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style Fármacos - BLODIVIT

 

BLODIVIT

BLODIVIT

Forma Famacéutica y Formulación

Cada TABLETA contiene:

Atorvastatina cálcica equivalente a 10, 20, 40 y 80 mg
de atorvastatina

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Presentación

PRESENTACIONES:

Caja con 20, 30, 60 o 90 tabletas de 10 mg.

Caja con 10, 30, 60 o 90 tabletas de 20 mg.

Caja con 7, 21, 30, 60 o 90 tabletas de 40 mg.

Caja con 30, 60 o 90 tabletas de 80 mg.

PRESENTACIONES:

Caja con 20, 30, 60 o 90 tabletas de 10 mg.

Caja con 10, 30, 60 o 90 tabletas de 20 mg.

Caja con 7, 21, 30, 60 o 90 tabletas de 40 mg.

Caja con 30, 60 o 90 tabletas de 80 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Hipercolesterolemia: Atorvastatina cálcica está indicada como adición a la dieta para la reducción del colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B y triglicéridos elevados en pacientes con hipercolesterolemia primaria incluyendo hipercolesterolemia familiar (variante heterocigótica) o hiperlipidemia mixta (correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta a la dieta y otras medidas no farmacológicas es inadecuada.

Atorvastatina cálcica también está indicada para reducir el colesterol total (CT) y el colesterol LDL (C LDL) en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica como adición a otros tratamientos para la disminución de los Lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos tratamientos no están disponibles.

Prevención de enfermedades cardiovasculares: Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes que se considera que tienen un alto riesgo de un primer evento cardiovascular (véase Propiedades farmacodinámicas), como corrección adicional a otros factores de riesgo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética:

Absorción: La atorvastatina se absorbe rápidamente después de la administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas se producen dentro de 1 a 2 horas. El grado de absorción incrementa en proporción a la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (fármaco original) es de aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o el metabolismo hepático de primer paso. Aunque el alimento disminuye la velocidad y grado de absorción de la atorvastatina en aproximadamente un 25% y 9%, respectivamente, según la evaluación de Cmáx y AUC, la reducción del colesterol-LDL es similar si la atorvastatina se administra con o sin alimentos. La concentración plasmática de atorvastatina es menor (aproximadamente el 30% para la Cmáx y AUC) después de la administración vespertina del medicamento (en comparación con la administración matutina). Sin embargo, la reducción de colesterol LDL es la misma independientemente de la hora del día de la administración del medicamento.

Distribución: El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 L. La atorvastatina se enlaza con las proteínas plasmáticas en un ³ 98%. Una proporción sangre/plasma de aproximadamente 0.25 indica una pobre penetración del medicamento a los eritrocitos. Basándose en la observación en ratas, es probable que la atorvastatina se secrete en la leche humana.

Metabolismo: La atorvastatina se metaboliza a derivados orto- y parahidroxilados y diversos productos de la betaoxidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina por el citocromo P-450 3A4, en concordancia con el aumento en la concentración plasmática de atorvastatina en humanos tras la coadministración de eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima. En los animales, el metabolito orto-hidroxi sufre glucuronidación adicional.

Excreción: La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis después del metabolismo hepático y/o extrahepático.

Sin embargo, el medicamento no parece pasar por recirculación enterohepática.

La vida media de eliminación plasmática de atorvastatina en los seres humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de atorvastatina es recuperada en la orina después de la administración oral.

Poblaciones especiales:

Geriátrica: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más altas (aproximadamente 40% para Cmáx y 30% para AUC) en sujetos ancianos saludables (edad > 65 años) que en los adultos jóvenes. La reducción de colesterol LDL es comparable a la observada en poblaciones de pacientes más jóvenes que recibieron dosis iguales de atorvastatina.

Pediátrica: No se tienen datos disponibles sobre las propiedades farmacocinéticas del medicamento en niños.

Género: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en las mujeres difieren de las de los hombres (aproximadamente 20% más alta para Cmáx y aproximadamente 10% menores para ABC), sin embargo, no hay diferencia clínica significativa en la reducción del colesterol LDL durante la terapia con atorvastatina entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o la reducción de colesterol LDL debido a la administración de atorvastatina; por lo tanto, un ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario.

Hemodiálisis: Aunque los estudios no han sido realizados en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, en la hemodiálisis no se espera que aumente significativamente el aclaramiento de la atorvastatina ya que el medicamento se une extensamente a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática: En pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica, las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina aumentan notablemente. Cmáx y AUC son cada una, cuatro veces mayor en los pacientes con enfermedad de Child-Pugh A. Cmáx y AUC son aproximadamente 16 veces y 11 veces mayor, respectivamente, en pacientes con enfermedad Child-Pugh B.

Farmacodinamia: La atorvastatina es un inhibidor selectivo, competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol circulan en el torrente sanguíneo como parte de las moléculas de lipoproteínas. Con ultracentrifugación, estas moléculas se separan en fracciones de HDL (lipoproteína de alta densidad), IDL (lipoproteínas de densidad intermedia), LDL (lipoproteína de baja densidad) y VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). Los triglicéridos (TG) y el colesterol sintetizan VLDL en el hígado. Desde el hígado se liberan en el plasma para su distribución a los tejidos periféricos.

La LDL se forma a partir de VLDL y se cataboliza principalmente a través de los receptores de LDL. Los estudios clínicos y patológicos demuestran que los niveles plasmáticos elevados de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B (apo B) promueven el proceso de la aterosclerosis humana y son factores de riesgo para desarrollar enfermedades cardiovasculares, mientras que los niveles elevados de colesterol HDL se asocian con una disminución de riesgo cardiovascular.

En modelos animales, la atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y de lipoproteínas mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado y por el aumento del número de receptores hepáticos de LDL en la pared celular, lo que mejora la captación y el catabolismo de las LDL.

La atorvastatina también reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. En algunos pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que rara vez responde a otros medicamentos reductores de lípidos, también reduce la concentración de colesterol LDL.

Diversos estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL y apoproteína B promueven el proceso de la aterosclerosis en los humanos. Igualmente, la disminución de los niveles de colesterol HDL (y su complejo de transporte, la apo A) están asociados con el desarrollo de la aterosclerosis.

Las investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de colesterol total y colesterol LDL, e inversamente con el nivel de colesterol HDL. El efecto de elevar el colesterol HDL o reducir los niveles de TG en el riesgo de morbilidad coronaria y cardiovascular y mortalidad no se ha establecido.

La atorvastatina reduce el colesterol total, el colesterol LDL y los niveles de apoproteína B en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica y heterocigótica, hipercolesterolemia primaria y la hiperlipidemia mixta. También reduce el colesterol VLDL y TG y produce aumentos en el colesterol HDL y la apolipoproteína A-1. La atorvastatina reduce el colesterol total, colesterol LDL, colesterol VLDL, apo B, TG y los niveles de colesterol no-HDL y aumenta el colesterol-HDL en pacientes con hipertrigliceridemia aislada. Reduce también la concentración de colesterol-lipoproteína de densidad intermedia (colesterol IDL) en pacientes con disbetalipoproteinemia. El efecto de la atorvastatina en la morbilidad y mortalidad cardiovascular no se ha determinado.

Como el colesterol LDL, lipoproteínas ricas en triglicéridos y enriquecidas con colesterol, incluyendo el colesterol VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y los residuos, también puede promover el proceso aterosclerótico. Niveles elevados de triglicéridos en plasma se encuentran con frecuencia en una tríada compuesta por bajo nivel plasmático de colesterol HDL y partículas pequeñas de LDL, así como en asociación con factores de riesgo metabólicos no lipídicos para la enfermedad cardiaca coronaria. Como tal, el nivel total de plasma TG no ha sido demostrado ser un factor de riesgo independiente para el desarrollo de la enfermedad cardiaca coronaria. Además, el efecto independiente de elevar el colesterol HDL o reducir los niveles de TG en el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular, no se ha determinado.

La atorvastatina, así como algunos de sus metabolitos, son farmacológicamente activos en humanos. El hígado es el sitio primario de acción y el sitio principal de la síntesis de colesterol y del aclaramiento de las LDL.

La atorvastatina en tabletas 10 mg, 20 mg y 40 mg, reduce el nivel de colesterol total en un 29%, 33% y 37%; del colesterol LDL en un 39%, 43% y 50%, la apolipoproteína B en un 32%, 35% y 42% y de TG en un 14%, 26% y 29%, respectivamente.

El nivel de colesterol HDL se incrementa en un 6% y 9%, respectivamente.

La reducción de colesterol LDL es más dependiente de la dosis en función de la concentración sistémica del medicamento. La determinación individual de la dosis del medicamento debe basarse en la respuesta terapéutica del paciente.

CONTRAINDICACIONES

La atorvastatina está contraindicada en pacientes:

• Con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes de este medicamento.

• Con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas de más de 3 veces el límite superior normal.

• Durante el embarazo.

• Durante la lactancia.

• En mujeres en edad fértil que no usan medidas anticonceptivas adecuadas.

PRECAUCIONES

Efectos sobre el hígado: Las pruebas de función hepática se deben realizar antes del inicio del tratamiento y periódicamente en lo sucesivo.

Se deben realizar pruebas de función hepática en los pacientes que desarrollan signos o síntomas que sugieren lesión hepática. Los pacientes que desarrollen un aumento en los niveles de transaminasas deben estar bajo supervisión hasta que las anomalías se resuelvan. En caso de que persista un incremento en las transaminasas de más de 3 veces el límite superior normal (LSN), se recomienda la reducción de la dosis o retiro de atorvastatina (véase Reacciones secundarias y adversas).

Atorvastatina se debe utilizar con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Prevención de la enfermedad cerebral vascular (ECV o stroke) por la importante reducción en los niveles de colesterol: En un análisis post hoc de los subtipos de infarto en pacientes sin enfermedad coronaria (CHD) que tenían un episodio reciente de infarto o de isquemia cerebral transitoria (TIA), hubo una mayor incidencia de infarto hemorrágico en los pacientes que iniciaron la atorvastatina 80 mg en comparación con placebo. El mayor riesgo se observó sobre todo en pacientes con infarto hemorrágico previo o con infarto lacunar al inicio del estudio. Para los pacientes con infarto hemorrágico previo o infarto lacunar, el balance de riesgos y beneficios de la atorvastatina 80 mg es incierto, y el riesgo potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico se debe considerar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento.

Efectos en el músculo esquelético: La atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden evolucionar a rabdomiólisis, una condición potencialmente mortal caracterizada por importante elevación de la creatina quinasa (CK) (> 10 veces el LSN), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden causar insuficiencia renal.

Antes del tratamiento: La atorvastatina se debe prescribir con precaución en pacientes con factores que les predispongan a la rabdomiólisis. Se debe medir el nivel de CK antes de comenzar el tratamiento con estatinas en las siguientes situaciones :

• Insuficiencia renal.

• Hipotiroidismo.

• Antecedentes personales o familiares de trastorno muscular hereditario.

• Antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o fibrato.

• Antecedentes de enfermedad hepática y/o cuando se consumen grandes cantidades de alcohol.

• En personas de edad avanzada (edad > 70 años), la necesidad de estas determinaciones se debería valorar dependiendo de la presencia de otros factores que predisponen la aparición de rabdomiólisis.

• Situaciones en las que el aumento de los niveles plasmáticos pueden ocurrir, tales como interacciones (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción) y las poblaciones especiales, incluyendo subpoblaciones genéticas.

En tales situaciones, se debe considerar el riesgo del tratamiento en relación con el posible beneficio y se recomienda la supervisión clínica.

Si los niveles de CK son significativamente elevados (> 5 veces el LSN) al inicio del estudio, no debe iniciarse el tratamiento.

Medición de la creatina quinasa: La creatina quinasa (CK) no debe medirse después de un ejercicio intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de CK, ya que dificulta la interpretación del resultado.

Si los niveles de CK son significativamente elevados (> 5 veces el LSN), la determinación deberá repetirse en 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

Durante el tratamiento:

• Se debe pedir a los pacientes que reporten de inmediato cualquier dolor muscular calambres o debilidad, en especial cuando van acompañados por malestar o fiebre.

• En caso de que tales síntomas se presenten mientras el paciente está recibiendo tratamiento con atorvastatina, se deben medir sus niveles de CK. Si se encuentra que estos niveles están significativamente elevados (> 5 veces el LSN), se debe interrumpir el tratamiento.

• Si los síntomas musculares son graves y causan malestar continuo, incluso si los niveles de CK son elevados a £ 5 x LSN, se debe considerar descontinuar el tratamiento.

• Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK regresan a lo normal, entonces se puede considerar la reintroducción de la atorvastatina o de una estatina alterna, a la menor dosis y con supervisión estrecha.

• Se debe descontinuar la atorvastatina cuando hay una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (> 10 x LSN), o si se diagnostica o sospecha de rabdomiólisis.

Tratamiento concomitante con otros medicamentos: El riesgo de rabdomiólisis aumenta cuando atorvastatina se administra de forma concomitante con ciertos medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, tales como inhibidores potentes de CYP3A4 o proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, el estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol y los inhibidores de la proteasa del VIH como ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). El riesgo de miopatía también puede incrementarse con el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina y ezetimiba. Si es posible, terapias alternativas (que no interactúan) deben ser consideradas en lugar de estos medicamentos.

En los casos en que la administración conjunta de estos medicamentos con atorvastatina sea necesaria, el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante deben ser cuidadosamente considerados. Cuando los pacientes están recibiendo medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda la dosis más baja de atorvastatina. Además, en el caso de los inhibidores potentes de CYP3A4, una dosis inicial más baja de atorvastatina debe ser considerada y se recomienda un adecuado seguimiento clínico de estos pacientes (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

El uso concomitante de atorvastatina y ácido fusídico no se recomienda, por lo tanto, la suspensión temporal de la atorvastatina puede ser considerada durante la terapia con ácido fusídico (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Uso en pediatría: No ha sido establecida la seguridad del desarrollo en la población pediátrica (véase Reacciones secundarias y adversas).

Enfermedad pulmonar intersticial: Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial se han reportado con algunas estatinas, especialmente con la terapia a largo plazo (véase Reacciones secundarias y adversas). Características de presentación pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general (cansancio, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado la enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse.

Diabetes mellitus: Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase, aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes futura, pueden producir un nivel de hiperglucemia en donde un cuidado formal de diabetes es apropiado. Este riego, sin embargo, se ve compensado por la reducción en el riesgo vascular con estatinas y por lo tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas 5.6 a 6.9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión) deben ser controlados clínicamente y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales.

Excipientes: Atorvastatina contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactosa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Las mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento (véase Contraindicaciones).

Embarazo: La atorvastatina está contraindicada durante el embarazo (véase Contraindicaciones). La seguridad en mujeres embarazadas no ha sido establecida. No se han realizado ensayos clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Se han conocido informes poco frecuentes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.

El tratamiento materno con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y normalmente, la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

Por estas razones, la atorvastatina no debe utilizarse en mujeres que estén embarazadas, intentando quedarse embarazadas o sospechen que están embarazadas. El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada (véase Contraindicaciones).

Lactancia: No se sabe si los metabolitos de atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son similares a las de la leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves, las mujeres que tomaban atorvastatina no deben amamantar a sus hijos (véase Contraindicaciones). Atorvastatina está contraindicado durante la lactancia (véase Contraindicaciones).

Fertilidad: En estudios en animales atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad masculina o femenina.

REACCIONES ADVERSAS

Con base en los datos de los ensayos clínicos controlados con placebo, de 16,066 pacientes (8,755 atorvastatina vs. 7,311 placebo) de los pacientes tratados durante un periodo promedio de 53 semanas, el 5.2% de los pacientes tratados con atorvastatina suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con el 4.0% de los pacientes tratados con placebo.

Con base en los datos de estudios clínicos y la extensa experiencia post-comercialización, se presenta el perfil de reacciones adversas para la atorvastatina.

Las frecuencias estimadas de reacciones se clasifican de acuerdo al siguiente esquema: común (³ 1/100, < 1/10), poco común (³ 1/1,000, < 1/100), raras ³ 1/10,000, < 1/1,000) y muy raras (³ 1/10,000).

Trastornos gastrointestinales:

Común: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea.

Poco común: vómitos, dolor abdominal superior e inferior, eructos, pancreatitis.

Trastornos de la sangre y sistema linfático:

Raras: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico:

Común: reacciones alérgicas.

Muy raras: anafilaxis.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Común: hiperglucemia.

Poco común : hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco común: pesadillas, insomnio.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: dolor de cabeza.

Poco común: mareo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia.

Raros: neuropatía periférica.

Trastornos hepatobiliares:

Poco común: hepatitis.

Raros: colestasis.

Muy raras: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco común: urticaria, erupción cutánea, prurito, alopecia.

Raros: edema angioneurótico, dermatitis bullosa, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del oído y el laberinto:

Poco común: tinnitus.

Muy raras: pérdida de audición.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Común: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, hinchazón de las articulaciones, dorsalgia.

Poco común: dolor de cuello, fatiga muscular.

Raras: miopatía, miositis, rabdomiólisis, tendinitis, a veces complicado con ruptura del tendón.

Trastornos del aparato reproductor y mamario:

Muy raras: ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración:

Poco común: malestar general, astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga, pirexia.

Infecciones e infestaciones:

Común: nasofaringitis.

Trastornos oculares:

Poco común: visión borrosa.

Raras: alteración visual.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Común: dolor faringolaríngeo, epistaxis.

Investigaciones:

Común: pruebas de función hepática anormal, aumento de la creatina quinasa sanguínea.

Poco común: leucocitos en orina positivo.

Como con otros inhibidores de la HMG CoA-reductasa, se han reportado transaminasas séricas elevadas en pacientes que recibieron atorvastatina. Estos cambios fueron normalmente leves, transitorios y no requirieron la interrupción del tratamiento. Las elevaciones clínicamente importantes (> 3 veces el límite superior de la normalidad) de las transaminasas séricas se producen en el 0.8% de los pacientes tratados con atorvastatina. Estas elevaciones fueron relacionadas con la dosis y fueron reversibles en todos los pacientes.

Elevaciones séricas de creatina quinasa (CK) mayores a 3 veces el límite superior de lo normal se produjo en 2.5% de los pacientes con atorvastatina, similar a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en los ensayos clínicos. Los niveles superiores a 10 veces el límite superior normal, se produjeron en pacientes tratados con atorvastatina 0.4% pacientes (véase Precauciones generales).

Población pediátrica: La base de datos de seguridad clínica incluye datos de seguridad para 249 pacientes pediátricos que recibieron atorvastatina, entre los que 7 pacientes eran < 6 años, 14 pacientes estaban en el rango de edad de 6 a 9, y 228 pacientes estaban en el rango de edad de 10 a 17.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: cefalea.

Trastornos gastrointestinales:

Común: dolor abdominal.

Investigaciones:

Común: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la creatin fosfoquinasa en la sangre. Basándose en los datos disponibles, la frecuencia, el tipo y gravedad de las reacciones adversas en los niños se espera que sean las mismas que en adultos. En la actualidad existe una experiencia limitada con respecto a la seguridad a largo plazo en la población pediátrica.

Los siguientes eventos adversos han sido reportados con algunas estatinas:

• Disfunción sexual.

• Depresión.

• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con la terapia a largo plazo (véase Precauciones generales).

• Diabetes mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa en sangre en ayunas ³ 5.6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

La atorvastatina se metaboliza por el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato para el transporte de proteínas, por ejemplo, la captación hepática del transportador OATP181. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de CYP3A4 o de las proteínas de transporte puede dar lugar a elevadas concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un mayor riesgo de miopatía. El riesgo también puede ser aumentado por la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos que tienen un potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (véase Precauciones generales).

lnhibidores del CYP3A4: Se ha demostrado que los inhibidores potentes de CYP3A4 conducen a concentraciones marcadamente crecientes de atorvastatina (véase tabla 1 y la información específica a continuación). La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, el estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol y VIH inhibidores de la proteasa como ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) debe evitarse si es posible. En los casos en que la coadministración de estos fármacos con atorvastatina no se pueda evitar, deben considerarse las dosis menores de inicio y las máximas de atorvastatina y se recomienda un adecuado seguimiento clínico del paciente (véase tabla 1).

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (véase tabla 1). Un aumento del riesgo de miopatía se ha observado con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. Los estudios de interacción que evalúan los efectos de la amiodarona o verapamilo sobre la atorvastatina no se han realizado. Se sabe que tanto la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad CYP3A4 y la administración conjunta de atorvastatina puede dar lugar a una mayor exposición a atorvastatina. Por lo tanto, debe considerarse una dosis más baja de atorvastatina y se recomienda un adecuado seguimiento clínico del paciente cuando se utiliza de forma concomitante con inhibidores moderados del CYP3A4. Se recomienda el apropiado seguimiento clínico cuando se inicie o después de ajustar la dosis del inhibidor.

lnhibidores del transporte de proteínas: Los inhibidores del transporte de las proteínas (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica de atorvastatina (ver tabla 1). El efecto de la inhibición de los transportadores de la captación hepática en las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos es desconocido. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una reducción de la dosis y la monitorización clínica de la eficacia (ver tabla 1).

Gemfibrozilo/derivados de ácido fíbrico: El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente con eventos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiólisis. El riesgo de estos eventos puede incrementarse con el uso concomitante de derivados de ácido fíbrico y atorvastatina. Si la administración concomitante no se puede evitar, debe utilizarse la menor dosis de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y los pacientes deben ser monitoreados apropiadamente (véase Precauciones generales).

Ezetimiba: El uso de ezetimiba solo se asocia con eventos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiólisis. El riesgo de estos eventos, por lo tanto, se puede aumentar con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

Colestipol: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (en aprox. 25%) cuando colestipol se administró junto con atorvastatina. Sin embargo, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando la atorvastatina y el colestipol se administraron concomitantemente, que cuando los fármacos se administraron por separado.

Ácido fusídico: No se han efectuado estudios de interacción con atorvastatina y ácido fusídico. Al igual que con otras estatinas, los eventos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiólisis, se han reportado en la experiencia post-comercialización con atorvastatina y ácido fusídico dado al mismo tiempo. El mecanismo de esta interacción no se conoce. Los pacientes deben ser monitorizados y la suspensión temporal del tratamiento con atorvastatina puede ser apropiada.

Inductores del CYP3A4: La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P-450 3A (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede dar lugar a reducciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción doble de la rifampicina (inducción del citocromo P-450 3A e inhibición del transportador de la absorción de hepatocitos OATP181), la coadministración simultánea de atorvastatina con rifampicina se recomienda, de tal forma que un retraso en la administración de atorvastatina después de la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. El efecto de la rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en hepatocitos es, sin embargo, desconocido y si la administración concomitante no se puede evitar, los pacientes deben ser controlados cuidadosamente para la eficacia.

Efecto de la atorvastatina sobre la coadministración de medicamentos: Cuando múltiples dosis de digoxina y 10 mg de atorvastatina se administran conjuntamente, el estado de equilibrio en las concentraciones de digoxina aumentaron ligeramente. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitorizados adecuadamente.

Anticonceptivos orales: La administración conjunta de atorvastatina con un anticonceptivo oral produce incrementos en las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol.

Warfarina: En un estudio clínico en pacientes que reciben tratamiento crónico con warfarina, la administración conjunta de 80 mg de atorvastatina al día con warfarina, produjo una pequeña disminución de alrededor de 1.7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad dentro de los 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque se han reportado casos muy raros de interacciones clínicamente significativas con los anticoagulantes, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar la atorvastatina en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento, para asegurarse que no haya alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que el tiempo de protrombina estable ha sido documentado, los tiempos de protrombina pueden monitorizar a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de atorvastatina se cambia o se elimina, se debe repetir el mismo procedimiento. La terapia con atorvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Población pediátrica: Los estudios de interacciones fármaco-fármaco se han realizado sólo en adultos. El alcance de las interacciones en la población pediátrica no se conoce. Las interacciones mencionadas anteriormente para los adultos y las advertencias de la sección de Precauciones especiales de uso deben ser tenidos en cuenta para la población pediátrica.

Tabla 1. Efecto de los medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de atorvastatina

Medicamento coadministrado y esquema de dosis

Atorvastatina

Dosis (mg)

Cambio en AUC &

Recomendación clínica#

Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días 14 a 21)

40 mg el día 1, 10 mg el día 20

? 9.4 veces

En los casos que la coadministración con atorvastatina es necesaria, no exceder 10 mg atorvastatina diarios.

Se recomienda monitoreo clínico a estos pacientes.

Ciclosporina 5.2 mg/kg/día, dosis estable

10 mg OD por 28 días

? 8.7 veces

Lopinavir 400 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 14 días

20 mg OD por 4 días

? 5.9 veces

En los casos que la coadministración con atorvastatina es necesaria, se recomiendan menores dosis de ésta. Si las dosis de atorvastatina exceden 20 mg, se recomienda monitoreo clínico de estos pacientes.

Claritromicina 500 mg BID, 9 días

80 mg OD por 8 días

? 4.4 veces

Saquinavir 400 mg BID/
Ritonavir (300 mg BID desde los días 5-7, aumentaron a 400 mg BID el día 8), días 5-18, 30 min después la dosis de atorvastatina

40 mg OD por 4 días

? 3.9 veces

En casos que la coadministración con atorvastatina es necesaria, se recomiendan menores dosis de mantenimiento de atorvastatina. Si las dosis de atorvastatina exceden 40 mg, se recomienda el monitoreo clínico de estos pacientes.

Darunavir 300 mg
BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 días

10 mg OD por 4 días

? 3.3 veces

ltraconazol 200 mg OD, 4 días

40 mg SD

? 3.3 veces

Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 días

10 mg OD por 4 días

? 2.5 veces

Fosamprenavir 1,400 mg BID, 14 días

10 mg OD por 4 días

? 2.3 veces

Nelfinavir 1,250 mg BID, 14 días

10 mg OD por 28 días

? 1.7 veces^

Sin recomendación específica.

Jugo de toronja, 240 ml OD*

40 mg, SD

? 37 %

No se recomienda la ingesta de grandes cantidades de jugo de toronja y atorvastatina

Diltiazem 240 mg OD, 28 días

40 mg, SD

? 57 %

Se recomienda el monitoreo apropiado de estos pacientes, después del inicio o de ajustes de la dosis del diltiazem.

Eritromicina 500 mg QID, 7 días

10 mg, SD

? 33%^

Se recomienda la menor dosis y el monitoreo clínico de estos pacientes.

Amlodipina 10 mg, dosis única

80 mg, SD

? 18%

Sin recomendación específica.

Cimetidina 300 mg QID,
2 semanas

10 mg OD por 4 semanas

? < 1%^

Sin recomendación específica.

Suspensión antiácida de hidróxido de aluminio y magnesio, 30 ml QID, 2 semanas

10 mg OD por 4 semanas

? 35%^

Sin recomendación
específica.

Efavirenz 600 mg OD, 14 días

10 mg por 3 días

? 41%

Sin recomendación específica.

Rifampicina 600 mg OD, 7 días (coadministrada)

40 mg SD

? 30%

Si la coadministración no puede evitarse, se recomienda el monitoreo clínico cuando se coadministren simultáneamente atorvastatina y rifampicina.

Rifampicina 600 mg OD, 5 días (dosis separadas)

40 mg SD

? 80%

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 días

40 mg SD

? 35%

Se recomienda iniciar con la menor dosis y el monitoreo de los pacientes.

Fenofibrato 160 mg OD, 7 días

40 mg SD

? 35%

Se recomienda iniciar con la menor dosis y el monitoreo de los pacientes.

& Datos expresados como un cambio x veces, representan una relación simple entre la coadministración y la atorvastatina sola (es decir, 1-veces = sin cambio). Los datos expresados como % de cambio representan % de diferencia con respecto a la atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio).

# Vea Precauciones generales para el significado clínico.

* Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el CYP3A4. lngesta de un vaso de 240 ml de zumo de toronja también resultó en una disminución del AUC de 20.4% para el metabolito activo orto-hidroxy. Grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1.2 L diarios por 5 días) aumentó el AUC de atorvastatina y 2.5 veces AUC de activo (atorvastatina y sus metabolitos).

^ Atorvastatina actividad total equivalente

El aumento se indica con “?”, la disminución como “?”.

OD = una vez al día.

SD = dosis única.

BID = dos veces al día.

QID = cuatro veces al día.

Tabla 2. Efecto de la atorvastatina en la farmacocinética de los medicamentos coadministrados

Atorvastatina y esquema de dosis

Medicamentos coadministrados

Medicamentos/dosis (mg)

Cambios en el AUC&

Recomendación clínica

80 mg OD por 10 días

Digoxina 0.25 mg OD, 20 días

? 15%

Los pacientes que reciban digoxina, deben ser monitoreados apropiadamente.

40 mg OD por 22 días

Contraceptivos orales OD, 2 meses-noretindrona 1 mg etinil estradiol 35 µg

? 28%

? 19%

Sin recomendación específica.

80 mg OD por 15 días

* Fenazona, 600 mg SD

? 3%

Sin recomendación específica.

& Datos expresados como % de cambio representan % de diferencia con respecto a la atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio).

* La administración de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró un poco o ningún efecto detectable en el aclaramiento de fenazona.

El aumento se indica con ?, y la disminución como ?.

OD = una vez al día.

SD = dosis única.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Medición de la creatina fosfoquinasa: La creatina fosfoquinasa (CPK) no se debe medir después de ejercicio extenuante o en presencia de una causa alterna plausible del incremento en la CPK, ya que esto dificulta la interpretación del valor. Si los niveles de CPK se elevan significativamente en el basal (> 5 veces el ULN), se deben volver a medir de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Consérvese a no más de 25ºC y en lugar seco.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

El paciente debe estar bajo dieta estándar para la disminución del colesterol antes de recibir atorvastatina cálcica y debe continuar con la dieta durante el tratamiento con atorvastatina cálcica.

La dosificación debe ser individualizada según los niveles basales de C LDL, el objetivo de la terapia y la respuesta del paciente.

La dosis inicial usual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se debe realizar a intervalos de 4 semanas o más. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día.

Cada dosis diaria de atorvastatina se debe administrar de una vez y se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Antes de establecer las metas del tratamiento para los pacientes individuales se deben consultar las pautas actualmente consensuadas.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta): La mayoría de los pacientes se controlan con 10 mg de atorvastatina una vez al día. Una respuesta terapéutica es evidente a las 2 semanas, y la respuesta terapéutica máxima se alcanza en cuestión de 4 semanas. La respuesta se mantiene durante la terapia crónica.

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica: Los pacientes deben comenzar con 10 mg de atorvastatina al día. Las dosis se deben individualizar y ajustar cada 4 semanas a 40 mg al día. En lo sucesivo, se debe incrementar la dosis a un máximo de 80 mg al día o combinar un secuestrante de ácido biliar con 40 mg de atorvastatina una vez al día.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: En un estudio de uso compasivo de 64 pacientes hubo 46 pacientes para los que se obtuvo información confirmada del receptor del LDL. De estos 46 pacientes, la reducción media porcentual en el C LDL fue de aproximadamente 21%. Se administró la atorvastatina a dosis de hasta 80 mg/día.

La dosificación de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica es de 10 a 80 mg al día. La atorvastatina se debe usar como adición a otros tratamientos para la disminución de los lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.

Prevención de enfermedad cardiovascular: En los estudios primarios de prevención, la dosis fue de 10 mg/día. Puede ser necesario administrar dosis mayores para alcanzar niveles de colesterol (LDL) acordes con las pautas actuales.

Pacientes con función renal disminuida: La enfermedad renal no influye sobre las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina ni los efectos sobre los lípidos de la atorvastatina; aún así, no se requiere ajustar la dosis.

Dosificación en pacientes con disfunción hepática: En pacientes con disfunción hepática de moderada a grave, la respuesta terapéutica a la atorvastatina no se ve afectada, pero la exposición al medicamento se incrementa en gran manera. Cmáx incrementa aproximadamente 16 veces y la ABC (0-24) aproximadamente 11 veces. Por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Ancianos: La eficacia y la seguridad en pacientes de más de 70 años que usan las dosis recomendadas es similar a la observada en la población general.

Niños y adolescentes: Sólo los especialistas pueden encargarse del uso pediátrico.

La experiencia pediátrica está limitada a un número reducido de pacientes (4-17 años) con dislipidemias graves, como la hipercolesterolemia familiar heterocigótica. La dosis inicial recomendada en esta población es de 10 mg de atorvastatina al día. La dosis se puede incrementar a 80 mg al día, según la respuesta y la tolerabilidad. No se han evaluado los datos de seguridad del desarrollo en esta población.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No hay un tratamiento específico disponible para la sobredosis de atorvastatina. En caso de una sobredosis, los pacientes deben recibir tratamiento sintomático y se deben instituir medidas de apoyo, según sea necesario. Se deben realizar pruebas de función hepática y se deben monitorear los niveles séricos de CK. Debido al extenso enlace de la atorvastatina con las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis mejore significativamente la eliminación de la atorvastatina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTIL

En un estudio de carcinogénesis de 2 años en ratas hembras a niveles de dosis altas de atorvastatina (10, 30, y 100 mg/kg/día) dos tumores raros fueron encontrados en el músculo: en uno, fue un rabdomiosarcoma y en el otro, un fibrosarcoma. Esta dosis representa un valor de ABC plasmático (0-24) aproximadamente 16 veces el promedio de la exposición del medicamento en el plasma humano, después de una dosis de 80 mg por vía oral.

Un estudio de carcinogenicidad con atorvastatina durante 2 años en ratones que recibieron 100, 200, o 400 mg/kg/día dio como resultado un aumento estadísticamente significativo en los adenomas hepáticos en los machos expuestos a dosis elevadas y de carcinomas hepáticos en hembras expuestas a dosis elevadas. En estos hallazgos se produjo en plasma AUC (0-24) valores de aproximadamente 6 veces la media de plasma humano por exposición al medicamento después de una dosis de 80 mg por vía oral.

In vitro, la atorvastatina no resultó mutagénica o clastogénica en las siguientes pruebas con y sin activación metabólica: la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, la hipoxantina guanina fosforribosil (HGPRT), ensayo de mutación directa en células pulmonares de hámster chino, y el ensayo de aberración cromosómica en células de pulmón de hámster chino. La atorvastatina fue negativa en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.

En el epidídimo de dos de diez ratas tratadas con 100 mg/kg/día de atorvastatina durante 3 meses (16 veces el ABC humano a la dosis 80 mg), se presentó aplasia y aspermia. En las ratas macho que recibieron 100 mg/kg/día de atorvastatina durante 11 semanas antes del apareamiento había disminuido la motilidad del esperma, la concentración de cabezas espermátides y aumentó el número de espermatozoides anormales. Atorvastatina no causó efectos adversos sobre los parámetros del semen o de los órganos reproductores de histopatología; en perros se administraron dosis de 10, 40, o 120 mg/kg durante dos semanas.

Atraviesa la placenta de rata; alcanza una concentración equivalente en hígado fetal a las del plasma materno. Atorvastatina no fue teratogénica en ratas a dosis de hasta 300 mg/kg/día y en conejos con dosis de hasta 100 mg/kg/día. Estas dosis resultó en múltiplos de aproximadamente 30 veces (rata) o 20 veces (conejo) la exposición humana basada en la superficie (mg/m2).

En un estudio en ratas que recibieron 20 mg, 100 mg o 225 mg/kg/día de atorvastatina, a partir de 7 días de gestación a través de la lactancia a día 21 (destete), hubo una disminución de supervivencia de las crías al nacer, neonatos, el destete y la madurez en las crías de madres dosificadas con 225 mg/kg/día. Se retrasó el desarrollo de las crías. Estas dosis corresponden a 6 veces (100 mg/kg) y 22 veces (225 mg/kg) el AUC en humanos a 80 mg/día.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo ni lactancia.

SANDOZ, S. A. de C. V.

La Candelaria No. 186, Col. Atlántida

C.P. 04370, Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 020M2011, SSA IV

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