BEROMUN

BEROMUN

Forma Famacéutica y Formulación

FORMA FARMACÉUTICA amiif.jpg
Y FORMULACIÓN:

El vial con polvo contiene:

Factor de necrosis tumoral alfa-1a
(Tasonermina) 1 mg

con una actividad de, 3.0 x 6.0 x 1 O U l.

Cada AMPOLLETA de diluyente contiene:

Solución de cloruro de sodio al O.9% 5 ml

Hecha la mezcla, la concentración es de, O.2 mg/ml.

Presentación

PRESENTACIÓN: Caja con 4 viales de polvo para solución para perfusión y 4 ampolletas de disolvente para uso parenteral.

PRESENTACIÓN: Caja con 4 viales de polvo para solución para perfusión y 4 ampolletas de disolvente para uso parenteral.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Como coadyuvante en la cirugía para la posterior extirpación del tumor, a fin de evitar o retrasar la amputación; o en una situación paliativa, para sarcoma inextirpable de tejidos blandos de los miembros, usado en combinación con melfalán por perfusión aislada del miembro (PAM) con hipertermia moderada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

La actividad antitumoral in vivo se basa en los efectos directos e indirectos.

- La inhibición directa de la proliferación de células tumorales.

In vitro, tasonermina es citotóxico o citostático para una variedad de líneas celulares tumorales

de diferente histogénesis.

- Efectos directos sobre los vasos del tumor.

Tasonermina afecta la morfología y reduce la proliferación de células endoteliales y modifica la expresión de la superficie celular específica y de proteínas secretoras (incluyendo moléculas de adhesión y proteínas que modulan la coagulación, interleucinas y factores de crecimiento hemtopoyético). Estos cambios, a su vez, dan lugar a un estado pro-coagulante que resulta en trombosis microvascular. Además, se incrementa la adherencia y extravasación de leucocitos, lo que origina una infiltración del tumor por linfocitos, monocitos y granulocitos. A la fecha se desconoce la razón de la sensibilidad diferencial de los vasos del tumor (elevada) contra los vasos normales (baja).

- lnmunomodulación directa e indirecta.

Tasonermina tiene efectos profundos sobre los componentes celulares del sistema inmunológico.

Se estimula la proliferación de linfocitos B y T activados, el desarrollo de células T citotóxicas y de células secretoras de inmunoglobulina, se activan los monocitos/macrófagos para destruir las células tumorales, los granulocitos se activan para exhibir una mayor actividad fagocitica, activación respiratoria, degranulación y adherencia al endotelio. Por otro lado, además de sus efectos directos, la tasonermina modula las respuestas inmunológicas induciendo la producción de citocinas, así como de mediadores de bajo peso molecular (prostaglandinas, factor de activación plaquetaria). Diversas líneas de evidencia sugieren que estas actividades inmunomoduladoras tienen relevancia para los efectos antitumorales: por ejemplo, las actividades antitumorales de tasonermina son mucho menos pronunciadas en animales inmunodeficientes.

Además, los animales que rechazan los tumores experimentales después del tratamiento con tasonermina pueden desarrollar inmunidad especifica para este tipo de célula tumoral.

La tasonermina ha demostrado ser activa en el ensayo clásico para el factor de necrosis tumoral, produciendo necrosis hemorrágica de los nódulos tumorales en sistemas tumorales singeneicos murinos y xenogeneicos humanos, después de la inyección local o sistémica.

La aplicación sistémica de tasonermina se ve limitada por sus efectos tóxicos, siendo la dosis efectiva prevista, a partir de los estudios preclínicos, sustancialmente más elevada que la dosis máxima tolerada humana observada.

La aplicación loco-regional de BEROMUN®, junto con melfalán, ha demostrado ser altamente efectiva para el control local de sarcomas de tejidos blandos inextirpables de miembros. Sin embargo, el tratamiento es un tratamiento específicamente loco-regional y no se espera que influya en la supervivencia. Un análisis de supervivencia de grupos pareados , de pacientes tratados con BEROMUN® y melfalán por PAM comparado con un control histórico, no pudo demostrar ninguna diferencia en la supervivencia (p = 0.5).

Farmacocinética: La información de farmacocinética sistémica es escasa. Se ha observado una dependencia de la dosis, según indica la disminución de la depuración y un aumento de la vida media en dosis incrementadas. La vida media terminal a la dosis intravenosa máxima tolerada (150 µg/m2) fue de 15-30 min.

La perfusión del miembro aislado permite la administración de concentraciones elevadas y relativamente estables de tasonermina al miembro. Los datos obtenidos de 51 pacientes sometidos a la PAM demostraron que las concentraciones máximas de tasonermina en el circuito de perfusión se alcanza a los 30 minutos de inicio de la PAM y oscilan entre 3,000 y 4,000 ng/ml. En condiciones de fuga sistémica inferior al 2% (observada en 38 de los 51 pacientes), las concentraciones máximas de tasonermina en la circulación sistémica se alcanzaron 5 minutos después del inicio de la PAM y son aproximadamente 200 veces menores que en el circuito de perfusión. Cuando la fuga sistémica fue superior al 2% (observada en 13 de 51 pacientes) las concentraciones sistémicas máximas de tasonermina fueron aun, cuando menos, diez veces inferiores que en el circuito de perfusión.

CONTRAINDICACIONES

Las contraindicaciones a la PAM con BEROMUN®, subdivididas en cuanto a componentes del procedimiento, son:

Contraindicación a BEROMUN®:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes.

• Enfermedad cardiovascular significativa, por ej., insuficiencia cardiaca congestiva (New York Heart Association clase 11, 111 o IV) angina de pecho severa, arritmias cardiacas, infarto del miocardio dentro de los 3 meses previos al tratamiento, trombosis venosa, enfermedad arterial periférica oclusiva, embolia pulmonar reciente.

• Disfunción pulmonar severa.

• Úlcera péptica activa o historial reciente de úlcera.

• Ascitis severa.

• Disfunción hematológica significativa, por ej., leucocitos < 2.5 x 109/L, hemoglobina < 9 g/dL, plaquetas < 60 x 109/L, diátesis hemorrágica o trastorno hemorrágico activo.

• Disfunción renal significativa, por ejemplo, síndrome nefrótico, creatinina sérica >150 µmol/L o depuración de creatinina < 50 ml/min.

• Disfunción hepática significativa, por ejemplo, >2 veces el limite superior del nivel normal de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa o fosfatasa alcalina; o niveles de bilirrubina > 1.25 veces el límite superior del nivel normal.

• Hipercalcemia >12 mg/dl (2.99 mmol/L).

• Pacientes en quienes está contraindicado el uso de sustancias vasopresoras.

• Pacientes en quienes está contraindicado el uso de anticoagulantes.

• Tratamiento simultáneo con sustancias cardiotóxicas (por ej., antraciclinas).

• Embarazo y lactancia.

Contraindicaciones a melfalán:

• Sírvase consultar la información de producto para melfalán.

Contraindicaciones a la PAM:

• Ascitis severa.

• Linfedema severo del miembro.

• Pacientes en quienes está contraindicado el uso de agentes vasopresores.

• Pacientes en quienes está contraindicado el uso de anticoagulantes.

• Pacientes en quienes está contraindicado el monitoreo con marcador radiactivo.

• Pacientes en quienes está contraindicada la hipertermia en miembros.

• Pacientes en quienes se sospecha que el suministro de sangre al miembro distal al tumor, depende en gran medida de los vasos sanguíneos asociados al tumor. Esto puede ser aclarado con un arteriograma.

• Embarazo y lactancia.

PRECAUCIONES

La PAM sólo debe ser realizada en centros especializados por equipos quirúrgicos con experiencia en el tratamiento de sarcomas de miembros y en la PAM, con una unidad de terapia intensiva fácilmente accesible y con las instalaciones para la vigilancia continua de la fuga del fármaco hacia la circulación sistémica. BEROMUN® no deberá administrarse sistémicamente.

Antes de iniciar el tratamiento con PAM, sírvase consultar la información del producto para melfalán.

La inducción de anestesia general y la ventilación mecánica posterior deberán aplicarse segun los métodos estándar. Es importante mantener un nivel constante de anestesia a fin de evitar grandes fluctuaciones en la presión arterial sistémica, lo cual puede influir en la fuga entre la circulación sistémica y el circuito de perfusión.

Durante la PAM se recomienda encarecidamente la vigilancia de la presión arterial y de la presión venosa central. Además, se deberá monitorear de manera rutinana, la presión arterial, la diuresis y los electrocardiogramas en las primeras 24 a 48 horas después de la PAM, o por más tiempo, si así está indicado. Se puede considerar un catéter Swan-Ganz para monitorear la presión arterial pulmonar y la presión del enclavamiento, durante la PAM y durante el periodo postoperatorio.

La profilaxis y el tratamiento de fiebre, escalofríos y otros síntomas de tipo gripal asociados con la administración de BEROMUN®, pueden obtenerse con la administración previa a la PAM de paracetamol (oral o en supositorios), o un analgésico/antipirético alternativo.

Para la profilaxis del choque, los pacientes deben recibir siempre una hidratación máxima, antes, durante y después del procedimiento de perfusión Esto es para asegurar unas condiciones hemodinámicas máximas y para garantizar una diuresis elevada, especialmente después de la perfusión, para permitir la depuración máxima de cualquier resiDÚO de BEROMUN@. Se deberá contar con líquidos de reanimación adicionales (soluciones de cristaloides y coloides) para expandir el volumen en caso de una baja significativa de la presión arterial. Se prefieren los coloides y el hidroxietil almidón, puesto que es menos probable que se fuguen del sistema vascular. Además, segun lo dicta la situación clínica, un agente vasopresor, por ejemplo, se puede considerar la administración de dopamina, durante la PAM, así como en el penado postoperatorio.

En caso de choque grave antes de finalizar la PAM, se deberá interrumpir la perfusión del miembro y administrar la terapia apropiada.

Para minimizar el riesgo de fuga del perfundido hacia la circulación sistémica, la velocidad de flujo de la perfusión no deberá exceder 40 ml/L. volumen del miembro/min. La fuga potencial deberá ser medida a través de inyección de albumina o eritrocitos marcados radiactivamente en el circuito de perfusión, con mediciones adecuadas para el monitoreo continuo de fuga de radiactividad a la circulación sistémica. Puede requerirse un ajuste de la velocidad de flujo y del torniquete para garantizar que la fuga es estable (el nivel sistémico de radiactividad ha alcanzado una meseta) y no rebase el 10%. Se deberá suspender la perfusión si la fuga acumulativa hacia la circulación sistémica es de >1 0%. En tales casos, se deberá continuar con un procedimiento estándar de lavado, usando cuando menos 2 litros de infusión intravenosa de dextrano 70 ó un líquido similar.

Después de la PAM, se deberá aplicar siempre un procedimiento estándar de lavado, usando una infusión intravenosa de dextrano 70 o un líquido similar. Después de la perfusión del miembro inferior, se deberán utilizar de 3 a 6 litros; después de la perfusión del miembro superior, 1 a 2 litros. Las perfusiones poplítea y braquial pueden no requerir más de 1 litro. El lavado deberá continuar hasta obtener un flujo de salida venoso claro (rosa, transparente).

Deben tomarse medidas para garantizar que los periodos de interrupción del aporte de oxigeno al miembro sean lo más breves posible (máximo 20 min).

Cuando se indiquen PAM's adicionales, el médico que atiende deberá valorar el índice de fuga anterior. En caso de que éste haya sido inadmisiblemente elevado, se deberán reevaluar los aspectos técnicos de la PAM antes de otra administración.

La dosis máxima tolerada (DMT) de BEROMUN® para la PAM es 4 mg que es 10 veces la DMT sistémica. Por lo tanto, son de esperarse efectos secundarios graves siempre que se presente una fuga sistémica significativa de BEROMUN@. Se han administrado por PAM dosis de hasta 6 mg de otros preparados de FNT-a, aunque se encontró que esta dosis es inaceptable en términos de toxicidad loco-regional. Si se presentan signos de toxicidad sistémica, por ejemplo, fiebre, arritmias cardiacas, choque/hipotensión, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (SIRA), se deberán utilizar medidas de soporte generales y trasladar inmediatamente al paciente a la unidad de terapia intensiva para vigilancia. Se recomiendan expansores de volumen y vasopresores. En caso de que se presente SIRA, puede necesitarse ventilación mecánica artificial. Las funciones renal y hepática deberán ser monitoreadas muy estrechamente. Podrían esperarse trastornos hematológicos, en particular, leucopenia, trombocitopenia y alteraciones de la coagulación. Se han observado en pacientes aislados tratados con BEROMUN® casos de síndrome compartamental caracterizados por dolor, edema y síntomas neurológicos, así como deterioro muscular que afecta al miembro perfundido. Por consiguiente, los pacientes deberán ser vigilados durante los primeros tres días después de la PAM. En caso de que se establezca el diagnóstico clínico de síndrome compartamental, se deberá considerar el siguiente tratamiento:

1. Fasciotomía de todos los compartimentos de los músculos del miembro afectado.

2. Diuresis forzada y alcalinización de la orina si el daño muscular se presenta con incremento en los niveles de mioglobina en plasma y orina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

No se cuenta con información acerca del uso de BEROMUN® en embarazos en animales o humanos. No se debe administrar BEROMUN® a mujeres embarazadas o a mujeres en edad fértil quienes no están tomando las medidas anticonceptivas adecuadas.

Se desconoce si BEROMUN® se excreta a la leche humana. Puesto que se desconoce el riesgo para el bebé, la lactancia está contraindicada en los 7 días posteriores a la PAM.

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos no deseados pueden estar relacionados con BEROMUN®, con melfalán o con la PAM y medidas asociadas o una combinación de estos factores.

Efectos secundarios sistémicos: La mayoría de los pacientes presentan fiebre, generalmente de grado leve a moderado. Otros efectos secundarios sistémicos que se encuentran muy frecuentemente (>10%) son náusea y/o vómito, arritmias cardiacas, fatiga, escalofríos, toxicidad del hígado e infecciones.Los efectos secundarios sistémicos menos frecuentes reportados ( < 10%) son trastorno de la función cardiaca, constipación intestinal, trombocitopenia, diaforesis nocturna, neurotoxicidad periférica, proteinuria, choque/hipotensión, mialgia, trastornos de la conciencia, cefalea, diarrea, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, leucopenia e insuficiencia renal aguda.Los efectos secundarios sistémicos graves reportados (OMS grado III y IV; todos con incidencia inferior al 10%) son toxicidad hepática, trombocitopenia, fiebre, trastorno de la función cardiaca, leucopenia, choque, infección (incluyendo sepsis), síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, arritmia cardiaca e insuficiencia renal aguda.

Efectos secundarios regionales: Los efectos secundarios regionales muy frecuentes (>10%) incluyen reacciones cutáneas, edema, dolor en el miembro perfundido, lesión al nervio e infección de la herida. Los efectos secundarios regionales menos comunes ( < 10%) son trombosis arterial, trombosis venosa, pérdida de las uñas, síndrome compartamental y daño del tejido lo suficientemente severo como para justificar una amputación.Raramente se han observado reacciones de hipersensibilidad grave aguda en pacientes tratados con BEROMUN@

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

No se han llevado a cabo estudios formales de interacciones con BEROMUN@. No se recomienda la co-administración, aparte del régimen estándar con melfalán.

BEROMUN® ha sido administrado de manera simultánea con interferón-gamma en el tratamiento vía PAM aunque no se ha demostrado el valor agregado de esta situación. La adición de interferón-gamma al perfundido de tasonermina no parece estar asociado con aumentos significativos en la producción endógena de FNT-a u otras citocinas inflamatorias como se ha demostrado en pacientes con trauma severo. Sin embargo, los datos clínicos indican que la incidencia total de eventos adversos se incrementa si los pacientes son expuestos simultáneamente a tasonermina y a interferón-gamma.

Se deberá evitar la combinación con agentes cardiotóxicos (por ejemplo, antraciclinas), ya que es posible que la tasonermina pudiera aumentar la cardiotoxicidad, como se ha observado en investigaciones toxicológicas preclínicas de 13 semanas de duración.

Durante la PAM y en el periodo postoperatorio inmediato se aplican de manera rutinaria diversas medidas terapéuticas. Éstas incluyen agentes anestésicos estándar, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes y agentes vasopresores. No existe evidencia de que alguno de estos agentes contrarreste los efectos farmacodinámicos de tasonermia. Hasta ahora se han observado interacciones significativas, aunque se debe tener precaución. No se recomienda la administración concurrente de agentes con probabilidad de ocasionar hipotensión significativa.

Se deberá consultar la información del producto de melfalán, para información acerca de las interacciones de otros productos medicinales con melfalan.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Entre los efectos secundarios sistémicos que se encuentran muy frecuentemente (>10%), está la toxicidad hepática.

Los efectos secundarios sistémicos menos frecuentes reportados ( < 10%) son trombocitopenia, proteinuria, leucopenia e insuficiencia renal aguda.

Los efectos secundarios sistémicos graves reportados (OMS grado III y IV; todos con incidencia infenor al 10%) son toxicidad hepática, trombocitopenia y leucopenia.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

BEROMUN®

Miembro superior: Dosis total 3 mg mediante perfusión aislada del miembro.

Miembro inferior: Dosis total 4 mg mediante perfusión aislada del miembro.

Melfalán: La dosificación de melfalán deberá calcularse de acuerdo con el método litro-volumen de Wieberdink, hasta una dosis máxima de 150 mg.

13 mg/litro volumen perfundido en el miembro superior.

1O mg/litro volumen perfundido en el miembro inferior.

Este tratamiento solamente deberá ser aplicado por equipos de cirujanos expertos con experiencia en el tratamiento de sarcomas de miembros y en la técnica PAM, en centros especializados, con una unidad de terapia intensiva fácilmente accesible y con instalaciones para monitoreo continuo de la fuga del fármaco hacia la circulación sistémica.

BEROMUN® debe ser administrado por perfusión aislada del miembro con hipertermia moderada. El circuito de perfusión (bomba rotatoria, oxigenador con depósito integrado, intercambiador de calor, tubo conector) deberá prepararse antes de la cirugía y cebarse con 700 a 800 ml de perfundido con hematocrito de 0.25 a 0.30.

Se deberá escoger el nivel de perfusión para abarcar de manera adecuada el tejido afectado (son aceptadas las vías ilíaca externa, femoral común, femoro-poplitea, poplítea, axilar y braquial) para introducir los catéteres. Deberá evitarse la pérdida de calor externa del miembro mediante la aplicación de cobijas térmicas y vigilar continuamente la temperatura del miembro, con sondas termistor insertadas en el tejido subcutáneo y el músculo. La mano y el pie, si no están afectados, deberán protegerse con vendajes Esmarch (de expulsión). Se deberá aplicar un torniquete en el miembro proximal.

Después de que el miembro ha sido conectado al circuito aislado, se deberá ajustar la velocidad de flujo a 35 - 40 ml/L de volumen del miembro/min y verificar la fuga del miembro a la circulación sistémica usando una técnica de marcado radioactiva (ver Advertencias y precauciones especiales). Puede requerirse un ajuste de la velocidad de flujo y del torniquete para garantizar que la fuga del circuito de perfusión a la circulación sistémica es estable (el nivel de radiactividad sistémica ha alcanzado una meseta) y no excede el 10%. BEROMUN® debe administrarse únicamente si la fuga es menor al 10%.

Una vez que la temperatura en el tejido subcutáneo distal del miembro ha alcanzado >38°C (aunque sin exceder 39°C), y el pH del perfundido está entre 7.2 y 7.35, se deberá inyectar BEROMUN® como un bolo en la linea arterial del circuito. Después de 30 minutos de perfusión de BEROMUN® solo, se deberá agregar melfalán como un bolo en el depósito del circuito, o lentamente en la via arterial del circuito. La temperatura deberá aumentarse entonces a >39°C (pero sin rebasar 40°C) en dos sitios diferentes de medición en el área del tumor. La duración de la perfusión incluyendo el melfalán deberá ser de 60 minutos. Por lo tanto, la duración de la perfusión total debe ser de 90 minutos.

Al final de la perfusión, el perfundido deberá ser recogido en el depósito mientras se adiciona de manera simultánea el líquido de lavado al circuito, y se circula a la misma velocidad de flujo de 35 a 40 ml/L. de volumen del miembro/min. Deberá continuarse con el lavado hasta que el color de la perfusión sea claro (rosa, transparente; véase Advertencias y precauciones especiales).

No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 16 años.

Debe realizarse una resección quirúrgica del tumor residual siempre que sea posible. Cuando sea necesario, se puede considerar una segunda PAM, 6-8 semanas después de la primera PAM.

Instrucciones para uso/manipulación: Se recomienda utilizar guantes para la preparación y manipulación de soluciones de BEROMUN®. Si BEROMUN® Polvo seco o la solución reconstituida entra en contacto con la piel o membranas mucosas, lave perfectamente con agua.

El sobrellenado requiere una reconstitución con 5.3 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0.9% (suministrada en ampolletas que contienen solución para inyectables de cloruro de sodio al 0.9%) para permitir la eliminación de 5 ml de una solución de 0.2 mg/ml de tasonermina. Se obtendrá una solución homogénea al agitar suavemente.

La solución del producto reconstituido deberá ser inspeccionada visualmente para detectar la presencia de partículas, antes de la administración. La solución tiene un color claro a amarillo pálido.

La formulación no contiene conservador y es sólo para administración única. Una vez abierto, el contenido de un vial deberá usarse normalmente de manera inmediata. La eliminación del producto no usado o del material de desecho, deberá realizarse según los requisitos locales.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto reconstituido deberá usarse inmediatamente.

De no usarse inmediatamente, los periodos de almacenamiento en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad de quien lo utiliza y normalmente no deberían ser más de 24 horas a 2 a 8°C, a menos que la reconstitución se haya efectuado en condiciones asépticas controladas validadas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Puesto que BEROMUN® únicamente será administrado por equipos médicos experimentados en el ámbito hospitalario, una sobredosis accidental es extremadamente improbable. Sin embargo, puede presentarse toxicidad, ya sea local o sistémica debida a la sobredosis de tasonermina.

Una dosis superior a la recomendada que sea administrada al miembro afectado puede llevar a un incremento en la incidencia de toxicidad. También se puede presentar fuga de BEROMUN® durante la PAM, lo cual puede ocasionar toxicidad sistémica. Sin embargo, si esto ocurriera, se deberá interrumpir inmediatamente la PAM y lavar el miembro usando al menos dos litros de la infusión intravenosa Dextrano 70 o algún líquido similar. Si se presentan signos de toxicidad sistémica, por ejemplo, fiebre, arritmias cardiacas, choque/hipotensión, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda del adulto (SIRA), se deberán utilizar medidas de soporte generales y trasladar inmediatamente al paciente a la unidad de terapia intensiva para que sea monitoreado. Se recomienda el uso de expansores de volumen y vasopresores. En caso de que se presente SIRA, puede requerirse ventilación mecánica artificial. Se deberán vigilar estrechamente las funciones hepática y renal. Pueden esperarse trastornos hematológicos, especialmente, leucopenia, trombocitopenia y alteraciones de la coagulación. No se ha investigado el tratamiento de una sobredosis de BEROMUN® con anticuerpos anti-FNT-a.

Sírvase consultar la información del producto para melfalán para detalles de sobredosis con melfalán.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTIL

No se ha encontrado evidencia de ningún efecto mutagénico ni in vitro, ni in vivo. No se han realizado estudios de toxicidad sobre la reproducción ni de carcinogenicidad, por considerarse improcedentes, ya que el uso clínico previsto de BEROMUN® es en la PAM para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Conservar en refrigeración entre 2-8°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Este medicamento debe ser administrado.
por médicos especialistas.

Hecho en Viena por:

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