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style Fármacos - LEVIPIL

 

LEVIPIL

LEVIPIL

Forma Famacéutica y Formulación

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Levetiracetam 250 mg, 500 mg, 750 mg o 1,000 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Presentación

PRESENTACIONES:

Caja con 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 60 o 100 tabletas de 250 mg

Caja con 5, 7, 10, 14, 20, ...

PRESENTACIONES:

Caja con 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 60 o 100 tabletas de 250 mg

Caja con 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 60 o 100 tabletas de 500 mg.

Caja con 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 60 o 100 tabletas de 750 mg.

Caja con 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 60 o 100 tabletas de 1,000 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

LEVIPIL* está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia.

LEVIPIL* está indicado como monoterapia concomitante:

• En el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en niños mayores de 8 años y adultos con epilepsia.

• En el tratamiento de las convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil.

• En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños mayores a 6 años con epilepsia idiomática generalizada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética: El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con baja variabilidad intra e intersujetos. No se presenta modificación de la depuración después de la administración de varias dosis. Tampoco existe evidencia relevante de variabilidad relacionada con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Ya que su absorción es completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg, a partir de una dosis de levetiracetam administrada mediante la vía oral, por lo que no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam. En niños y adultos se ha observado que existe una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y saliva de levetiracetam (la relación de concentración saliva/plasma se encuentra en el rango de 1 a 1.7, 4 horas después de administrar la dosis).

Absorción: El levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su biodisponibilidad absoluta oral es cerca a 100%.

La concentración plasmática pico (Cmáx.) se alcanza 1.3 horas después de su administración. El estado estacionario se alcanza dos días después de iniciar la administración dos veces al día.

Las concentraciones pico (Cmáx.) son típicamente 31 y 43 µg/ml, siguiendo una administración sencilla de una dosis de 1,000 mg y la administración repetida de dosis de 1,000 mg dos veces al día, respectivamente.

La tasa de adsorción es independiente de la dosis y no se altera por la ingestión de alimentos.

Distribución: No se cuenta con información disponible de la distribución en tejidos humanos. No hay una unión significativamente de levetiracetam ni su metabolito primario a las proteínas plasmáticas (< 10%). El volumen de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 L/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua.

Biotransformación: El levetiracetam no es metabolizado extensamente por los humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito principal, ucb L057, no es mediada por las isoformas del citocromo P-450 hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue cuantificable en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6 % de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis).

Otros compuestos no identificados participan únicamente con 0.6% de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito principal.

En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas mayores del citocromo P-450 hepáticas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1*6, UGT1*1 y UGT[pl6.2]) y de la hidrolasa de epóxidos. Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico.

El levetiracetam tiene un efecto mínimo en la conjugación del etinilestradiol o de CYP1A1/2, en cultivo de hepatocitos humanos. Levetiracetam causa una inducción moderada de CYP2B6 y CYP3A4 a concentraciones elevadas (680 µg/ml), sin embargo, a concentraciones aproximadas a Cmáx., que se alcanza después de aplicaciones repetidas de 1,500 mg dos veces al día, los efectos no fueron considerados biológicamente relevantes y no produjo inducción enzimática. Debido a esto, la interacción de levetiracetam con otras sustancias o viceversa es poco probable.

Eliminación: En adultos, la vida media plasmática es de 7 ± 1 horas y no varía con la dosis, vía de administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg.

La ruta principal de excreción es por vía urinaria, con por lo menos 95% de la dosis (aproximadamente 93% de la dosis se excreta en un periodo de 48 horas). La excreción por vía fecal representa únicamente 0.3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulada del levetiracetam y su metabolito principal durante las primeras 48 horas, registró 66 y 24% de la dosis, respectivamente.

La depuración renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito principal también se excreta por secreción tubular activa, además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Ancianos: La vida media se incrementa en aproximadamente 40% (10 a 11 horas) en ancianos. Esto se relaciona con la disminución de la función renal que presenta esta población.

Niños (de 4 a 12 años): Después de una administración única (20 mg/kg) a niños con diagnóstico de epilepsia, la vida media de levetiracetam fue de 6.0 horas.

Después de la administración repetida de dosis orales (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (de 4 a 12 años), el levetiracetam fue rápidamente absorbido. La concentración plasmática pico se observó de 0.5 a 1.0 hora después de su administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para la concentración plasmática pico área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. La depuración corporal aparente fue de 1.1 ml/min/kg.

Niños (de 1 mes a 4 años de edad): Siguiendo un régimen de administración sencillo (20 mg/kg) de una solución oral con 100 mg/ml a niños epilépticos (de 1 mes a 4 años de edad), el levetiracetam se absorbió rápidamente y la concentración plasmática pico se observó aproximadamente una hora después de su administración.

Los resultados farmacocinéticos indicaron que la vida media fue más corta (5.3 horas) que la de los adultos (7.2 horas) y la depuración aparente fue más rápida (1.5 ml/min/kg) que la de los adultos (0.96 ml/min/kg).

Disfunción renal: La depuración corporal aparente de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina, por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam, basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con disfunción renal moderada y severa.

En pacientes anúricos con enfermedad renal terminal, la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 horas durante los periodos interdialítico o intradialítico, respectivamente.

La remoción fraccionada de levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

Disfunción hepática: En pacientes con disfunción hepática leve y moderada no hubo modificación relevante de la depuración de levetiracetam.

En la mayoría de los pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de levetiracetam se redujo en más de 50% debido a la disfunción renal concomitante. En sujetos con disfunción hepática leve (niño-Pugh A) a moderada (niño-Pugh B), la farmacocinética del levetiracetam fue sin cambios. En sujetos con disfunción hepática severa (niño-Pugh C), la depuración total fue de 50% de los sujetos normales, pero la depuración renal disminuida explica la mayor parte de la disminución.

No se necesita ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve a moderada. En pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por tanto, se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de la creatinina es menor de 70 ml/min.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico:

Antiepiléptico, código ATC: N03AX14.

La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida) no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas existentes en la actualidad.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece no estar relacionado con los mecanismos de los fármacos actuales. Los experimentos in vivo e in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.

Los estudios in vitro muestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca2+ intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca2+ de las reservas intraneuronales. Adicionalmente, revierte parcialmente las reducciones en las corrientes generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y ß-carbolinas. Más aun, el levetiracetam ha mostrado en estudios in vitro que se unen específicamente a sitios del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se cree está involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia de ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

Efectos farmacodinámicos: El levetiracetam induce protección contra las convulsiones en un amplio rango de modelos animales de convulsiones generalizadas primarias y parciales sin efecto pro-convulsivo. Su metabolito principal es inactivo.

En el hombre, la actividad en las condiciones epilépticas parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico preclínico.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad al levetiracetam, o a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

• No debe de utilizarse en el embarazo y la lactancia.

PRECAUCIONES

De acuerdo con las prácticas clínicas actuales, si levetiracetam debe descontinuarse, se recomienda que el retiro se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos, disminución de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños, la disminución de dosis no debe exceder el decremento de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

La administración de levetiracetam a pacientes con disfunción renal puede requerir que se adapte la dosis. En los pacientes con disfunción hepática severa se recomienda un estudio de la función renal antes de la seleccionar la dosis.

Debido a las diferencias individuales en la sensibilidad, algunos pacientes pueden presentar al inicio del tratamiento o con el aumento progresivo de la dosis, somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, por lo que se recomiendan precauciones a los pacientes que realicen actividades que le pongan en riesgo.

Se ha reportado suicidio, intento de suicidio e ideas suicidas en pacientes tratados con levetiracetam. Los pacientes deben ser informados de reportar inmediatamente a su médico tratante cualquier síntoma de depresión y/o idea.

Efectos en la habilidad para manejar y el uso de maquinaria: Hasta este momento no se han realizado estudios sobre los efectos de levetiracetam en la habilidad para el manejo y/o uso de máquinas. Debido a las diferencias en la sensibilidad de cada individuo, algunos pacientes experimentan somnolencia u otros síntomas asociados al sistema nervioso central, tanto al inicio del tratamiento como después de un incremento de la dosis. Se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con levetiracetam, ya que éste puede producir somnolencia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

No hay datos disponibles del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en humanos; levetiracetam no debe de administrarse en el embarazo a menos que sea claramente necesario. Como con el uso de otros fármacos antiepilépticos, los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de levetiracetam. Sin embargo, no se han encontrado reportes que demuestren la disminución de la concentración plasmática de levetiracetam durante el embarazo. La discontinuación, disminución del tratamiento con antiepilépticos puede provocar el empeoramiento de la enfermedad y dañar a la madre y al feto. El levetiracetam se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda amamantar durante su uso.

REACCIONES ADVERSAS

Levetiracetam ha sido administrado a más de 3,000 sujetos y pacientes. En estudios clínicos controlados han participado 1,023 pacientes con epilepsia. Los datos de seguridad reunidos de estos estudios conducidos en pacientes adultos demostraron que 46.2 y 42.2% de los pacientes experimentaron efectos indeseables en los grupos con levetiracetam y placebo, respectivamente, y que 2.4 y 2% de los pacientes sufrieron efectos adversos serios en los grupos con levetiracetam y placebo respectivamente.

Los eventos adversos reportados más comunes fueron somnolencia, astenia y mareos.

En la recopilación del análisis de seguridad, no hubo evidencia de relación dosis-respuesta aunque la incidencia y severidad de eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central disminuyó con el tiempo.

En monoterapia, 49.8% de los sujetos experimentaron cuando menos un evento adverso relacionado con el medicamento. Los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio conducido con pacientes pediátricos (de 4 a 16 años de edad) mostró que 55.4% de los pacientes en el grupo tratado con levetiracetam y 40.2% de los pacientes tratados con placebo experimentaron efectos indeseables. Los eventos adversos serios fueron experimentados por 0.0% de los pacientes en el grupo tratado por levetiracetam y 1.0% de los pacientes tratados con placebo.

Los efectos indeseables más comúnmente reportados en la población pediátrica fueron somnolencia, hostilidad, nerviosismo, inestabilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea. Los resultados de seguridad en los pacientes pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en los adultos, con excepción de los eventos adversos conductuales y psiquiátricos que fueron más comunes en los niños que en adultos (38.5% contra 18.6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en los niños al compararse con los adultos.

Un estudio realizado en adolescentes y adultos (12 a 65 años) con convulsiones mioclónicas mostró que 33.3% de los pacientes en el grupo de levetiracetam y 30.0% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron efectos indeseables que se consideraron relacionados con el tratamiento. Los efectos adversos más comúnmente reportados fueron cefalea y somnolencia. La incidencia de efectos indeseables en pacientes con convulsiones mioclónicas fue menor que en los pacientes adultos con epilepsia parcial (30.0% contra 46.4%). En un estudio realizado en niños y adultos (4 a 65 años) con epilepsia generalizada idiomática con convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias se encontró que 39.2% de los pacientes en el grupo levetiracetam y 29.8% de los pacientes en el grupo placebo presentaron efectos indeseables que se relacionaron con el tratamiento. El efecto adverso más comúnmente reportado fue fatiga. Los eventos adversos indeseables reportados comúnmente con levetiracetam concentrado fueron dolor de cabeza y vértigo.

La incidencia de efectos indeseables (eventos adversos considerados posiblemente a levetiracetam por el investigador) de estudios clínicos controlados fueron:

Efectos indeseables muy comunes (> 10%):

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Astenia.

Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia, fatiga.

Efectos indeseables comunes (> 1%, < 10%):

Trastornos de la sangre: Trombocitopenia.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, vómito.

Trastornos del sistema nervioso: Amnesia, ataxia, convulsión, vértigos, dolor de cabeza, hipercinesia, temblor, trastornos del equilibrio, problemas de atención, pérdida de memoria.

Padecimientos psiquiátricos: Agresión, agitación, depresión, debilidad emocional/de cambios de humor, hostilidad, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, trastornos de personalidad, pensamiento anormal.

Metabolismo y trastornos alimenticios: Anorexia, aumento de peso. El riesgo de anorexia es mayor cuando se administra topiramato con levetiracetam.

Padecimientos del oído y del laberinto: Vértigo.

Trastornos de la visión: Diplopía y visión borrosa.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: Mialgia.

Heridas, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: Lesión accidental.

Infecciones e infestaciones: Infección, nasofaringitis.

Padecimientos respiratorios, torácicos y mediastinales: La tos se incrementa.

Padecimientos de la piel y tejido subcutáneo: Eccema, prurito, erupción.

Experiencia poscomercialización: Las alteraciones psiquiátricas o del sistema nervioso son los datos más frecuentemente reportados.

Además de los eventos adversos reportados durante el desarrollo de estudios clínicos, los siguientes eventos adversos han sido reportados en la experiencia poscomercialización. Los datos son insuficientes para soportar un estimado de su incidencia en la población a ser tratada.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con la supresión de médula identificada en algunos de los casos).

Padecimientos psiquiátricos: Comportamiento anormal, cólera, ansiedad, confusión, alucinación, trastornos psicóticos, suicidios, intentos de suicidio o ideas suicidas.

Trastornos del sistema nervioso: Parestesia.

Padecimientos de la piel y tejido subcutáneo: Alopecia; en varios casos, la recuperación fue observada cuando el levetiracetam fue discontinuado.

Trastornos gastrointestinales: Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, trastornos del hígado.

Investigaciones: Prueba de función hepática anormal, pérdida de peso.

Experiencia poscomercial: Alopecia (en muchos casos se observa recuperación al discontinuar el tratamiento con levetiracetam).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.

La depuración de levetiracetam fue 22% mayor en los niños tratados con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas que en los niños que no fueron tratados con estos medicamentos, por lo que no se recomienda un ajuste de dosis.

El levetiracetam no tiene efectos sobre las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato o lamotrigina.

Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), bloqueador de la secreción tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario pero no del levetiracetam, pero los niveles del metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, por ejemplo AINEs, sulfonamidas y metotrexato.

Dosis diaria de 1,000 mg de levetiracetam no influye en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), no se modifican los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diaria de 2,000 mg de levetiracetam no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina, no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam.

No hay información disponible de la influencia de los antiácidos sobre la adsorción del levetiracetam. El grado de absorción de levetiracetam no se ve alterado por los alimentos aunque la velocidad de absorción se redujo ligeramente.

De la misma manera, la adsorción de levetiracetam no se ve alterada por los alimentos, sin embargo, la tasa de absorción se encuentra sustancialmente disminuida.

No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

No se han registrado alteraciones significativas en los resultados de las pruebas de laboratorio durante el tratamiento con levetiracetam.

No se han reportado hasta la fecha, aunque en estudios clínicos se han observado resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

LEVIPIL* Tabletas se administra por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido y pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas por día.

Monoterapia: En pacientes con diagnóstico reciente la dosis de inicio recomendada es de 250 mg dos veces al día y se incrementa diariamente con dos tomas de 500 mg después de dos semanas de iniciado el tratamiento. La dosis puede aumentarse posteriormente con incrementos de 250 mg, dos veces al día cada dos semanas, dependiendo de la respuesta clínica observada. La dosis máxima recomendada es de 1,500 mg dos veces por día.

Terapia:

Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 17 años) con 50 kg de peso o más: La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede ser iniciada el primer día del tratamiento.

Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1,500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg dos veces al día cada dos o cuatro semanas.

Ancianos (desde 65 años): Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (ver Pacientes con insuficiencia renal).

Niños de 4 a 11 años de edad y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso menor a 50 kg: La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y tolerancia, la dosis puede incrementar hasta 30 mg/kg dos veces por día. Los cambios de dosis no deben exceder los incrementos o decrementos de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la menor dosis efectiva.

La dosis para los niños que pesen 50 kg o más es la misma que para los adultos. El medico debe de prescribir la concentración apropiada de acuerdo al peso y la dosis.

Niños menores de 4 años: No hay datos suficientes para recomendar el uso de levetiracetam en niños menores de 4 años.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria de LEVIPIL* debe individualizarse de acuerdo con la función renal. Refiérase a la siguiente tabla y ajuste la dosis como se indica. Para usar esta tabla, es necesaria una estimación de la depuración de creatinina del paciente (CLcr) en ml/min.

La CLcr en ml/min puede ser estimada a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/ml) utilizando la siguiente ecuación:

CLcr =

[140 – edad (años)] x peso (kg)

72 * creatinina sérica (mg/dl)

Si el paciente es mujer, el resultado debe multiplicarse por 0.85.

Ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal:

Grupo

(Según insuficiencia renal)

Depuración de creatinina (ml/min)

Dosis diaria y frecuencia

Dosis diaria

Normal

> 80

500 a 1,500 mg dos veces al día

1,000 a 3,000 mg

Leve

50 - 79

500 a 1,000 mg dos veces al día

1,000 a 2,000 mg

Moderada

30 - 49

250 a 750 mg dos veces al día

500 a 1,500 mg

Severa

< 30

250 a 500 mg dos veces al día

500 a 1,000 mg

Pacientes con enfermedad renal terminal bajo diálisis1

500 a 1,000 mg una vez al día(2)

500 a 1,000 mg2

1 Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con LEVIPIL*

2 Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.

Para niños con disfunción renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse de acuerdo con la función renal, ya que ésta se relaciona con la depuración del levetiracetam. Esta recomendación se basa en un estudio realizado en pacientes adultos con disfunción renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no es necesario ajustar la dosis. En insuficiencia hepática grave la depuración de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal, se recomienda una reducción de 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando la depuración de creatinina sea menor de 70 ml/min.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Síntomas: Se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma por la sobredosis de levetiracetam.

Tratamiento de la sobredosificación: En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es de 60% para levetiracetam y de 74% para el metabolito primario.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTIL

Basándose en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos.

No se observaron eventos adversos en los estudios clínicos, pero sí se observaron en ratas y en menor medida en ratones, a niveles similares a los niveles de exposición del humano y con posible relevancia clínica cambios hepáticos que indicaron una respuesta adaptativa, como incremento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas hepáticas en plasma.

Carcinogénesis: Datos preclínicos de seguridad. Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los humanos basados en estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad.

Los efectos adversos no observados en estudios clínicos, pero vistos en rata y en menor grado en ratón, para exposiciones similares a los niveles de exposición en humanos y con posible relevancia para uso clínico fueron cambios en hígado que indicaban una respuesta adaptada así como incrementada e hipertrofia centrilobular, infiltración de grasa e incremento de las enzimas del hígado en plasma.

Se realizaron estudios en ratas con dosis de levetiracetam en la dieta durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1,800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la máxima dosis recomendada para humanos (MRHD) 3,000 mg con base a dosis de mg/m2, la que también presenta una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 6 veces más alta que la alcanzada por humanos que recibían MRHD; los resultados obtenidos no demuestran evidencia de carcinogenicidad. No hay evidencia de carcinogenicidad.

Se han realizado dos estudios en ratones. En el primero, los ratones recibieron levetiracetam en su dieta durante 80 semanas a dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis más alta es la equivalente a dos veces MRHD en mg/m2 o base de exposición). En el segundo estudio los ratones recibieron levetiracetam por vía oral durante dos años a dosis de 1,000, 2,000 y 4,000 mg/kg/día. Debido a la pobre supervivencia a la dosis más alta, 4,000 mg/kg/día en este estudio, la dosis más alta fue reducida a 3,000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces el MRHD). Sin embargo, ningún estudio demostró evidencia de carcinogenicidad.

En los estudios de toxicidad reproductiva en la rata, el levetiracetam indujo toxicidad durante el desarrollo (incremento en las variaciones o anomalías menores del esqueleto, crecimiento retardado, aumento en la mortalidad fetal) a niveles de exposición similar a o mayores a los de exposición humana.

En el conejo, los efectos fetales (muerte embrionaria, incremento de anormalidades esqueléticas y de malformaciones) se observaron en los casos de toxicidad materna.

La exposición sistémica a nivel de no efecto observado en el conejo fue de aproximadamente 4 a 5 veces el nivel de exposición en el humano.

Los estudios en animales neonatos y jóvenes (ratas y perros) demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los puntos clave de desarrollo o madurez a dosis mayores a los 1,800 mg/kg/día correspondiente a 30 veces el máximo de la dosis humana recomendada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo ni la lactancia, ni en niños menores de 4 años. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en México por:

Serral S. A. de C. V.

Camino Real a Cocotitlán S/N Esq. Constitución 5 de Feb. Zona Industrial Chalco

Chalco, México, C.P. 56600

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SUN PHARMA DE MÉXICO S. A. DE C. V.

Av. Río Churubusco Núm. 658
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Rancho 4 Milpas Km. 1, Mod. 10 Carret.
Tepotzotlán – La Aurora MDC Fase II, Secc. L
Ex Hacienda San Miguel, C.P. 54716, Cuautitlán Izcalli, México

*Marca Registrada

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