivos contra el VIH-1. Los estudios in vitro indican que la CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo del maraviroc. Los estudios in vitro también demostraron que las enzimas polimórficas CYP2C9, CYP2D6 y CYP2C19 no contribuyen significativamente al metabolismo del maraviroc.

Maraviroc es el componente circulante principal (aproximadamente 42% de radiactividad) posterior a la administración de una dosis oral única de 300 mg. El metabolito circulante más significativo en humanos es una amina secundaria (aproximadamente 22% de radiactividad) formada por N-dealquilación. Este metabolito polar no presenta actividad farmacológica significativa. Otros metabolitos son productos de la mono-oxidación y son sólo componentes menores de la radiactividad del plasma.

Eliminación: Se realizó un estudio de balance de masa/excreción utilizando una dosis única de 300 mg de maraviroc marcado con 14C. Aproximadamente el 20% del radioetiquetado se recupera en la orina y el 76% se recuperó en las heces en 168 horas. El maraviroc fue el mayor componente presente en la orina (promedio de 8% de la dosis) y en heces (promedio de 25% de la dosis). El resto fue excretado como metabolitos. Posteriormente a la administración intravenosa (30 mg), la vida media del maraviroc fue de 13.2 h, 22% de la dosis se excretó sin cambio en la orina y los valores de la depuración total y la depuración renal fueron de 44.0 L/h y 10.2 L/h, respectivamente.

Menores de edad: La farmacocinética del maraviroc en pacientes pediátricos no se ha establecido.

Pacientes geriátricos: Se llevó a cabo un análisis de la población en los estudios fase ½a y fase 3 (16-65 años de edad) y no se observó un efecto de la edad.

Insuficiencia renal: Un estudio comparó la farmacocinética de una dosis simple de 300 mg de maraviroc en sujetos con insuficiencia renal severa (CLcr < 30 mL/min, n = 6) y enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en voluntarios sanos (n = 6). Los porcentajes de la media geométrica para maraviroc Cmax y ABCinf fueron 2.4 veces y 3.2 veces más altos respectivamente para sujetos con insuficiencia renal severa y 1.7 veces y 2.0 veces más altos respectivamente para sujetos con ESRD. La diálisis tuvo un efecto mínimo en la depuración de maraviroc y la exposición en sujetos con ESRD. Las exposiciones observadas en sujetos con insuficiencia renal severa y ESRD se encontraban dentro del rango observado en estudios de dosis simples de 300 mg de maraviroc en voluntarios sanos con función renal normal. Las exposiciones a maraviroc en sujetos con función renal normal en este estudio se encontraban en el extremo inferior del rango en comparación con los controles históricos. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal que reciben maraviroc sin un inhibidor potente o inductor de CYP3A4.

Adicionalmente, el estudio comparó la farmacocinética de dosis múltiples de maraviroc en combinación con saquinavir/ritonavir 1000/100 mg BID (una combinación inhibidora potente del CYP3A4) durante 7 días en sujetos con insuficiencia renal leve (CLcr > 50 y £ 80 mL/min, n = 6) e insuficiencia renal moderada (CLcr ³ 30 y £ 50 mL/min, n = 6) a voluntarios sanos (n = 6).
Los sujetos recibieron 150 mg de maraviroc en diferentes frecuencias de dosis (voluntarios sanos - cada 12 horas; insuficiencia renal leve - cada 24 horas; insuficiencia renal moderada - cada 48 horas). En comparación con voluntarios sanos (dosis cada 12 horas), los porcentajes de la media geométrica para maraviroc ABCtau, Cmax y Cmín fueron 50% más altos, 20% más altos y 43% más bajos respectivamente para sujetos con insuficiencia renal leve (dosis cada 24 horas). Los porcentajes de la media geométrica para maraviroc ABCtau, Cmax y Cmín fueron 16% más altos, 29% más bajos y 85% más bajos respectivamente para sujetos con insuficiencia renal moderada (dosis cada 48 horas) en comparación con voluntarios sanos (dosis cada 12 horas). Por lo tanto, en sujetos con insuficiencia renal moderada (y por extrapolación en insuficiencia renal grave) las frecuencias de dosis mayores a 24 horas pueden resultar en exposición inadecuada en las siguientes 24-48 horas. Con base en las frecuencias de dosis de maraviroc utilizadas en este estudio y en los datos pertinentes, se requiere un ajuste en la frecuencia de dosis de maraviroc a 150 mg QD en pacientes con insuficiencia renal que recibieron maraviroc con inhibidores potentes del CYP3A4.

Insuficiencia hepática: El maraviroc se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. Un estudio comparó la farmacocinética de una dosis única de 300 mg de maraviroc en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, n = 8), y moderada (Child-Pugh Clase B, n = 8), en comparación con sujetos sanos (n = 8). Los índices de la media geométrica para la Cmax y ABCfinal fueron 11% y 25% más altos, respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática leve y 32% y 46% más altos para los sujetos con insuficiencia hepática moderada al compararse con sujetos con un funcionamiento hepático normal. Los efectos de la insuficiencia hepática moderada pueden subestimarse debido a los datos limitados sobre pacientes con capacidad metabólica disminuida y depuración renal mayor. Por lo tanto, los resultados deberán interpretarse con precaución. La farmacocinética del maraviroc no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática severa.

Raza: Los análisis farmacocinéticos de la población de los datos combinados fase ½a, indicaron que la exposición fue 26.5% mayor en asiáticos (n = 95), en comparación con no-asiáticos (n = 318). Sin embargo, un estudio diseñado para evaluar las diferencias entre los caucásicos (n = 12) y los asiáticos (n = 12) no mostró una diferencia entre estas dos poblaciones.

Género: Los análisis farmacocinéticos de la población de los datos combinados de los estudios fase ½a, indicaron que el género (mujeres: n = 96, 23.2% de la población) no afecta las concentraciones del maraviroc. No se requiere un ajuste de dosis basándose en el género.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

PRECAUCIONES

Maraviroc debe tomarse como parte de un régimen de combinación antirretroviral. Maraviroc deberá combinarse de forma óptima con otros antirretrovirales, a los cuales el virus del paciente sea sensible.

Maraviroc únicamente debe utilizarse cuando sea detectable el VIH-1 con tropismo para CCR5 (por ejemplo cuando no se detecta el virus trópico CXCR4 o dual/mixto) detectado mediante una prueba de tropismo adecuadamente validada y sensible. No es posible predecir el tropismo viral mediante el historial de tratamiento o el análisis de muestras almacenadas.

Los cambios en el tropismo viral ocurren con el transcurso del tiempo en los pacientes infectados por el VIH-1. Por consiguiente, es necesario iniciar la terapia poco tiempo después de la prueba de tropismo.

Ajuste de dosis: Los médicos deben asegurarse que se haga el ajuste de dosis adecuado de maraviroc, cuando éste se co-administra con inhibidores y/o inductores de la CYP3A4, dado que las concentraciones de maraviroc y sus efectos terapéuticos pueden afectarse. Favor de remitirse también a la información del producto respectiva de los otros medicamentos antirretrovirales utilizados conjuntamente.

Información para los pacientes: Se les debe advertir a los pacientes que las terapias antirretrovirales, incluyendo al maraviroc, no han demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otros a través del contacto sexual, o la contaminación con sangre. Los pacientes deben continuar tomando las precauciones adecuadas. Los pacientes también deberán estar informados de que maraviroc no es cura para infección por VIH-1.

Seguridad cardiovascular: Deberá utilizarse con cuidado en pacientes con un riesgo aumentado de eventos cardiovasculares. Durante los estudios fase 3 en pacientes con VIH-1 con tropismo para CCR5 con tratamiento previo [exposición total de 609 pacientes-año (309 pacientes-año para BID + 300 pacientes-años para QD)], once sujetos (1.3%) que recibieron maraviroc, presentaron eventos cardiovasculares que podrían estar relacionados con padecimientos cardiaco-coronarios, incluyendo isquemia del miocardio y/o infarto, mientras que ningún sujeto que recibió placebo, presentó dichos eventos (exposición total 111 pacientes-año). Estos sujetos generalmente padecían enfermedad cardiaca o factores de riesgo cardiaco antes del uso del maraviroc, y se desconoce la posible contribución del maraviroc a dichos eventos.

Cuando maraviroc se administró en estudios con voluntarios sanos a dosis superiores que las recomendadas, se observaron con mayor frecuencia casos de hipotensión ortostática sintomática, en comparación con el placebo. No obstante, cuando a pacientes infectados con el VIH se les administró maraviroc en las dosis recomendadas en estudios fase 3, se observó la hipotensión ortostática en un porcentaje similar al del placebo/comparador. Se debe tener precaución cuando se administre maraviroc a pacientes con un historial de hipotensión ortostática o con medicamentos concomitantes que se sabe bajan la presión arterial.

Síndrome reconstitución inmunológica: En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia severa al momento de implementar una terapia antirretroviral altamente activa (HAART), puede aparecer una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y provocar manifestaciones graves de una enfermedad, o bien la agravación de los síntomas. Generalmente, dichas reacciones se han observado durante las primeras semanas o meses de haber iniciado la terapia HAART. Ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focalizadas, y la neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocida como Pneumocystis carinii). Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado y se debe iniciar tratamiento, cuando esto sea necesario.

Seguridad hepática: La seguridad y eficacia de maraviroc no se ha estudiado de forma específica, en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. Se ha reportado un caso de posible hepatotoxicidad inducida por maraviroc con características alérgicas en un estudio en voluntarios sanos. Adicionalmente, se observó un incremento en las reacciones hepáticas adversas con maraviroc durante los estudios de sujetos con infección por VIH tratados previamente, aunque no se presentó un incremento general en las anormalidades de las pruebas de funcionamiento hepático (ACTG grado 3/4). Los pacientes con una disfunción hepática pre-existente, incluyendo hepatitis activa crónica, pueden presentar un incremento en la frecuencia de las anormalidades en el funcionamiento hepático, durante la terapia antirretroviral combinada y deben ser monitoreados de acuerdo a la práctica estándar.

Se debe considerar la descontinuación del maraviroc en cualquier paciente con signos o síntomas de hepatitis aguda, en particular si se sospecha de hipersensibilidad relacionada con el fármaco, o de un incremento en las transaminasas hepáticas combinado con erupción cutánea u otros síntomas sistémicos de posible hipersensibilidad (por ejemplo, erupción cutánea pruriginosa, IgE elevada o eosinofilia).

Dado que existen muy escasos datos de pacientes con co-infección por hepatitis B/C, se debe prestar especial atención al tratar con maraviroc a estos pacientes. En el caso de una terapia antiviral concomitante para la hepatitis B y/o C, favor de remitirse también a la información relevante del producto para estos medicamentos.

Se cuenta con una limitada experiencia con pacientes con un funcionamiento hepático reducido, por lo tanto, maraviroc debe utilizarse con precaución en esta población.

Deficiencia renal: Un estudio evaluó la farmacocinética y seguridad de maraviroc en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal comparados con voluntarios sanos. En este estudio, se observaron disminuciones transitorias en la CLcr media en sujetos con insuficiencia renal leve y moderada, así como en voluntarios sanos que reciben maraviroc 150 mg (dosis frecuente: voluntarios sanos -una vez cada 12 horas; insuficiencia leve- una vez cada 24 horas; insuficiencia moderada -una vez cada 48 horas) y saquinavir/ritonavir 1000/100 mg BID lo que resuelve con dosificación continua. No hubo relación entre las disminuciones en la CLcr media y la creatinina sérica basal media. Generalmente, el maraviroc fue bien tolerado en este estudio con más eventos adversos (mayormente leves) reportados en sujetos con insuficiencia renal leve y moderada que reciben maraviroc y saquinavir/ritonavir.

La tabla 9 proporciona lineamientos de ajuste del intervalo y/o dosis para pacientes con insuficiencia renal con y sin inhibidores potentes de CYP3A4 coadministrados.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir y utilizar maquinaria. Maraviroc puede causar mareo. Los pacientes deberán ser informados de que si experimentan mareo, deberán evitar tareas potencialmente riesgosas como conducir vehículos automotores u operar maquinaria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

No se dispone de datos clínicos sobre la exposición durante el embarazo. Estudios en animales no mostraron efectos peligrosos directos o indirectos, en cuanto al embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, del parto o postnatal. El maraviroc únicamente se debe utilizar durante el embarazo cuando el beneficio potencial justifique el posible riesgo del feto.

Los estudios en ratas lactando indican que el maraviroc se secreta considerablemente en la leche de rata. Se desconoce si el maraviroc se secreta en la leche humana. Se les debe indicar a las madres que no amamanten mientras se encuentran recibiendo maraviroc, debido a la posible transmisión del VIH, así como por cualquier efecto indeseable al amamantar a los infantes.

REACCIONES ADVERSAS

El perfil de seguridad de maraviroc se basó en 1374 pacientes infectados con VIH-1 multi-tratados, quienes recibieron por lo menos una dosis de maraviroc durante los estudios clínicos. Esto incluye a 426 pacientes con tratamiento previo que recibieron la dosis recomendada de 300 mg dos veces al día y a 588 pacientes más, que recibieron 300 mg, una vez al día. La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se basó en los datos compilados de las dosis recomendadas para dos estudios fase 3 (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2) en pacientes infectados con VIH-1 CCR5 trópico.

Los índices de descontinuación permanente debidos a alguna reacción adversa, en los estudios fase 3, fueron similares en los pacientes con tratamiento previo que recibieron 300 mg de maraviroc dos veces al día + TBO (4.5%), en comparación con los que recibieron la TBO + placebo (5.3%).

Las reacciones adversas se listan por clase del sistema orgánico (CSO) y frecuencia. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentaron en un orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definieron como comunes (³ 1/100 a < 1/10)
y poco comunes (³ 1/1000 a < 1/100). Las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio que se presentan a continuación no están ajustadas a la exposición. La tabla 4 presenta reacciones adversas de intensidad moderada o mayor, que ocurrieron en un porcentaje más alto o igual a 1% y superior al del placebo entre pacientes con tratamiento previo que recibieron 300 mg de maraviroc dos veces al día + TBO, que en los pacientes de TBO solo.

Tabla 4. Reacciones adversas de intensidad moderada o mayor entre pacientes con tratamiento previo que recibieron 300 mg de maraviroc dos veces al día +TBO en los estudios MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2 con un porcentaje más alto que el de los pacientes que recibieron TBO solo, con una frecuencia de ³ 1%

Clase del sistema orgánico

Reacción adversa

Frecuencia

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Común

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía periférica, mareo, parestesia, disgeusia, somnolencia

Común

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Tos

Común

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal, distensión abdominal, estreñimiento, dispepsia

Común

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

Erupción, alopecia

Común

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Espasmos musculares, dolor de espalda, dolor en las extremidades

Común

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Astenia, fatiga

Común

Pruebas de laboratorio

Aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de gamma-glutamiltransferasa, aumento de creatina fosfocinasa en sangre, disminución de peso

Común

A continuación se presentan las reacciones adversas clínicamente importantes que ocurrieron en menos del 1% de los pacientes adultos (con tratamiento previo) que recibieron maraviroc en los estudios de fase 2b/3.

Tabla 5. Reacciones adversas clínicamente importantes de intensidad moderada a mayor que ocurrieron en menos del 1% de los pacientes adultos que recibieron maraviroc en los estudios de fase 2B/3

Clase del sistema orgánico

Reacción adversa

Frecuencia

Infecciones e infestaciones

Neumonía, candidiasis esofágica

Poco común

Neoplasias benignas, malignas y no específicas (incluyendo quistes y pólipos)

Cáncer del ducto biliar, linfoma B difuso de células grandes, enfermedad de Hodgkin, metástasis a hueso, metástasis a hígado, metástasis a peritoneo, cáncer nasofaríngeo, carcinoma esofágico

Raro

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Pancitopenia, granulocitopenia

Raro

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Diabetes mellitus

Raro

Trastornos psiquiátricos

Agitación

Mutismo

Poco común

Raro

Trastornos del sistema nervioso

Convulsión

Epilepsia, epilepsia de pequeño mal, pérdida de la conciencia, polineuropatía

Poco común

Raro

Trastornos oculares

Cataratas

Poco común

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo

Poco común

Trastornos cardiacos

Angina de pecho

Raro

Trastornos vasculares

Trombosis venosa profunda

Raro

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Paro respiratorio

Raro

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis, hemorragia rectal

Raro

Trastornos hepatobiliares

Hiperbilirrubinemia

Hepatitis tóxica, insuficiencia hepática, cirrosis hepática

Poco común

Raro

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome de Stevens-Johnson

Raro

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Miositis

Atrofia muscular

Poco común

Raro

Trastornos renales y urinarios

Deficiencia renal, proteinuria

Poliuria

Poco común

Raro

Pruebas de laboratorio

Bilirrubina en la sangre elevada, creatina fosfocinasa en la sangre elevada, gamma-glutamiltransferasa elevada

Aspartato aminotransferasa elevada, fosfatasa alcalina en sangre elevada, presión sanguínea elevada

Poco común

Raro

Al momento de iniciar la terapia antirretroviral de combinación (CART), en los pacientes infectados por el VIH, con inmunodeficiencia severa, puede llegar a surgir desde una reacción inflamatoria hasta infecciones oportunistas residuales o asintomáticas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

El maraviroc es un sustrato de la enzima CYP3A4 del sistema citocromo P450. La co-administración de maraviroc con los medicamentos que inducen la CYP3A4 puede disminuir las concentraciones de maraviroc y reducir sus efectos terapéuticos. La co-administración de maraviroc con medicamentos que inhiben a la CYP3A4 puede incrementar las concentraciones de maraviroc en plasma. Se recomienda un ajuste de dosis del maraviroc cuando se coadministra con los inhibidores y/o inductores de la CYP3A4. A continuación se proporcionan mayores detalles para la administración concomitante de medicamentos (ver tablas 6 y 8).

Los estudios en sistemas recombinantes y de microsomas hepáticos humanos han mostrado que el maraviroc no inhibe alguna de las enzimas P450 principales, en concentraciones clínicamente significativas (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4). Maraviroc no presenta efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética del midazolam, los anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel, o la relación cortisol/6ß-hidroxicortisol urinario, lo que sugiere falta de inhibición o inducción de la CYP3A4 in vivo. A pesar de la falta de inhibición de CYP2D6 in vitro, maraviroc provocó un aumento en la proporción metabólica de debrisoquina a 600 mg QD, pero no a 300 mg BID. Por lo tanto a exposiciones más altas de maraviroc, no se puede excluir una potencial inhibición de la CYP2D6. Basándose en los datos clínicos in vitro, es bajo el potencial del maraviroc para afectar la farmacocinética de medicamentos coadministrados.

La depuración renal se considera de aproximadamente el 23% de la depuración total del maraviroc cuando éste se administra sin los inhibidores CYP3A4. Dado que están involucrados ambos procesos, tanto el activo como el pasivo, existe la factibilidad de competencia en la eliminación de otras sustancias activas eliminadas por la vía renal. No obstante, la coadministración del maraviroc con el tenofovir (sustrato para la eliminación renal) y el Cotrimoxazol (que contiene trimetoprim, un inhibidor del transporte renal de cationes) no mostró efecto alguno en la farmacocinética del maraviroc. Adicionalmente, la coadministración de maraviroc con la lamivudina/zidovudina no mostró efecto alguno del maraviroc en la farmacocinética de lamivudina (depurada principalmente por la vía renal) o de zidovudina (depuración renal y sin metabolismo por el P450). Maraviroc inhibe la P-glucoproteína in vitro (IC50 es 183 µM). Es poco probable que los efectos sistémicos sobre la P-glucoproteína sean relevantes. Maraviroc podría inhibir la P-glucoproteína en el intestino y, por lo tanto, afectar la biodisponibilidad de ciertos fármacos.

Tabla 6. Recomendaciones de dosis e interacciones con otros medicamentos

Medicamento por área terapéutica
(dosis de maraviroc utilizada en el estudio)

Efectos en los niveles del fármaco Índice
geométrico promedio (90% IC)
si no se estipula lo contrario

Recomendaciones concernientes a la coadministración

Antiinfecciosos

Antirretrovirales

ITRNs

Lamivudina 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)

ABC12 de Lamivudina: « 1.13 (0.98, 1.32)

Cmax de Lamivudina: « 1.16 (0.88, 1.54)

No se midieron las concentraciones del Maraviroc, no se esperan efectos.

No se observan/esperan interacciones significativas. Maraviroc 300 mg dos veces al día e ITRNs pueden coadministrarse sin un ajuste de dosis.

Tenofovir 300 mg QD (maraviroc 300 mg BID)

ABC12 de Maraviroc: « 1.03 (0.98, 1.09)

Cmax de Maraviroc: « 1.03 (0.90, 1.19)

No se midieron las concentraciones del Tenofovir, no se esperan efectos.

Zidovudina 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID)

ABC12 de Zidovudina: « 0.98 (0.79, 1.22)

Cmax de Zidovudina: « 0.92 (0.68, 1.24)

No se midieron las concentraciones del Maraviroc, no se esperan efectos.

Inhibidores de la integrasa

Raltegravir 400 mg BID (maraviroc 300 mg BID)

ABC12 de Maraviroc: ¯ 0.86 (0.80, 0.92)

Cmax de Maraviroc: ¯ 0.79 (0.67, 0.94)

ABC12 de Raltegravir: ¯ 0.63 (0.44, 0.90)

Cmax de Raltegravir: « 0.67 ( 0.41, 1.08)

C12 de Raltegravir: ¯ 0.72 (0.58, 0.90)

No se ha visto interacción clínicamente significativa. 300 mg de maraviroc dos veces al día y raltegravir se pueden coadministrar sin ajuste de dosis.

ITRNNs

Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)

ABC12 de Maraviroc: ¯ 0.55 (0.49, 0.62)

Cmax de Maraviroc: ¯ 0.49 (0.38, 0.63)

No se midieron las concentraciones del Efavirenz, no se esperan efectos.

Las dosis de maraviroc deben aumentarse hasta 600 mg dos veces al día cuando se coadministra con efavirenz en ausencia de un IP (excepto tipranavir/ritonavir) u otro potente inhibidor de la CYP3A4. Ver más adelante para la combinación con efavirenz +IP.

Etravirina 200 mg BID (maraviroc 300 mg BID)

ABC12 de Maraviroc: ¯ 0.47 (0.38, 0.58)

Cmax de Maraviroc: ¯ 0.40 (0.28, 0.57)

ABC12 de Etravirina: « 1.06 (0.99, 1.14)

Cmax de Etravirina: « 1.05 (0.95, 1.17)

C12 de Etravirina: « 1.08 (0.98, 1.19)

La dosis de maraviroc debe incrementarse a 600 mg dos veces al día cuando se coadministre con etravirina en la ausencia de PI (excepto tipranavir/ritonavir) u otro inhibidor potente de CYP3A4. Para combinación con etravirina + PI, vea a continuación.

Nevirapina 200 mg BID (maraviroc 300 mg dosis única)

ABC12 de Maraviroc: « comparada con los controles históricos.

Cmax de Maraviroc: ? comparada con los controles históricos.

No se midieron las concentraciones de la Nevirapina, no se esperan efectos

La comparación con la exposición en el histórico de los controles, sugiere que los 300 mg de maraviroc, dos veces al día y la nevirapina pueden coadministrarse sin un ajuste de dosis.

Delavirdina

Se dispone de escasos datos en cuanto a la coadministración con delavirdina. La delavirdina es un potente inhibidor de la CYP3A4. En un análisis de la farmacocinética de la población, en estudios fase 3, sugiere que una reducción de la dosis del Maraviroc, cuando se coadministra con la delavirdina, proporciona una exposición adecuada del Maraviroc.

La dosis del maraviroc debe disminuirse a 150 mg, dos veces al día, cuando se coadministra con la delavirdina.

IPs

Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)

ABC12 de Maraviroc ? 3.57 (3.30, 3.87)

Cmax de Maraviroc: ? 2.09 (1.31, 4.19)

No se midieron las concentraciones del Atazanavir, no se esperan efectos.

Se debe disminuir la dosis de maraviroc hasta 150 mg dos veces al día, cuando se coadministra con un IP; excepto con la combinación con tipranavir/ritonavir, donde la dosis debe ser de 300 mg BID.

El maraviroc no afecta significativamente los niveles de los fármacos IPs.

Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD
(maraviroc 300 mg BID)

ABC12 de Maraviroc ? 4.88 (3.28, 6.49)

Cmax de Maraviroc: ? 2.67 (1.72, 2.55)

No se midieron las concentraciones del Atazanavir/ritonavir, no se esperan efectos

Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)

ABC12 de Maraviroc ? 3.95 (3.43, 4.56)

Cmax de Maraviroc: ? 1.97 (1.66, 2.34)

No se midieron las concentraciones del Lopinavir/ritonavir, no se esperan efectos.

Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID
(maraviroc 100 mg BID)

ABC12 de Maraviroc ? 9.77 (7.87, 12.1)

Cmax de Maraviroc: ? 4.78 (3.41, 6.71)

No se midieron las concentraciones del Saquinavir/ritonavir, no se esperan efectos.

Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID
(maraviroc 150 mg BID)

ABC12 de Maraviroc ? 4.05 (2.94, 5.59)

Cmax de Maraviroc: ? 2.29 (1.46, 3.59)

Las concentraciones del Darunavir/ritonavir fueron consistentes con los datos históricos.

Nelfinavir

Son escasos los datos disponibles sobre la coadministración con nelfinavir.

Nelfinavir es un potente inhibidor de la CYP3A4 y se esperaría que incrementara las concentraciones de Maraviroc.

Indinavir

Son escasos los datos disponibles sobre la coadministración con indinavir. El indinavir es un potente inhibidor de la CYP3A4. Los análisis de farmacocinética de la población en estudios fase 3, sugieren que la reducción de la dosis del Maraviroc, cuando se coadministra con indinavir proporciona una exposición adecuada al Maraviroc.

Fosamprenavir/ritonavir

El fosamprenavir se considera que es un inhibidor moderado del CYP3A4. Los estudios de farmacocinética de la población sugieren que no se requiere un ajuste de la dosis del Maraviroc.

Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID
(maraviroc 150 mg BID)

ABC12 de Maraviroc « 1.02 (0.85, 1.23)

Cmax de Maraviroc: « 0.86 (0.61, 1.21)

Las concentraciones del Tipranavir/ritonavir fueron consistentes con los datos históricos.

300 mg de maraviroc dos veces al día y el tipranavir/ritonavir pueden ser coadministrados sin un ajuste de dosis.

ITRNN + IP

Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)

ABC12 de Maraviroc: ? 2.53 (2.24, 2.87)

Cmax de Maraviroc: ? 1.25 (1.01, 1.55)

No se han medido las concentraciones de Efavirenz, lopinavir/ritonavir. No se esperan efectos.

Se debe disminuir la dosis de maraviroc a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con efavirenz o etravirina en presencia de un IP (excepto fosamprenavir/ritonavir donde la dosis debe ser 300 mg dos veces al día, y tipranavir/ritonavir donde la dosis debe ser 600 mg dos veces al día)

Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID
(maraviroc 100 mg BID)

ABC12 de Maraviroc: ? 5.00 (4.26, 5.87)

Cmax de Maraviroc: ? 2.26 (1.64, 3.11)

No se han medido las concentraciones de Efavirenz, saquinavir/ritonavir. No se esperan efectos.

Efavirenz y atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir

No estudiado. Basándose en la extensión de la inhibición por atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir, en ausencia del efavirenz, se espera un aumento en la exposición.

Etravirina y darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg BID)

AUC12 de Maraviroc: ? 3.10 (2.57, 3.74)

Cmax de Maraviroc: ? 1.77 (1.20, 2.60)

AUC12 de Etravirina: « 1.00 (0.86, 1.15)

Cmax de Etravirina: « 1.08 (0.98, 1.20)

C12 de Etravirina: ¯ 0.81 (0.65, 1.01)

AUC12 de Darunavir: ¯ 0.86 (0.76, 0.96)

Cmax de Darunavir: « 0.96 (0.84, 1.10)

C12 de Darunavir: ¯ 0.77 (0.69, 0.85)

AUC12 de Ritonavir: « 0.93 (0.75, 1.16)

Cmax de Ritonavir: « 1.02 (0.80, 1.30)

C12 de Ritonavir: ¯ 0.74 (0.63, 0.86)

Etravirina y lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir

No se ha estudiado. Con base en el grado de inhibición por lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir en ausencia de etravirina, se espera un aumento en la exposición.

Antibióticos

Trimetroprim/Sulfametoxazol: 160 mg/800 mg BID (maraviroc 300 mg BID)

ABC12 del Maraviroc: « 1.11 (1.01, 1.21)

Cmax del Maraviroc: « 1.19 (1.04, 1.37)

No se han medido concentraciones de trimetroprim/sulfametoxa zol. No se esperan efectos.

300 mg de maraviroc dos veces al día y trimetroprim/sulfametoxazol pueden ser coadministrados sin un ajuste de la dosis.

Rifampicina 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)

ABC12 de Maraviroc: ¯ 0.37 (0.33, 0.41)

Cmax de Maraviroc: ¯ 0.34 (0.26, 0.43)

No se han medido las concentraciones de Rifampicina.

No se esperan efectos.

Se debe aumentar la dosis de maraviroc a 600 mg dos veces al día cuando se coadministra con la rifampicina en ausencia de un inhibidor potente de la CYP3A4. En pacientes con VIH no se ha estudiado este ajuste de dosis.

Rifampicina + efavirenz

La combinación con dos inductores no se ha estudiado. Podría existir el riesgo de niveles subóptimos, con el riesgo de pérdida de la respuesta virológica y desarrollo de resistencia.

No se recomienda el uso concomitante del maraviroc y rifampicina + efavirenz.

Rifabutina + IP

No estudiado. La rifabutina se considera que es un inductor más débil que la rifampicina. Cuando se combina la rifabutina con inhibidores de la proteasa que son inhibidores potentes de la CYP3A4 se espera un efecto inhibitorio neto del Maraviroc.

Se debe disminuir la dosis de maraviroc a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con la rifabutina en presencia de un IP (a excepción del tipranavir/ritonavir cuando la dosis debe ser 300 mg dos veces al día).

Claritromicina, Telitromicina

No estudiado, pero ambos son potentes inhibidores de la CYP3A4 y se esperaría que aumentaran las concentraciones de Maraviroc.

Se debe reducir la dosis de maraviroc a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con claritromicina y telitromicina.

Antifúngicos

Ketoconazol 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)

ABC12 de Maraviroc: ? 5.00 (3.98, 6.29)

Cmax de Maraviroc: ? 3.38 (2.38, 4.78)

No se midieron las concentraciones de Ketoconazol. No se esperan efectos.

Se debe reducir la dosis de maraviroc a 150 mg dos veces al día, cuando se coadministra con ketoconazol.

Itraconazol

No estudiado. El itraconazol es un potente inhibidor de la CYP3A4 y se esperaría que aumentara la exposición al Maraviroc.

Se debe reducir la dosis de maraviroc a 150 mg dos veces al día, cuando se coadministra con itraconazol.

Fluconazol

El fluconazol se considera un inhibidor moderado de la CYP3A4. Los estudios de farmacocinética de la población sugieren que no se requiere un ajuste de dosis del Maraviroc.

300 mg de maraviroc dos veces al día debe ser administrado con precaución cuando se coadministra con fluconazol.

Antivirales

Agentes para tratar la infección por el virus de la hepatitis C

No se han estudiado El interferón pegilado y la ribavirina. No se esperan interacciones.

300 mg de maraviroc dos veces al día y el interferón pegilado o la ribavirina pueden ser coadministrados sin un ajuste de dosis.

Farmacodependencia

Metadona

No estudiado. No se esperan interacciones.

300 mg de maraviroc dos veces al día y la metadona pueden ser coadministrados sin un ajuste de dosis.

Buprenorfina

No estudiado. No se esperan interacciones.

300 mg de maraviroc dos veces al día y la buprenorfina pueden ser coadministrados sin un ajuste de dosis.

Medicamentos reductores de lípidos

Estatinas

No estudiado. No se esperan interacciones.

300 mg de maraviroc dos veces al día y las estatinas pueden ser coadministrados sin un ajuste de dosis.

Anticonceptivos orales

Etinilestradiol 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)

ABC12 del Etinilestradiol: « 1.00 (0.95, 1.05)

Cmax del Etinilestradiol: « 0.99 (0.91, 1.06)

No se han medido las concentraciones de maraviroc.

No se esperan interacciones.

300 mg de maraviroc dos veces al día y el etinilestradiol pueden ser coadministrados sin un ajuste de dosis.

Levonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)

ABC12 de Levonorgestrel: « 0.98 (0.92, 1.04)

Cmax de Levonorgestrel: « 1.01 (0.93, 1.08)

No se han medido concentraciones de maraviroc.

No se esperan interacciones.

300 mg de maraviroc dos veces al día y el levonorgestrel pueden ser coadministrados sin un ajuste de dosis.

Sedantes

Benzodiazepinas

Midazolam 7.5 mg dosis única (maraviroc 300 mg BID)

ABC de Midazolam: « 1.18 (1.04, 1.34)

Cmax de Midazolam: « 1.21 (0.92, 1.60)

No se han medido concentraciones de maraviroc.

No se esperan interacciones.

300 mg de maraviroc dos veces al día y el midazolam pueden ser coadministrados sin un ajuste de dosis.

Productos herbolarios

Hierba de San Juan

Se espera que la coadministración del maraviroc y la hierba de San Juan disminuya sustancialmente las concentraciones de maraviroc y que pueda resultar en niveles subóptimos y conllevar a la pérdida de la respuesta virológica y a la posible resistencia al maraviroc.

No se recomienda el uso concomitante del maraviroc y la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o con los productos que la contienen.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

La tabla 7 muestra la incidencia ³ 1% de las anormalidades de grado 3-4 (criterios del ACTG) basadas en el cambio máximo en los valores de las pruebas de laboratorio independientemente de los valores basales en los estudios con tratamiento previo.

Tabla 7. Incidencia ³ 1% y mayor que la del placebo de anormalidades de grado 3-4 (criterios del ACTG) basada en el cambio máximo en los valores de las pruebas de laboratorio independientemente de los valores basales en los estudios MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2 (análisis agrupado, hasta 48 semanas)

Parámetro
de laboratorio

Límite

300 mg
de maraviroc
dos veces al día
+ TBO n = 421*
(%)

TBO+
placebo
n = 207*
(%)

Aspartato
aminotransferasa

> 5.0 x ULN

4.8

2.9

Alanina
aminotransferasa

> 5.0 x ULN

2.6

3.4

Bilirrubina total

> 5.0 x ULN

5.5

5.3

Amilasa

> 2.0 x ULN

5.7

5.8

Lipasa

> 2.0 x ULN

4.9

6.3

Cuenta absoluta
de neutrófilos

< 750/mm3

4.3

2.4

ULN: Límite Superior del intervalo Normal.

* Porcentajes basados en el total de pacientes evaluados para cada parámetro de laboratorio.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

La terapia debe ser iniciada por un médico experimentado en el manejo de VIH/SIDA.

Al iniciar la terapia con maraviroc, se deben tomar en consideración los siguientes puntos:

• Se requiere realizar prueba de tropismo para el uso adecuado de maraviroc.

• El uso de maraviroc no se recomienda en pacientes con VIH-1 con tropismo dual/mixto o CXCR4, dado que no se ha demostrado eficacia en un estudio fase 2 en este grupo de pacientes.

Adultos: La dosis recomendada de maraviroc es de 150 mg, 300 mg o 600 mg dos veces al día, dependiendo de las interacciones con la terapia antirretroviral coadministrada y otros medicamentos (ver tabla 8). Maraviroc puede tomarse con o sin alimentos.

Tabla 8. Régimen de dosificación recomendado

Medicamentos concomitantes

Dosis
recomendada
de Maraviroc

Inhibidores potentes de la CYP3A (con o sin un inductor de la CYP3A) incluyendo:

• Inhibidores de proteasa (excepto tipranavir/ritonavir)

• Delavirdina

• Ketoconazol, itraconazol, claritromicina

• Otros inhibidores potentes de la CYP3A (por ejemplo, nefazodona, telitromicina)

150 mg
dos veces
al día

Otros medicamentos concomitantes, incluyendo tipranavir/ritonavir, nevirapina, raltegravir, todos los NRTIs y enfuvirtide

300 mg
dos veces
al día

Inductores potentes de la CYP3A (sin un potente inhibidor de la CYP3A) incluyendo:

• Efavirenz

• Rifampicina

• Etravirina

• Carbamezepina, fenobarbital, y fenitoína

600 mg
dos veces
al día

Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia del maraviroc en pacientes pediátricos, por lo tanto no se recomienda su utilización en menores de edad.

Pacientes geriátricos: Existe una limitada experiencia en pacientes > 65 años de edad, por lo que el maraviroc debe utilizarse con precaución en esta población.

Insuficiencia renal: Se recomiendan ajustes de dosis en pacientes con daño renal, que reciben inhibidores potentes de la CYP3A4, como por ejemplo:

• inhibidores de la proteasa (a excepción del tipranavir/ritonavir)

• delavirdina

• ketoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina

El intervalo de dosis para maraviroc debe modificarse en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina CLcr < 80 mL/min), incluyendo pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que requieren diálisis, y en quienes reciben maraviroc en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4.

Estas recomendaciones de dosis se basan en datos de un estudio de insuficiencia renal adicional al modelo de datos farmacocinéticas en sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal.

No se requiere de ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal, incluyendo pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, que requieren diálisis, que no reciben un inhibidor potente de CYP3A4 en combinación con maraviroc. La tabla 9 proporciona lineamientos de ajuste del intervalo y/o dosis.

Tabla 9. Ajustes del intervalo y/o dosis para pacientes con insuficiencia renal

Intervalo de dosis recomendado de maraviroc

Depuración de creatinina (CLcr) (mL/min)

< 80 mL/min

Si se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores de CYP3A4 , ejemplo tipranavir/ritonavir

No se requiere ajuste del intervalo de dosis (maraviroc 300 mg cada 12 horas)

Si se coadministra con fosamprenavir/ritonavir

No se requiere ajuste del intervalo de dosis (maraviroc 150 mg cada 12 horas)

Si se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A4, ejemplo saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, darunavir/
ritonavir, atazanavir/ritonavir, ketoconazol

Maraviroc 150 mg cada 24 horas

Insuficiencia hepática: Los escasos datos de pacientes con daño hepático leve y moderado, demostraron un ligero incremento en la Cmax promedio del maraviroc, lo que sugiere que no se requiere un ajuste de la dosis. Sin embargo el maraviroc debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Raza: No es necesario el ajuste de la dosis en base a la raza.

Género: No es necesario el ajuste de la dosis en base al género.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

La dosis más alta administrada en los estudios clínicos fue de 1200 mg. La reacción adversa limitante de la dosis fue la hipotensión ortostática.

Se observó una prolongación del intervalo QT en perros y monos, a concentraciones plasmáticas de 6 y 12 veces, respectivamente a las concentraciones esperadas en humanos con la dosis máxima recomendada de 300 mg, dos veces al día. Sin embargo, no se observó una prolongación de la QT clínicamente significativa, en comparación con la TBO sola, en estudios clínicos fase 3, que utilizaban la dosis recomendada de maraviroc, o en un estudio farmacocinético específico para evaluar el potencial de maraviroc para alargar el intervalo QT.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de maraviroc. El tratamiento para la sobredosis debe consistir en medidas generales de asistencia, incluyendo el mantener al sujeto en posición supina, la evaluación cuidadosa de los signos vitales, la presión arterial y un ECG del paciente.

Si llega a estar indicado, la eliminación del activo maraviroc no absorbido, se debe lograr mediante emésis o lavado gástrico. La administración de carbón activado también se puede emplear para ayudar a eliminar la sustancia activa no absorbida. Dado que el maraviroc se liga de forma moderada a las proteínas, la diálisis puede ser benéfica para eliminar este medicamento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTIL

Los datos no clínicos no revelan algún peligro especial para los humanos con base en los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad potencial o de toxicidad en la reproducción.

Se evaluó el potencial carcinogénico de maraviroc mediante un estudio de 6 meses en ratones transgénicos y un estudio de 24 meses en ratas. En ratones, el maraviroc no provocó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de algún tipo de tumor, a exposiciones sistémicas en un rango de 7 hasta 39 veces la exposición humana (basándose en la medición del ABC 0-24 horas no ligada) a una dosis máxima recomendada de 300 mg dos veces al día. En ratas la administración del maraviroc produjo adenomas tiroideos, relacionados con la adaptación de los cambios hepáticos a una exposición sistémica 21 veces la exposición humana de 300 mg de maraviroc dos veces al día. No se observó potencial carcinogénico para los humanos.

El maraviroc no fue mutagénico o genotóxico en una batería de estudios in vitro e in vivo, incluyendo las mutaciones bacterianas reversibles, las aberraciones cromosómicas en los linfocitos humanos y en los micronúcleos de la médula ósea de ratas.

Maraviroc no afecta la reproducción o la fertilidad de machos o hembras de rata, y no afectó el esperma de las ratas macho tratadas con hasta 1000 mg/kg. La exposición a este nivel de dosis correspondió a 39 veces más el ABC clínica libre estimada para una dosis de 300 mg dos veces al día.

Los estudios de desarrollo embrio-fetal se llevaron a cabo en ratas y conejos a dosis de hasta 39 y 34 veces más el ABC clínica libre estimada para una dosis de 300 mg dos veces al día. Los estudios en animales no revelaron evidencia de daño al feto por parte del maraviroc.

Los estudios de desarrollo pre y post-natal se llevaron a cabo en ratas, a dosis de hasta 27 veces más el ABC clínica libre estimada para una dosis de 300 mg dos veces al día. El único efecto en las crías fue un ligero incremento en la actividad motora con dosis altas en ratas macho, tanto lactantes como adultos, en tanto que no se observaron efectos en las hembras. Otros parámetros de desarrollo en estas crías, incluyendo la actividad reproductiva y la fertilidad, no se vieron afectados por la administración materna del maraviroc.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
No se administre en el embarazo y lactancia.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. México-Xochimilco No. 4900

Col. San Lorenzo Huipulco

C.P. 14370, Deleg. Tlalpan, D.F., México

Reg. Núm. 396M2008, SSA IV

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