NOVOBERIL

NOVOBERIL

Forma Famacéutica y Formulación

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Pioglitazona clorhidrato equivalente a 15 mg
de pioglitazona

Glimepirida 2 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Pioglitazona clorhidrato equivalente a 15 mg
de pioglitazona

Glimepirida 4 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Pioglitazona clorhidrato equivalente a 30 mg
de pioglitazona

Glimepirida 2 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Presentación

PRESENTACIONES:

Cajas con 15, 30 y 60 tabletas conteniendo:

Pioglitazona 15 mg/glimepirida 2 mg.

PRESENTACIONES:

Cajas con 15, 30 y 60 tabletas conteniendo:

Pioglitazona 15 mg/glimepirida 2 mg.

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Cajas con 15, 30 y 60 tabletas conteniendo:

Pioglitazona 15 mg/glimepirida 4 mg.

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Cajas con 15, 30 y 60 tabletas conteniendo:

Pioglitazona 30 mg/glimepirida 2 mg.

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

NOVOBERIL está indicado como un adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2; actúa disminuyendo la resistencia a la insulina y la concentración de glucosa en sangre.

NOVOBERIL está indicado para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, en la que las concentraciones de glucosa en sangre no puedan controlarse adecuadamente con dieta, ejercicio y disminución de peso, con riesgo de complicaciones cardiacas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

NOVOBERIL agente antidiabético que combina un fármaco del grupo de las tiazolidinadionas y una sulfonilurea. NOVOBERIL depende de la presencia de insulina para su mecanismo de acción. Disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado y da como resultado un incremento en la disposición de glucosa insulino-dependiente, así como una disminución en el gasto de glucosa hepática. Además disminuye la concentración de glucosa en sangre, al estimular la liberación de insulina desde las células ß pancreáticas, tanto en sujetos sanos como en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Este efecto se debe principalmente a que aumenta la respuesta de las células ß pancreáticas ante el estímulo fisiológico de la glucosa.

NOVOBERIL contiene pioglitazona y glimepirida. Pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPAR). Glimepirida disminuye la concentración de glucosa en sangre, al estimular la liberación de insulina desde las células ß pancreáticas. Este efecto se debe principalmente a que aumenta la respuesta de las células ß pancreáticas ante el estímulo fisiológico de la glucosa.

Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR modula la transcripción de una serie de genes sensibles a la insulina que participan en el control de la glucosa y del metabolismo de los lípidos.

NOVOBERIL reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia, características de los estados con resistencia a la insulina como la diabetes tipo 2. Además de ejercer menos efectos sobre el sistema circulatorio, NOVOBERIL reduce la agregación plaquetaria (datos en animales e in vitro) y promueve una marcada disminución de la formación de placas ateroscleróticas (datos en animales).

Las concentraciones séricas de pioglitazona total (pioglitazona más metabolitos activos) permanecen elevadas durante 24 horas después de una dosis diaria única. Se alcanzan concentraciones séricas estables tanto de pioglitazona como de pioglitazona total en el curso de 7 días.

En condición estable, dos de los metabolitos de pioglitazona farmacológicamente activos, metabolitos III (M-III) y IV (M-IV), alcanzan concentraciones séricas equivalentes o mayores que pioglitazona.

Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, pioglitazona comprende alrededor de 30 a 50% de las concentraciones séricas máximas de pioglitazona total y 20 a 25% del área total bajo la curva de tiempo/concentración sérica (AUC). Tanto para pioglitazona como para pioglitazona total, la concentración sérica máxima (Cmáx.), el AUC y la concentración sérica mínima (Cmín.) se incrementan en forma proporcional a dosis de 15 mg y 30 mg por día.

La biodisponibilidad absoluta de glimepirida es completa. La ingestión de alimento no ejerce influencia relevante sobre su absorción. Las concentraciones máximas séricas (Cmáx.) se alcanzan aproximadamente 2.5 horas después de la ingestión (309 ng/ml durante múltiples dosificaciones de 4 mg diarios), y existe una relación lineal entre la dosis y tanto la Cmáx. como el ABC (área bajo la curva de concentración/tiempo).

Después de una dosis de glimepirida marcada radiactivamente, 58% de la radiactividad fue recuperada en la orina y 35% en las heces. No se detectó sustancia intacta en la orina. Dos metabolitos que fueron probablemente el resultado del metabolismo hepático fueron identificados tanto en la orina como en las heces: el derivado hidroxilado y el derivado carboxilado. Después de la administración oral de glimepirida, las vidas medias terminales de estos metabolitos fueron 3 a 6 y 5 a 6 horas, respectivamente.

La farmacocinética de NOVOBERIL fue similar en hombres y mujeres, así como en pacientes jóvenes y de edad avanzada (de más de 65 años).

Absorción: Después de la administración oral en ayuno NOVOBERIL, se puede medir pioglitazona en suero dentro de los primeros 30 minutos y se observan concentraciones máximas en el curso de 2 horas. Los alimentos retrasan discretamente la concentración sérica máxima a 3 o 4 horas, pero no alteran el grado de absorción.

Distribución: El volumen de distribución medio aparente (Vd/F) de pioglitazona posterior a la administración de una dosis única, es de 0.63 ± 0.41 (media ± DS) L/kg de peso corporal. NOVOBERIL se une de forma importante a las proteínas séricas en el humano (> 99%), en particular a la albúmina sérica. NOVOBERIL también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad.

Los metabolitos M-III y M-IV también se unen en gran proporción a la albúmina sérica (> 98%). NOVOBERIL posee un volumen de distribución muy bajo (alrededor de 8.8 L), que es aproximadamente igual al espacio de distribución de la albúmina, una unión a proteínas elevada (> 99%) y una depuración baja (aproximadamente 48 ml/min).

Metabolismo: NOVOBERIL se metaboliza ampliamente mediante hidroxilación y oxidación; los metabolitos se convierten parcialmente en conjugados de glucurónido o de sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-III (ceto derivado de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2.

Además de pioglitazona, los M-III y M-IV son las especies principales asociadas al fármaco encontradas en el suero humano después de dosis múltiples. En condiciones estables, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, pioglitazona comprende alrededor de 30 a 50% de las concentraciones séricas máximas totales y de 20 a 25% del área total bajo la curva (AUC).

Pioglitazona incubada con microsomas de expresión humana P-450 o de hígado humano, da como resultado la formación de M-IV y, en mucho menor grado, M-II. Las principales isoformas de citocromo P-450 involucradas en el metabolismo hepático de pioglitazona son CYP2C8 Y CYP3A4 con contribución de una variedad de otras isoformas, incluyendo la CYP1A1, principalmente extrahepática.

El ketoconazol inhibe hasta 85% del metabolismo hepático de pioglitazona in vitro a una concentración molar igual a pioglitazona. Pioglitazona no inhibió la actividad P-450 cuando se incubó con microsomas P-450 de hígado humano. No se han realizado estudios in vivo en humanos para investigar cualquier inducción de CYP3A4 por pioglitazona.

Excreción y eliminación: Después de la administración oral de NOVOBERIL, alrededor de 15 a 30% de la dosis se recupera en la orina. La eliminación renal de pioglitazona es insignificante, y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se considera que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin modificarse o como metabolitos, y se elimina en las heces. La vida media sérica promedio de pioglitazona total varía entre 3 y 7 horas, y 16 y 24 horas, respectivamente; pioglitazona tiene una depuración aparente, CL/F, calculada en 5-7 L/h.

La vida media de glimepirida sérica promedio que predomina, la cual es de relevancia para las concentraciones séricas bajo condiciones de dosis múltiple, es de aproximadamente 5 a 8 horas. Después de la administración de dosis altas, se observaron vidas medias ligeramente más largas.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: La vida media de eliminación sérica de NOVOBERIL, M-III y M-IV, permanece sin cambios en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min) a severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) cuando se compara con individuos normales. No se recomienda ningún ajuste en pacientes con disfunción renal (véase Dosis y vía de administración).

NOVOBERIL en pacientes con baja depuración de creatinina se registró una tendencia a la alza en la depuración de glimepirida y de decremento en las concentraciones séricas promedio, probablemente como resultado de una eliminación más rápida debida a la muy baja unión a proteínas. La eliminación renal de los dos metabolitos se encontró disminuida. En general, no debe suponerse ningún riesgo adicional de acumulación en tales pacientes.

Insuficiencia hepática: Comparado con controles normales, los individuos con alteración de la función hepática (clasificación de Child-Pugh grado B/C) tienen una reducción aproximada de 45% en las concentraciones máximas medias de pioglitazona y pioglitazona total, sin ningún cambio en los valores medios del AUC. El tratamiento con NOVOBERIL no deberá iniciarse en caso de que el paciente presente evidencia clínica de trastornos hepáticos activos o niveles séricos de transaminasas (ALAT) que sobrepasen 2.5 veces el límite superior normal (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad. Efectos hepáticos).

Tercera edad: En individuos de la tercera edad sanos, las concentraciones séricas máximas de NOVOBERIL no son significativamente diferentes, pero los valores del AUC son ligeramente más altos y los valores de la vida media terminal un poco más prolongados que en individuos más jóvenes. Estos cambios no fueron de una magnitud que pudiera considerarse relevante desde el punto de vista clínico.

Farmacodinamia y efectos clínicos: Los estudios clínicos han demostrado que NOVOBERIL mejora la sensibilidad de la insulina en pacientes con resistencia a la insulina. NOVOBERIL aumenta la respuesta celular a la insulina, incrementa la distribución de glucosa dependiente de insulina, mejora la sensibilidad hepática a la insulina y la homeostasis disfuncional por glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución en la resistencia a la insulina producida por NOVOBERIL resulta en concentraciones más bajas de glucosa sanguínea, niveles más bajos de insulina plasmática y valores menores de HbA1c. Con base en los resultados de un estudio de extensión, abierto, los efectos hipoglucémicos de pioglitazona parecen persistir por lo menos durante un año.

En estudios clínicos controlados, NOVOBERIL en combinación con insulina mostró un efecto aditivo sobre el control glucémico. Se incluyeron pacientes con anormalidades en lípidos en estudios clínicos con pioglitazona. En general, los pacientes tratados con NOVOBERIL mostraron descensos de la media en triglicéridos, incrementos de la media en colesterol HDL y ningún cambio consistente de la media en colesterol LDL y colesterol total.

En un estudio controlado con placebo de 26 semanas para determinación de dosis, los niveles medios de triglicéridos disminuyeron en los grupos con dosis de 15 mg y 30 mg de pioglitazona, comparados con incrementos en la media en el grupo con placebo.

Los niveles medios de colesterol HDL se elevaron en mayor medida en los pacientes tratados con pioglitazona cuando se comparan con los pacientes tratados con placebo. No se observaron diferencias consistentes en colesterol LDL en pacientes tratados con pioglitazona cuando se comparan con placebo. La respuesta fisiológica al ejercicio físico agudo, por ejemplo, la reducción de la secreción de insulina, también está presente bajo el tratamiento con pioglitazona.

No existen diferencias significativas en su efecto, independientemente de que el fármaco se administre 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En los pacientes diabéticos, el buen control metabólico por 24 horas puede lograrse con una sola dosis. En un estudio clínico, un buen control metabólico se logró en 12 de 16 enfermos con insuficiencia renal (depuración de creatinina de 4 a 79 ml/min).

A pesar de que el metabolito hidroxilado de glimepirida causó una disminución pequeña, pero significativa de la glucosa sérica en personas sanas, este hecho representa solamente una pequeña parte del efecto total del fármaco.

CONTRAINDICACIONES

NOVOBERIL no se debe administrar en pacientes con hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

No se administre NOVOBERIL en pacientes con deterioro severo de la función hepática y en pacientes dializados.

Los pacientes con estadio cardiaco clase III y IV según la New York Herat Association (NYHA) no deben ser tratados con NOVOBERIL.

No se debe prescribir el medicamento a pacientes que hayan padecido o padezcan en la actualidad cáncer de vejiga ni a pacientes con hematuria macroscópica no diagnosticada (o de origen desconocido).

PRECAUCIONES

Hipoglucemia: El riesgo de hipoglucemia puede ser mayor durante las primeras semanas de tratamiento, por lo que se recomienda monitoreo cuidadoso. Los factores que favorecen la hipoglucemia son:

Renuencia o incapacidad de cooperación por parte del paciente (más comúnmente en pacientes de edad avanzada).

Desnutrición, comidas en horarios irregulares u omisión de comidas.

Desequilibrio entre el esfuerzo físico y el consumo de carbohidratos.

Alteraciones de la dieta.

Consumo de alcohol, especialmente en combinación con omisión de comidas.

Insuficiencia renal.

Deterioro grave de la función hepática. Ciertos trastornos no compensados del sistema endocrino que afectan el metabolismo de carbohidratos o la contrarregulación de la hipoglucemia (por ejemplo, en ciertos trastornos de la función tiroidea y en insuficiencia corticosuprarrenal o hipofisaria anterior).

Administración concomitante de otros medicamentos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cuando se presentan factores de riesgo para hipoglucemia, así como una enfermedad durante el tratamiento, o si el paciente cambia de estilo de vida, puede ser necesario ajustar la dosis de NOVOBERIL o todo el tratamiento.

Los síntomas de hipoglucemia que reflejan la contrarregulación adrenérgica del organismo, pueden ser más leves o estar ausentes en pacientes de edad avanzada cuando la hipoglucemia se desarrolla gradualmente, y cuando existe neuropatía autónoma o cuando el paciente está recibiendo un tratamiento concomitante con ß-bloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina u otros fármacos simpaticolíticos.

En casi todos los casos, la hipoglucemia puede controlarse rápidamente con la ingestión inmediata de carbohidratos (glucosa o azúcar).

La experiencia con otras sulfonilureas indica que, aun cuando hayan tenido éxito las medidas adoptadas inicialmente, puede haber recurrencia del cuadro de hipoglucemia. Por lo tanto, los pacientes deben ser observados rigurosamente.

La hipoglucemia severa requiere tratamiento inmediato, monitoreo médico y en algunas circunstancias la hospitalización del paciente.

El estado de alerta y de reacción pueden estar deteriorados debido a la hipoglucemia o hiperglucemia, especialmente al inicio del tratamiento, después de alterar el tratamiento o cuando NOVOBERIL no se ingiere regularmente. Los trastornos antes mencionados, por ejemplo, afectan la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria.

Efectos hepáticos: NOVOBERIL no debe ser utilizado en pacientes con alteraciones hepáticas.

No se debe iniciar tratamiento con NOVOBERIL si el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o elevación en los niveles de las transaminasas séricas (ALAT mayor de 2.5 veces el límite superior normal). Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con NOVOBERIL y en forma periódica de ahí en adelante.

Efectos cardiacos:

Advertencia: NOVOBERIL deberá ser administrado con precaución en pacientes con disfunción cardiaca cuya actividad física esté sumamente limitada.

Los pacientes con estadio cardiaco clase III y IV según la New York Herat Association (NYHA) no deben ser tratados con NOVOBERIL.

Edema: Relacionada con la dosis se puede producir edema.

Fracturas: Mayor incidencia en pacientes del sexo femenino. Aplicar las normas actuales de atención para evaluar y mantener la salud ósea.

Tumores de vejiga urinaria: Datos de los ensayos preclínicos y clínicos, y los resultados de un estudio observacional sugieren un mayor riesgo de cáncer de vejiga en los usuarios de la pioglitazona. Los datos de observación sugieren además que el riesgo aumenta con la duración del uso.

Antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona se deben evaluar los factores de riesgo conocidos para cáncer de vejiga, incluyendo a los pacientes mayores de 65 años, ya que existe un mayor riesgo de cáncer de vejiga con el consumo crónico de la pioglitazona.

No debe usarse en pacientes con cáncer de vejiga hiperactiva. Asesorar a los pacientes para informar de cualquier signo o síntoma de sangre en la orina, urgencia urinaria, dolor al orinar, o dolor de espalda o abdominales, ya que pueden deberse al cáncer de vejiga.

Edema muscular: Recomendar exámenes oculares regulares en todos los pacientes con diabetes de acuerdo con los estándares actuales de atención en la evaluación de cambios agudos en la visión.

Ovulación: La terapia con pioglitazona, al igual que otras tiazolidinedionas, puede dar lugar a la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como resultado de ello, estas pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras toman NOVOBERIL.

Este efecto no se ha investigado en ensayos clínicos, por lo que la frecuencia de este fenómeno no se conoce. Un método anticonceptivo adecuado en todas las mujeres premenopáusicas tratadas con pioglitazona, se recomienda.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

No debe administrarse durante el embarazo; de lo contrario, hay riesgo de daño para el feto.

En la paciente embarazada debe sustituirse NOVOBERIL por insulina. Se debe solicitar a la paciente que informe a su médico cuando planee embarazarse para que se sustituya el tratamiento.

Para evitar la posible ingestión con la leche materna y el posible daño al niño, NOVOBERIL no debe administrarse a mujeres en el periodo de lactancia. Si es necesario, la paciente debe sustituir este medicamento por insulina o interrumpir la lactancia. En animales, NOVOBERIL se excreta en la leche materna.

NOVOBERIL no fue teratógeno en ratas a dosis oral hasta 80 mg/kg o en conejos a los que se administró hasta 160 mg/kg durante la organogénesis (aproximadamente 17 y 40 veces la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos, respectivamente).

Se observó retraso del parto y embriotoxicidad (según lo evidenció el incremento de pérdidas por implantación posterior, retraso en el desarrollo y pesos corporales bajos) en ratas a dosis oral de 40 mg/kg/día y superiores (aproximadamente 10 veces la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos).

No se observó toxicidad funcional ni de comportamiento en la progenie de ratas. En conejos, se observó embriotoxicidad a una dosis de 160 mg/kg (aproximadamente 40 veces la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos).

Se apreció retraso en el desarrollo posnatal atribuido a disminución del peso corporal, en la descendencia de ratas bajo dosis oral de 10 mg/kg y superiores durante los periodos de gestación tardía y lactancia (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos).

No existen estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. NOVOBERIL deberá emplearse durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial sobre el feto.

Considerando que la información actual sugiere fuertemente que los niveles anormales de glucosa sanguínea durante el embarazo están asociados con una mayor incidencia de anormalidades congénitas, así como a una elevación de la morbilidad y mortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomienda que se utilice insulina durante el embarazo para mantener los niveles de glucemia lo más cerca posible de los límites normales.

Uso durante la lactancia: Se secreta en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si pioglitazona se secreta en la leche humana, pero como muchos fármacos se excretan en la leche humana, no se deberá administrar pioglitazona a mujeres que dan alimentación al seno materno.

REACCIONES ADVERSAS

Hipoglucemia: Como resultado de la disminución de glucosa en sangre por el efecto de glimepirida, puede producirse o prolongarse la hipoglucemia.

Los síntomas probables de hipoglucemia incluyen cefalea, hambre voraz, náuseas, vómito, fatiga, insomnio, trastornos del sueño, intranquilidad, agresividad, deterioro de la concentración, deterioro de la capacidad de reacción y del estado de alerta, depresión, confusión, trastornos del habla, afasia, trastornos visuales, temblor, paresia, trastornos sensoriales, mareos, debilidad, pérdida del autocontrol, delirium, convulsiones, somnolencia, pérdida de la conciencia incluyendo el coma, respiración superficial y bradicardia.

Además, pueden presentarse signos de contrarregulación adrenérgica como sudación, humedecimiento de la piel, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardiacas. El cuadro clínico de la hipoglucemia severa puede ser similar al del evento vascular cerebral. Los síntomas siempre desaparecen cuando se corrige inmediatamente la hipoglucemia.

Visión: Especialmente al iniciar el tratamiento, puede presentarse deterioro visual transitorio debido al cambio en los niveles de glucemia. Su causa es la alteración temporal de la turgencia y, por lo tanto, del índice de refracción de los cristalinos, lo cual depende de la concentración de glucosa en sangre.

Tracto digestivo: Ocasionalmente pueden presentarse síntomas gastrointestinales como náuseas, vómito, sensación de opresión o plenitud en el epigastrio, dolor abdominal y diarrea. En raros casos puede presentarse aumento de las enzimas hepáticas. Las sulfonilureas, incluyendo a glimepirida, pueden causar (en casos aislados) insuficiencia hepática (con colestasis e ictericia), así como hepatitis que también puede conducir a insuficiencia hepática.

Hematología: Es posible encontrar cambios en el cuadro hemático. En casos aislados se puede desarrollar trombocitopenia o leucopenia. Las sulfonilureas pueden causar (en casos aislados) anemia hemolítica, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia (por mielosupresión).

Otros efectos secundarios: En ocasiones pueden ocurrir reacciones alérgicas o pseudoalérgicas con prurito, urticaria o eritemas. La experiencia con otras sulfonilureas sugiere que este tipo de reacciones leves pueden llegar a transformarse en graves, incluso con disnea y disminución de la tensión arterial, algunas veces llegando hasta el choque. En caso de manifestarse urticaria, deberá consultarse de inmediato al médico. En casos aislados, puede disminuir la concentración sérica de sodio y precipitar vasculitis alérgica o fotosensibilidad cutánea.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Glimepirida es metabolizada por el citocromo P-450 2C9 (sistema enzimático CYP2C9), lo cual debe tomarse en cuenta cuando se administra en combinación con inductores (por ejemplo, rifampicina), o inhibidores (por ejemplo, fluconazol) del CYP2C9.

Potenciación del efecto hipoglucemiante: En algunos casos puede ocurrir hipoglucemia cuando se administra concomitantemente alguno de los siguientes fármacos, insulina y otros antidiabéticos orales, inhibidores de la ECA, esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas; cloranfenicol, derivados cumarínicos, ciclofosfamida, disopiramida, fenfluramina, ifoosfamida, feniramidol; fibratos, fluoxetina, guanetidina, ifosfamida, inhibidores de la MAO, miconazol; ácido paraaminosalicílico, pentoxifilina (altas dosis parenterales); fenilbutazona, azapropazona, oxifenbutazona; probenecid, quinolonas, salicilatos; sulfinpirazona, sulfamidas, tetraciclinas, triocualina, trifosfamida.

Puede atenuarse el efecto hipoglucemiante y, por consiguiente, incrementarse los niveles de glucemia cuando se administra uno de los siguientes medicamentos: acetazolamida, barbitúricos, corticosteroides, diazóxido, diuréticos, epinefrina (adrenalina) y otros fármacos simpaticomiméticos; glucagón, laxantes (después de uso prolongado): ácido nicotínico (en dosis altas), estrógenos y progestágenos, fenotiazidas, fenitoína, rifampicina, hormonas tiroideas.

Los antagonistas de los receptores H2 los ß-bloqueadores, la clonidina y la reserpina pueden ocasionar tanto potenciación como atenuación del efecto hipoglucemiante.

Bajo la influencia de fármacos simpaticolíticos como los ß-bloqueadores, la clonidina y la reserpina los signos de contrarregulación adrenérgica a la hipoglucemia pueden estar disminuidos o ausentes.

La ingestión de alcohol tanto aguda como crónica puede potenciar o atenuar de modo impredecible la acción hipoglucemiante.

El efecto de los derivados cumarínicos puede ser potenciado o debilitado.

Pioglitazona:

Anticonceptivos orales: La administración de otra tiazolidinediona con un anticonceptivo oral que contenga etinilestradiol y noretindrona reduce las concentraciones plasmáticas de ambas hormonas en aproximadamente 30%, lo que podría resultar en la pérdida de la anticoncepción.

La farmacocinética de la coadministración de pioglitazona y anticonceptivos orales no se ha evaluado en pacientes que los reciben en forma concomitante. Por lo tanto, se debe tener precaución adicional con respecto a la anticoncepción en pacientes que reciben pioglitazona y un anticonceptivo oral.

Glipicida: En voluntarios sanos, la coadministración de pioglitazona (45 mg una vez al día) y glipicida (5.0 mg una vez al día) durante 7 días, no alteró la farmacocinética de estado constante de la glipicida.

Digoxina: En voluntarios sanos, la coadministración de pioglitazona (45 mg una vez al día) y digoxina (0.25 mg una vez al día) durante 7 días, no alteró la farmacocinética de estado constante de la digoxina.

Warfarina: En voluntarios sanos, la coadministración de pioglitazona (45 mg una vez al día) durante 7 días y warfarina, no alteró la farmacocinética de estado constante de la warfarina. Además, pioglitazona no tiene efecto clínico importante sobre el tiempo de protrombina cuando se administra a pacientes que reciben tratamiento crónico con warfarina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Hematológicas: Pioglitazona puede causar disminución de la hemoglobina y el hematócrito. A lo largo de los estudios clínicos, los valores medios de hemoglobina bajaron de 2 a 4% en los pacientes tratados con pioglitazona. Estos cambios por lo general se presentaron dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y permanecieron relativamente estables de ahí en adelante.

Estos cambios pueden estar relacionados con un incremento en el volumen plasmático asociado al tratamiento con pioglitazona y no se han asociado con efectos clínicos hematológicos significativos.

Niveles séricos de transaminasas: Durante los estudios clínicos controlados con placebo en EUA, un total de 4 de 1,526 pacientes (0.26%) tratados con pioglitazona y 2 de 739 (0.25%) pacientes tratados con placebo presentaron valores de ALAT ³ 3 veces el límite superior normal.

Durante todos los estudios clínicos en EUA, 11 de 2,561 pacientes (0.43%) tratados con pioglitazona presentaron valores de ALAT ³ 3 veces el límite superior normal. Todos los pacientes con estudios de seguimiento tuvieron elevaciones reversibles en la ALAT.

En la población de pacientes tratados con pioglitazona, los valores medios para la bilirrubina, ASAT, ALAT, fosfatasa alcalina y GGT bajaron en la visita final comparados con la basal. Menos de 0.12% de pacientes tratados con pioglitazona fueron retirados de los estudios clínicos en EUA debido a pruebas de función hepática anormales.

En los estudios clínicos previos al registro no se presentó ningún caso de reacciones idiosincrásicas al fármaco que dieran lugar a insuficiencia hepática (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad. Efectos hepáticos).

Niveles de CPK: Durante las pruebas de laboratorio requeridas en los estudios clínicos, se observaron elevaciones esporádicas y transitorias en los niveles de creatinfosfocinasa (CPK). Una elevación única aislada mayor a 10 veces el límite superior normal (valores de 2,150 a 8,610) se apreció en 7 pacientes. Cinco de estos pacientes continuaron recibiendo pioglitazona y los otros dos pacientes habían terminado de recibir el medicamento en estudio al momento del valor elevado. Estas evaluaciones se resolvieron sin dejar ninguna secuela clínica aparente. La relación de estos eventos al tratamiento con pioglitazona se desconoce.

En casos aislados puede presentarse aumento de las enzimas hepáticas con el uso de glimepirida.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

En principio, la dosis de NOVOBERIL se regula según el nivel de glucemia deseado. La dosis de glimepirida debe ser la mínima suficiente para lograr un adecuado control metabólico.

V.O. 1 tableta cada 24 horas.

Pioglitazona 15 mg/glimepirida 2 mg.

Pioglitazona 15 mg/glimepirida 4 mg.

Pioglitazona 30 mg/glimepirida 2 mg.

Durante el tratamiento con NOVOBERIL la concentración de glucosa en sangre debe determinarse regularmente. Además, se recomienda valorar regularmente la proporción de hemoglobina glucosilada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

La sobredosis aguda con dosis muy alta de glimepirida, puede ocasionar hipoglucemia severa con amenaza de vida.

Manejo: Tan pronto como se haya identificado una sobredosis de glimepirida se debe consultar inmediatamente al médico. El paciente debe ingerir azúcar inmediatamente, de ser posible en forma de glucosa, a menos que algún médico ya esté tratando la sobredosis.

El monitoreo cuidadoso es esencial hasta que el médico considere que el paciente se encuentra fuera de peligro. Debe recordarse que la hipoglucemia puede recurrir después de la recuperación inicial.

La hospitalización puede ser necesaria en algunas ocasiones, aun como medida precautoria.

En particular, la sobredosis significativa y las reacciones severas con signos de pérdida de la conciencia u otros trastornos neurológicos graves son urgencias médicas que requieren tratamiento inmediato y hospitalización.

Si, por ejemplo, el paciente está inconsciente, está indicada la inyección I.V. de una solución de glucosa concentrada (por ejemplo, en los adultos iniciar con 40 ml de solución a 20%). Una alternativa que puede considerarse para los adultos es la administración de glucagón, por ejemplo, en dosis de 0.5 a 1 mg I.V., S.C. o I.M.

En particular, cuando se trata la hipoglucemia debida a la ingestión accidental en niños y jóvenes, la dosis de glucosa administrada debe ser ajustada cuidadosamente en vista de la posibilidad de producir hiperglucemia peligrosa, y debe ser controlada por medio de monitoreo estricto de la glucosa sanguínea.

Los pacientes que han ingerido cantidades de glimepirida que amenazan la vida requieren de desintoxicación, por ejemplo, mediante lavado gástrico y carbón activado.

Después de que se ha completado el reemplazo agudo de glucosa es especialmente necesario administrar por vía I.V. una infusión de glucosa en concentraciones más bajas, para asegurar que no van a presentarse recurrencias de la hipoglucemia.

La concentración de glucosa en sangre debe monitorearse cuidadosamente por lo menos durante 24 horas.

Durante los estudios clínicos controlados, se reportó un caso de sobredosis con pioglitazona. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante 4 días, luego 180 mg por día durante siete días.

El paciente negó la presencia de algún signo clínico durante este periodo.

En caso de sobredosis, deberá iniciarse el tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTIL

Uso durante el embarazo:

Embarazo categoría C: Pioglitazona no fue teratógena en ratas a dosis oral hasta 80 mg/kg o en conejos a los que se administró hasta 160 mg/kg durante la organogénesis (aproximadamente 17 y 40 veces la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos, respectivamente). Se observó retraso del parto y embriotoxicidad (según lo evidenció el incremento de pérdidas por implantación posterior, retraso en el desarrollo y pesos corporales bajos) en ratas a dosis oral de 40 mg/kg/día y superiores (aproximadamente 10 veces la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos).

No se observó toxicidad funcional ni de comportamiento en la progenie de ratas. En conejos, se observó embriotoxicidad a una dosis de 160 mg/kg (aproximadamente 40 veces la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos).

Se apreció retraso en el desarrollo posnatal atribuido a disminución del peso corporal, en la descendencia de ratas bajo dosis oral de 10 mg/kg y superiores durante los periodos de gestación tardía y lactancia (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos).

No existen estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. Pioglitazona deberá emplearse durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial sobre el feto.

Considerando que la información actual sugiere fuertemente que los niveles anormales de glucosa sanguínea durante el embarazo están asociados con una mayor incidencia de anormalidades congénitas, así como a una elevación de la morbilidad y mortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomienda que se utilice insulina durante el embarazo para mantener los niveles de glucemia lo más cerca posible de los límites normales.

Uso durante la lactancia: Pioglitazona se secreta en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si pioglitazona se secreta en la leche humana, pero como muchos fármacos se excretan en la leche humana, no se deberá administrar pioglitazona a mujeres que dan alimentación al seno materno.

Glimepirida no debe administrarse durante el embarazo; de lo contrario, hay riesgo de daño para el feto. En la paciente embarazada debe sustituirse glimepirida por insulina. Se debe solicitar a la paciente que informe a su médico cuando planee embarazarse para que se sustituya el tratamiento.

Para evitar la posible ingestión con la leche materna y el posible daño al niño, glimepirida no debe administrarse a mujeres en el periodo de lactancia. Si es necesario, la paciente debe sustituir este medicamento por insulina o interrumpir la lactancia. En animales, glimepirida se excreta en la leche materna.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere
receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia.

REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES MÉDICAS, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 163M2011, SSA IV