KINEPTIA

KINEPTIA

Forma Famacéutica y Formulación

Cada CÁPSULA contiene:

Pregabalina 75 mg o 150 mg o 300 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Presentación

PRESENTACIONES:

Caja con 14 o 28 cápsulas de 75 mg, 150 mg y 300 mg en envase de burbuja.

PRESENTACIONES:

Caja con 14 o 28 cápsulas de 75 mg, 150 mg y 300 mg en envase de burbuja.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Pregabalina está indicada en:

• Tratamiento del dolor neuropático periférico y central en adultos.

• Como terapia coadyuvante en epilepsia para pacientes mayores de 12 años de edad con crisis parciales con o sin generalización secundaria.

• Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) en adultos.

• Tratamiento de la fibromialgia en adultos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética

Absorción/biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta se estima en más del 90% y es independiente a la dosis. Los valores de pregabalina de ABC y Cmáx se incrementan de forma lineal con la dosis después de la administración de dosis única sobre el rango de dosis de 1-300 mg c/12 h. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzaron 0.5-1.5 h después de la administración. El estado estacionario se alcanzó a los dos días, y no ocurrió acumulación inesperada. De acuerdo con la farmacocinética lineal, la exposición diaria total es similar si la dosis total diaria se divide cada 12 o cada 8 horas con valores Cmáx casi iguales, pero con niveles menores del 20% para el tratamiento de cada 12 horas.

Distribución: Los estudios in vitro de unión de proteínas en plasma humano indicaron que pregabalina no se une a proteínas plasmáticas en forma clínicamente relevante de 0.1-20 µg/ml. El volumen aparente de distribución fue estimado en 0.56 L/kg (cerca 42 L), similar a la del agua total del cuerpo.

Metabolismo y excreción: Estudios in vitro usando preparaciones hepáticas y microsomales humanas indican que pregabalina no se metaboliza significativamente. In vivo, la depuración renal cubrió el 88% de la eliminación total, que fue indicado por la excreción de más del 90% de la dosis de pregabalina intacta en la orina. La vida media de eliminación es de 6.3 horas y fue independiente de la dosis y no se afectó por la administración repetida. La eliminación total corporal es cerca de 80 ml/min.

Poblaciones especiales: La farmacocinética en pacientes con terapia concomitante antiepiléptica fue comparable con la farmacocinética de voluntarios sanos. Como se puede esperar de un producto que se excreta completamente intacto en orina, la disfunción renal en una menor eliminación de pregabalina del cuerpo da como resultado en un incremento de la exposición. De allí que se propone la reducción de la dosis, con base en la relación entre la depuración de creatinina del paciente y la depuración de pregabalina del plasma. Durante la hemodiálisis, la pregabalina se elimina de forma adecuada del cuerpo. Para compensar esta pérdida de medicamento, se debe administrar una dosis adicional después de la hemodiálisis. Con relación a pacientes femeninos o masculinos, pacientes ancianos y pacientes con insuficiencia hepática (no han sido específicamente estudiados) la farmacocinética no se ha visto que se altere de forma clínicamente significativa en este grupo de pacientes.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: A pesar de que su mecanismo de acción exacto no es todavía claro, pregabalina disminuye la excitabilidad neuronal central uniéndose a la subunidad auxiliar (proteína a²-d) de la entrada de voltaje del canal de calcio en las neuronas en el sistema nervioso central. Pregabalina reduce la liberación de varios neurotransmisores incluyendo glutamato, noradrenalina y la substancia P. La relevancia de estos efectos para la farmacología clínica de pregabalina se desconoce.

Dolor neuropático: Se ha demostrado eficacia en estudios de neuropatía diabética, neuralgia postherpética y lesión de la médula espinal. La eficacia no ha sido estudiada en otros modelos de dolor neuropático. Pregabalina se ha estudiado en 10 estudios clínicos controlados de hasta 13 semanas con dosificación de dos veces al día (b.i.d.) y hasta de 8 semanas con dosificación de tres veces al día (t.i.d.). En general, los perfiles de eficacia para los esquemas de dosis de b.i.d. y t.i.d. fueron similares. En estudios clínicos de hasta 12 semanas para el dolor neuropático periférico y central, se observó una reducción del dolor para la semana 1 y se mantuvo durante el periodo de tratamiento.

En estudios clínicos controlados en dolor neuropático periférico el 35% de los pacientes tratados con pregabalina y el 18% de los pacientes en placebo tuvieron un 50% de mejoría en la escala del dolor. Para los pacientes que no experimentaron somnolencia, la mejoría se observó en el 33% de los pacientes tratados con pregabalina y el 18% de los pacientes tratados con placebo. Para pacientes que presentaron somnolencia las tasas de respuesta fueron de 48% en pregabalina y 16% en placebo.

En estudios clínicos controlados en dolor neuropático central el 22% de los pacientes tratados con pregabalina y el 7% de los pacientes en placebo, tuvieron una mejoría del 50% en la escala del dolor.

Epilepsia: Para apoyar la indicación de tratamiento adyuvante en las crisis parciales con o sin generalización, se sometieron tres estudios aleatorizados controlados con placebo. El rango de dosis fue de 50 mg a 600 mg diarios en esquemas de dosificación similares al del dolor neuropático. La duración del estudio fue de 11/12 semanas.

La eficacia se ha demostrado en el rango de dosis de 150 mg-600 mg/día de forma dosis dependiente; aproximadamente el 35% de los pacientes respondieron a los 600 mg/día de pregabalina, el 25% para la dosis de 300 mg/día y < 20% para la dosis de 150 mg/día después de ajustar el placebo. A pesar de que la dosis de 150 mg/día fue inconsistente, es una dosis aceptable de inicio de tratamiento. En cierta extensión, las medidas adicionales de resultados como el porcentaje del cambio a partir de la basal y el número de pacientes que experimentaron una cantidad de sustancias de días libres de convulsiones fueron positivas, pero menos favorables.

Trastorno de ansiedad generalizada (TAG): Pregabalina se ha estudiado en 6 estudios controlados de 4-6 semanas de duración, un estudio en ancianos de 8 semanas de duración y en un estudio de prevención de relapso de largo plazo con una fase doble ciego de prevención de relapso de 6 meses de duración. Se observó alivio de los síntomas de TAG reflejado en la escala de calificación de ansiedad de Hamilton (HAM-A por sus siglas en inglés) a la semana 1. En estudios clínicos controlados (4-8 semanas de duración) el 52% de los pacientes tratados con pregabalina y el 38% de los pacientes con placebo tuvieron al menos una mejoría del 50% en la escala total de HAM-A desde la basal al punto final.

CONTRAINDICACIONES

Pregabalina está contraindicada en la hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes, en personas con intolerancia a la galactosa o deficiencia de lactosa/app, malabsorción de glucosa, galactosa.

PRECAUCIONES

Mareo/somnolencia: El tratamiento de pregabalina se ha asociado con mareo y somnolencia, que puede incrementar la ocurrencia de lesión accidental (caída) en la población de ancianos. De allí que se debe advertir a los pacientes que tengan precaución hasta que se familiaricen con los efectos potenciales del medicamento.

Pacientes diabéticos: De acuerdo con la práctica clínica actual, algunos pacientes diabéticos que aumentan de peso durante el tratamiento con pregabalina pueden requerir ajustar la dosis del medicamento hipoglucemiante.

Potencial de abuso: Pregabalina no tuvo un perfil de un prototipo de fármaco de abuso cuando se comparó con diazepam.

Fenómeno de abstinencia y de rebote: Después de la interrupción del tratamiento de pregabalina de corto y largo plazo se han observado síntomas de abstinencia en algunos pacientes.

Los siguientes eventos se han mencionado: insomnio, cefalea, náusea, diarrea, síntomas de influenza, nerviosismo, depresión, dolor, diaforesis y mareo. Se debe informar al paciente acerca de esto al inicio del tratamiento.

Con relación a la suspensión del tratamiento de largo plazo de pregabalina no hay datos de incidencia o severidad de los síntomas de abstinencia en relación a la duración, el uso y dosificación de pregabalina. De acuerdo con la práctica clínica, si pregabalina tiene que suspenderse ya sea en dolor neuropático o epilepsia, se recomienda que se haga de forma gradual en por al menos 1 semana (véase Dosis y vía de administración).

Evaluación oftalmológica: Clínicamente, los defectos del campo visual durante el tratamiento con pregabalina se han investigado de forma prospectiva por medio de monitoreo estrecho de los pacientes en intervalos regulares durante los estudios de corto y largo plazo. La revisión de los datos nuevos soportan la conclusión de que la prevalencia de los defectos del campo visual es bajo, y parece estar relacionado a la patología subyacente de los pacientes más que en el tratamiento con pregabalina.

Efecto en la capacidad de conducir y operar maquinaria: Pregabalina puede causar mareo y somnolencia, de allí que puede influenciar la habilidad para conducir o usar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes que no manejen, operen maquinaria compleja o se involucren en otras actividades peligrosas hasta que se conozca si el medicamento afecta su habilidad para realizar estas actividades.

Tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal: En el tratamiento de dolor neuropático central por lesión de la médula espinal, la incidencia de eventos adversos en general, eventos del SNC y especialmente la somnolencia se incrementó. Esto puede atribuirse al efecto aditivo por medicamentos concomitantes (ejemplo, agentes antiespásticos) necesaria para esta condición. Esto debe considerarse cuando se prescribe pregabalina en estas condiciones.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Uso durante el embarazo: Pregabalina no se ha estudiado en mujeres embarazadas. Pregabalina no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre claramente sobrepasa el riesgo potencial para el feto.

Uso durante la lactancia: Se desconoce si se excreta por la leche materna, sin embargo, está presente en la leche materna en ratas. No se recomienda su uso durante la lactancia.

REACCIONES ADVERSAS

El programa clínico de pregabalina incluyó a más de 8,900 pacientes que fueron expuestos a pregabalina, de los que más de 5,600 participaron en estudios doble ciego controlados con placebo.

Un resumen de los eventos adversos en > 2% de los pacientes tratados con pregabalina por frecuencia decreciente se proporciona a continuación:

Alteraciones del SNC:

• Muy común: mareo, somnolencia,

• Común: ataxia, trastorno de la coordinación, temblor, disartria, alteración de la memoria, alteración de la atención, parestesia.

• Poco común: insomnio, síncope, estupor, mioclonía, hiperactividad psicomotora, defecto del campo visual, ageusia, discinesia, mareo postural, temblor intencional, nistagmos, trastorno cognitivo, trastorno del habla, hipostesia, amnesia, hiperestesia, ardor.

Alteraciones gastrointestinales: Boca seca, náusea, constipación, diarrea, flatulencia.

Infecciones e infestaciones: Infección.

Alteraciones generales y en el sitio de administración: Astenia, cefalea, edema periférico, aumento de peso, lesión accidental (caídas), dolor, síndrome gripal, aumento del apetito.

Alteraciones oculares: Ambliopía, diplopía.

Alteraciones psiquiátricas: Pensamiento anormal, euforia, nerviosismo, confusión.

En los pacientes tratados con pregabalina, las reacciones adversas más comunes fueron mareo (29.1%) y somnolencia (22.6%). Otros eventos adversos que fueron más frecuentemente reportados en los pacientes tratados con pregabalina que en placebo fueron boca seca (9.1%), astenia, ambliopía, edema periférico, pensamiento anormal, y aumento de peso.

Aparte del mareo y la somnolencia, la mayoría de las reacciones adversas son también relacionadas al SNC y parecen estar relacionadas a la dosis y son de leves a moderadas en intensidad. La incidencia en general de los eventos adversos del SNC fue mayor en los pacientes con epilepsia que en pacientes con dolor neuropático. En esta situación, el uso concomitante de medicamentos activos en el SNC en pacientes con epilepsia debe considerarse.

Las lesiones por accidente se reportaron principalmente para la mayor dosis de pregabalina.

La ambliopía, principalmente referida como "visión borrosa" fue la principal alteración visual encontrada.

El edema periférico se encontró principalmente en los ancianos, de los estudios de dolor neuropático, que se vieron en aproximadamente el 11% de los pacientes después de 1-3 meses de tratamiento y persistieron en 54% de estos pacientes específicos.

El aumento de peso fue en general dosis dependiente en los estudios, que primero se observó como un evento adverso con un tiempo promedio de inicio de 2 semanas. Con base en la incidencia de los estudios controlados y no controlados, el aumento de peso persistió en el tiempo.

En el tratamiento del dolor neuropático por lesión de la médula espinal, la incidencia de eventos adversos en general, eventos adversos del SNC y especialmente la somnolencia se incrementaron. Los eventos adversos más comunes dentro de los estudios de fibromialgia fueron el mareo y la somnolencia.

La interrupción del tratamiento se presentó en el 1% de los pacientes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Los estudios de metabolismo in vitro e in vivo indican que pregabalina no es un sustrato de las isoenzimas del citocromo P-450, no inhibe las isoenzimas del citocromo P-450 y no se une significativamente a las proteínas plasmáticas. La farmacocinética de pregabalina no se afectó de forma clínicamente significativa por el tratamiento concomitante con valproato de sodio, carbamazepina, lamotrigina, etinil estradiol/noretindrona, gabapentina, etanol, fenitoína, lorazepam y oxicodona. Adicionalmente, pregabalina no afecta de forma clínicamente significativa la farmacocinética de estos medicamentos.

El análisis de la farmacocinética de la población indicó que las tres clases de medicamentos comúnmente utilizados, antidiabéticos orales, diuréticos e insulina, y los siete medicamentos antiepilépticos más comúnmente utilizados, carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, tiagabina, topiramato y valproato, no tuvieron efecto clínicamente significativo en la eliminación de pregabalina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Creatina quinasa: En general, parece que pregabalina eleva los niveles de la creatina quinasa en algunos pacientes. La revisión individual de los casos de pacientes no sugiere un riesgo clínicamente importante de disfunción renal asociado con la elevación de la creatina quinasa.

Leucocitos: Las diferencias en el cambio promedio de leucocitos desde la basal fue estadísticamente significativa en el grupo de pregabalina comparado al grupo placebo (estudios controlados) con un decremento de 0.22 x 103/µl versus un decremento de 0.11 x 103/µl. Sin embargo, se vio que la incidencia de nuevas infecciones no fue mayor en el tratamiento de largo plazo comparado a la incidencia del tratamiento de corto plazo. Tampoco los pacientes ancianos o diabéticos estuvieron en más riesgo. De allí que el decremento en leucocitos no fue clínicamente significativo.

Plaquetas: El tratamiento de corto plazo de pregabalina disminuye la cuenta de plaquetas, pero la función plaquetaria (medida como la agregación plaquetaria y el analizador de la función plaquetaria del tiempo cerrado) permanece intacta. No se relacionaron anormalidades de sangrado con decremento plaquetario. De la misma forma, la exposición de pregabalina de largo plazo lleva a un ligero aumento de las plaquetas. De estos datos se concluyó que no se presentaron elevaciones plaquetarias persistentes.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Consérvese a no más de 30ºC.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

La pregabalina se administra por vía oral con o sin alimentos.

El rango de dosis de pregabalina es de 150 a 600 mg al día dividiendo su administración en dos o tres tomas.

Dolor neuropático: El tratamiento con pregabalina puede iniciar con una dosis de 150 mg al día.

Con base en la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, se puede incrementar la dosis a 300 mg al día después de un intervalo de 3 a 7 días, y si es necesario, hasta una dosis máxima de 600 mg por día después de un intervalo adicional de siete días.

Epilepsia: El tratamiento con pregabalina puede iniciar con una dosis de 150 mg al día. Con base en la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, se puede incrementar la dosis a 300 mg al día después de una semana. La dosificación máxima de 600 mg al día se puede alcanzar después de una semana adicional.

Trastorno de ansiedad generalizada (TAG): El rango de dosis es de 150 a 600 mg al día, dividiendo su administración en dos o tres tomas. Se debe revaluar de forma periódica la necesidad del tratamiento.

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg al día. Con base en la respuesta y tolerabilidad individual del paciente, se puede incrementar la dosis a 300 mg al día después de 1 semana. Posterior a una semana adicional, la dosis puede incrementarse a 450 mg al día. La dosis máxima de 600 mg al día puede alcanzarse después de una semana adicional.

Tratamiento de fibromialgia: La dosis recomendada es de 300 a 450 mg/día. Iniciar con dosis de 75 mg dos veces al día (150 mg/día). La dosis se puede incrementar a 150 mg dos veces al día (300 mg/día) después de una semana con base en la eficacia y tolerabilidad. Los pacientes que no obtienen un beneficio suficiente con 300 mg/día pueden posteriormente incrementar a 225 mg dos veces al día (450 mg/día). Aunque pregabalina se estudió a dosis de 600 mg/día, no hay evidencia que esta dosis proporcione beneficio adicional, y esta dosis fue menos tolerada. En vista de que los defectos secundarios son dosis dependientes, el tratamiento con dosis mayores a 450 mg/día no se recomienda.

Interrupción del tratamiento de pregabalina: De acuerdo con la práctica clínica actual, si se tiene que suspender el tratamiento con pregabalina se deberá hacer de forma gradual durante un periodo mínimo de 1 semana independientemente de la indicación.

Poblaciones especiales: Como se puede esperar de un producto que se excreta completamente inalterado en orina, la disfunción renal en una menor eliminación de pregabalina del cuerpo da como resultado en un incremento de la exposición. De allí que se propone la reducción de la dosis, con base en la relación entre la depuración de creatinina del paciente y la depuración de pregabalina del plasma. La reducción de la dosis en pacientes con función renal comprometida debe individualizarse de acuerdo con la depuración de creatinina (Clcr), como se indica en la tabla 1 determinada usando la siguiente fórmula:

CLcr =
(ml/min)

[140–edad (años)] x peso (kg)

72 x creatinina sérica (mg/dl)

(x 0.85 para pacientes femeninos)

Durante la hemodiálisis, la pregabalina se elimina de forma adecuada del cuerpo. Para compensar esta pérdida de medicamento, se debe administrar una dosis adicional después de la hemodiálisis. En la tabla 1 se sugiere la forma de ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal:

Tabla 1. Ajuste de dosis de pregabalina con base en la función renal

Creatinina
depuración (CLcr)
(ml/min)

Dosis diaria total de pregabalina*

Régimen de dosis

Dosis inicial (mg/día)

Dosis máxima
(mg/día)

³ 60

150

600

BID

30-60

75

300

OD o BID

15-30

25-50

150

OD o BID

< 15

25

75

OD

Dosis complementaria después de la hemodiálisis (mg)

25

100

Dosis única

BID = Dos veces al día.

OD = Dosis única diaria.

* La dosis diaria total (mg/día) debe dividirse como se indica en el régimen de dosis para dar mg/dosis.

* La dosis complementaria es una dosis única adicional.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática.

Uso en niños y adolescentes: Pregabalina no está recomendada para uso en niños menores de 12 años y adolescentes (de 12 a 17 años de edad) debido a datos insuficientes de eficacia y seguridad.

Uso en ancianos (mayores de 65 años de edad): No es necesario el ajuste de dosis para pacientes ancianos a menos que su función renal esté comprometida, véase la tabla 1.

Uso en pacientes diabéticos y aumento de peso: De acuerdo con la práctica clínica actual, algunos pacientes diabéticos que aumentan de peso en el tratamiento con pregabalina pueden requerir ajustar la dosis del medicamento hipoglucemiante.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

El tratamiento de la sobredosis de pregabalina debe incluir medidas generales de apoyo y puede incluir la hemodiálisis si es necesario.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTIL

En estudios repetidos de dosis, toxicidad en ratas y monos, se observaron efectos del SNC, incluyendo hipoactividad, hiperactividad y ataxia. En ratas se observó un incremento en la incidencia de atrofia de retina posterior a exposición de largo plazo.

Pregabalina no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos. La toxicidad fetal en ratas y ratones ocurrió sólo a exposiciones muy superiores a la exposición humana. En estudios de toxicidad prenatal/posnatal, pregabalina indujo toxicidad en el desarrollo de la cría en ratas a exposiciones > 2 veces de la exposición recomendada en humanos.

Pregabalina no es genotóxica con base en resultados de batería de pruebas in vitro e in vivo.

En ratones, se encontró incremento en la incidencia de tumores en exposiciones similares al promedio de la exposición humana, pero se observó un incremento de incidencia de hemangiosarcoma en altas exposiciones. En ratas jóvenes, a las dosis terapéuticas, hubo evidencia de signos clínicos del SNC de hiperactividad y bruxismo y disminución del peso corporal. Efectos del ciclo oestrus en ratas hembras ocurrieron a ³ 5 veces de la exposición humana. También se observaron efectos neuroconductuales/cognitivos posteriores de 1-2 semanas al periodo de exposición en ratas jóvenes. No se ha estudiado la reversibilidad de estos efectos.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
No se use en el embarazo ni la lactancia, ni en menores de 12 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANDOZ, S.A. de C.V.

La Candelaria No. 186, Col. Atlántida
C.P. 04370, Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 096M2013, SSA

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