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style Fármacos - XGEVA

 

XGEVA

XGEVA

Solución inyectable

(DENOSUMAB )

Bifosfonatos para trastornos del calcio relacionados con tumores (M5B4)

amgen.png

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Administración: La administración se debe realizar por personal con entrenamiento adecuado en técnicas de inyección.

No mezclar con otros medicamentos.

Dosis: La dosis recomendada de XGEVA® es 120 mg administrados por inyección subcutánea cada 4 semanas en el muslo, abdomen o brazo.

Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D mientras están en tratamiento.

Poblaciones:

Niños: XGEVA® no está recomendado en pacientes pediátricos, ya que la seguridad y efectividad no se ha establecido en este grupo de edad. En estudios en animales, la inhibición del ligando RANK/RANK con la construcción de osteoprotegerina unida a Fc (OPG-Fc) mostró que se acoplan para inhibir el crecimiento óseo y la erupción de los dientes (véase Datos de seguridad preclínica). Por lo que, el tratamiento con denosumab puede alterar el crecimiento óseo en niños con placas de crecimiento abiertas y puede inhibir la erupción dental.

Ancianos: Globalmente no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre ancianos y pacientes jóvenes. Con base en los datos disponibles de seguridad y eficacia clínica en ancianos, no se requiere ajuste de dosis (ver Farmacocinética: Poblaciones especiales de pacientes).

Insuficiencia renal: Con base en los datos disponibles de seguridad y eficacia, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal y no hay necesidad de monitoreo renal cuando se recibe el tratamiento con XGEVA® (véase Farmacocinética y farmacodinamia: Poblaciones especiales de pacientes).

Pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) o en diálisis, tienen mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. Es importante recalcar el uso de calcio y vitamina D en pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis.

Insuficiencia hepática: La seguridad y eficacia de XGEVA® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.


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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacenar en refrigeración (2°C-8°C). No congelar.

Conservar el frasco ámpula en su caja para protegerlo de la luz. No agitar.

Si se retira de la refrigeración, XGEVA® se debe mantener a temperatura ambiente (hasta 25°C) en la caja de cartón original y se debe utilizar en los siguientes 30 días.


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ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conocen.


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CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al biofármaco.


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REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos de estudios clínicos: Las reacciones adversas se listan a continuación con base en el sistema de clasificación MedDRA y por frecuencia. Se utilizan las categorías de frecuencia basados en las tasas de eventos de un año:

Muy común: ³ 1 en 10.

Común: ³ 1 en 100 y < 1 en 10.

Poco común: ³ 1 en 1,000 y < 1 en 100.

Rara: ³ 1 en 10,000 y < 1 en 1,000.

Muy rara: < 1/10,000.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Clasificación por órgano
o sistema MedDRA

Categoría de
frecuencia

Efecto
indeseable

Trastorno del sistema inmune

Raro

Hipersensibilidad
al fármaco

Trastornos metabólicos y nutricionales

Común

Común

Hipocalcemia1

Hipofosfatemia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy común

Disnea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Común

Osteonecrosis
de mandíbula1

1 Véase Alertas y Precauciones y Datos poscomercialización.

Datos poscomercialización:

Hipocalcemia severa: Se han reportado casos sintomáticos de hipocalcemia severa, incluyendo casos fatales.


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RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay datos suficientes en mujeres embarazadas. XGEVA® no está recomendado para su uso en mujeres embarazadas. A exposiciones de ABC hasta 9.1 veces más alta que la exposición humana (120 mg una vez cada 4 semanas), denosumab no mostró evidencia de alteración en la fertilidad en monos (véase Datos de seguridad preclínica).

En un estudio en monos cynomolgus o macacos cangrejeros que recibieron una dosis de denosumab durante el periodo equivalente al primer trimestre, con exposiciones en ABC hasta 10 veces mayores que la dosis humana (120 mg cada 4 semanas), no hubo evidencia de daño materno o fetal. En este estudio, no se examinaron los ganglios linfáticos del feto.

En otro estudio, en monos cynomolgus o macacos cangrejeros que recibieron denosumab durante el embarazo a niveles de exposición en ABC 12 veces superiores a la dosis para humanos (120 mg cada 4 semanas), hubo un incremento de mortinatos y mortalidad posnatal; el crecimiento anormal del hueso dio como resultado una reducción en la resistencia ósea, reducción en hematopoyesis, y mala alineación dental; ausencia de ganglios linfáticos periféricos y disminución del crecimiento del recién nacido. No hubo evidencia de daño materno antes del parto; los efectos adversos maternos fueron poco frecuentes durante el parto. El desarrollo de la glándula mamaria materna fue normal.

Los estudios en ratones knock-out sugieren que la ausencia de RANKL podría interferir con la maduración de la glándula mamaria materna provocando alteración de la lactancia posparto.

Lactancia: Se desconoce si denosumab se excreta en la leche humana. Debido a que denosumab tiene el potencial de causar reacciones adversas en los lactantes, debe tomarse una decisión con relación a si se interrumpe la lactancia o se suspende el medicamento.


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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Denosumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al receptor RANKL impidiendo su activación; el cual, se encuentra en la superficie de los osteoclastos y sus precursores. El ligando RANK existe como una proteína transmembranal o soluble. El ligando RANK es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteclastos, el único tipo de células responsable de la resorción ósea. El incremento en la actividad de los osteoclastos, estimulado por el ligando RANK, es un mediador clave en la destrucción del hueso en la enfermedad ósea en tumores metastásicos y en mieloma múltiple. La prevención de la interacción del ligando RANK con el receptor resulta en una reducción en el número y función de los osteoclastos, disminuyendo la resorción y la destrucción ósea inducida por el cáncer.

Farmacodinamia: En un estudio fase 2 en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas que no habían recibido previamente terapia con bifosfonatos I.V., la administración subcutánea de XGEVA® 120 mg cada 4 semanas causó una rápida reducción en los marcadores de resorción ósea (NTX/creatinina [en orina], y CTx sérico) con una mediana en la reducción de 82% para NTX/Cr (en orina) en 1 semana. Las reducciones en los marcadores de remodelación ósea se mantuvieron, con una mediana en la reducción de NTX/Cr de 74% a 82% en las semanas 2 a 25 con la dosis continua de 120 mg cada 4 semanas. En los estudios fase 3 en pacientes con cáncer avanzado, la mediana en la reducción fue aproximadamente de 80% en NTx/Cr después de 3 meses de tratamiento vs. el periodo basal en 2,075 pacientes con cáncer avanzado (mama, próstata, mieloma múltiple y otros tumores sólidos), tratados con XGEVA®.

De manera similar, en pacientes con cáncer avanzado y metástasis óseas (incluyendo sujetos con mieloma múltiple y enfermedad ósea) quienes estaban recibiendo tratamiento con bifosfonato I.V., tuvieron niveles de NTX/Cr > 50 nM/mM; la administración de XGEVA® en dosis múltiples, cada 4 o bien cada 12 semanas produjo una reducción de aproximadamente 80% en NTX/creatinina desde el periodo basal y después de 3 y 6 meses de tratamiento. En general, 97% de los pacientes en los grupos con XGEVA® tuvieron por lo menos 1 valor de NTX/Cr < 50 nM/mM a la semana 25 del estudio.

Inmunogenicidad: En los estudios clínicos, no se observaron anticuerpos neutralizantes para XGEVA®. Utilizando un inmunoensayo sensible, < 1% de pacientes tratados con denosumab fueron positivos para anticuerpos no neutralizantes, sin evidencia de alteración en la farmacocinética, en la respuesta farmacodinámica o toxicidad.

Farmacocinética: Después de la administración subcutánea, la biodisponibilidad fue de 62% y denosumab mostró una farmacocinética no lineal en amplios rangos de dosis; pero con incrementos proporcionales con la dosis de 60 mg (o 1 mg/kg) y mayores. Con dosis múltiples de 120 mg cada 4 semanas se observó una acumulación de aproximadamente 2 veces en las concentraciones séricas de denosumab y el estado de equilibrio se alcanzó a los 6 meses, consistente con la farmacocinética independiente del tiempo. En estado de equilibrio, el promedio de la concentración sérica fue 20.6 µg/ml (rango: 0.456 a 56.9 µg/ml). En sujetos que discontinuaron la dosis de 120 mg cada 4 semanas, el promedio de vida media fue 28 días (rango: 14 a 55 días).

Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional para evaluar los efectos de las características demográficas. Este análisis no mostró diferencia notable en la farmacocinética en relación con la edad (18 a 87 años), raza, peso corporal (36 a 174 kg), o entre los pacientes con tumores sólidos. La farmacocinética y farmacodinamia de denosumab fueron similares en hombres y mujeres y en pacientes en transición de terapia de bifosfonato I.V.

Poblaciones especiales de pacientes:

Ancianos (³ 65 años de edad): La edad no afectó la farmacocinética de denosumab en el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con rango de edad entre 18 a 87 años.

Niños y adolescentes (hasta 18 años de edad): No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes pediátricos (véase datos de seguridad preclínica).

Raza: La farmacocinética de denosumab no fue afectada por la raza en pacientes tratados con denosumab.

Insuficiencia renal: En un estudio de 55 pacientes sin cáncer avanzado, pero con varios grados de función renal, incluyendo pacientes en diálisis; el grado de insuficiencia renal no tuvo efecto sobre la farmacocinética y farmacodinamia de denosumab; por lo que no se requiere de ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios para evaluar el efecto del daño hepático sobre la farmacocinética de denosumab.

Estudios clínicos: Prevención de complicaciones óseas en adultos con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea.

Se evaluó la eficacia y seguridad de XGEVA® en la prevención de complicaciones óseas en pacientes con malignidades avanzadas y afectación ósea en tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con ácido zoledrónico. Cada estudio evaluó denosumab (120 mg administrado por vía subcutánea) con ácido zoledrónico (4 mg administrado por vía intravenosa, con ajuste de dosis por función renal reducida) una vez cada 4 semanas. Las variables de eficacia primaria y secundaria evaluaron la ocurrencia de uno o más eventos relacionados con el esqueleto (ERE) definidos como cualquiera de los siguientes: fractura patológica, terapia con radiación a hueso, cirugía ósea o compresión medular. XGEVA® redujo o bien fue capaz de prevenir el riesgo de desarrollar un ERE o de desarrollar múltiples ERE (primero o subsecuente) en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea. Los resultados de eficacia se proporcionan en la tabla 1.

Tabla 1. Resultados de eficacia de XGEVA® en comparación con ácido zoledrónico en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea

Estudio 1
Cáncer de mama

Estudio 2
Otros tumores sólidos o mieloma múltiple

Estudio 3
Cáncer de próstata

Combinado
Cáncer avanzado

XGEVA®

ácido zoledrónico

XGEVA®

ácido zoledrónico

XGEVA®

ácido zoledrónico

XGEVA®

ácido zoledrónico

n

1,026

1,020

886

890

950

951

2,862

2,861

Primer ERE

Tiempo en meses (mediana)

NA

26.4

20.6

16.3

20.7

17.1

27.6

19.4

Diferencia en tiempo (mediana)

ND

4.2

3.5

8.2

Primer ERE

Tasa de riesgo (IC 95%)

0.82 (0.71, 0.95)

0.84 (0.71, 0.98)

0.82 (0.71, 0.95)

0.83 (0.76, 0.90)

Reducción del riesgo (%)

18

16

18

17

No inferioridad valor-p

< 0.0001†

0.0007†

0.0002†

< 0.0001

Superioridad valor-p

0.0101†

0.0619†

0.0085†

< 0.0001

Proporción de sujetos (%)

30.7

36.5

31.4

36.3

35.9

40.6

32.6

37.8

Primer ERE o subsecuente*

Número (promedio)/paciente

0.46

0.60

0.44

0.49

0.52

0.61

0.48

0.57

Tasa de rango (IC 95%)

0.77 (0.66, 0.89)

0.90 (0.77, 1.04)

0.82 (0.71, 0.94)

0.82 (0.75, 0.89)

Reducción de riesgo (%)

23

10

18

18

Superioridad valor-p

0.0012†

0.1447†

0.0085†

< 0.0001

ERE por año

0.45

0.58

0.86

1.04

0.79

0.83

0.69

0.81

Primer ERE o HNM

Tiempo en meses (mediana)

NA

25.2

19.0

14.4

20.3

17.1

26.6

19.4

Tasa de riesgo (IC 95%)

0.82 (0.70, 0.95)

0.83 (0.71, 0.97)

0.83 (0.72, 0.96)

0.83 (0.76, 0.90)

Reducción de riesgo (%)

18

17

17

17

Superioridad valor-p

0.0074

0.0215

0.0134

< 0.0001

Primera radiación a hueso

Tiempo en meses (mediana)

NA

NA

NA

NA

NA

28.6

NA

33.2

Tasa de riesgo (IC 95%)

0.74 (0.59, 0.94)

0.78 (0.63, 0.97)

0.78 (0.66, 0.94)

0.77 [0.69, 0.87]

Reducción de riesgo (%)

26

22

22

23

Superioridad valor-p

0.0121

0.0256

0.0071

< 0.0001

NA = no se alcanzó; ND = no disponible; HNM = hipercalcemia de neoplasia maligna; SMR = tasa de morbilidad esquelética; † Los valores-p ajustados se presentan para los estudios 1, 2 y 3 (variables: primer ERE, y primer ERE y subsecuente); * Cuenta para todos los eventos esqueléticos en el tiempo; sólo eventos que ocurren ³ 21 días después de que los eventos previos son contados.

Figura 1. Gráfica de Kaplan-Meier al primer ERE.

xgeva.jpg

Efecto sobre el dolor: El análisis sobre el dolor incluyó la evaluación de los cambios en comparación con el peor dolor reportado en la basal mediante el BPI-SF (Brief Pain Inventory Short Form); también incluyó las evaluaciones en el tiempo, relacionadas con empeoramiento del dolor, el dolor moderado o severo, la mejoría del dolor, y la proporción de sujetos que cumplieran estos criterios. En un análisis ad-hoc de los datos combinados, la mediana en el tiempo hasta el empeoramiento del dolor (> 4 puntos en la puntuación de peor dolor y aumento de ³ 2 puntos respecto al valor basal) fue mayor para XGEVA® en comparación con el ácido zoledrónico (65 contra 59 y 181 contra 169 días, respectivamente). En un análisis adicional
ad-hoc en un subgrupo de pacientes con dolor leve o sin dolor al inicio del estudio, el tiempo al empeoramiento del dolor (> 4 puntos en la puntuación de peor dolor) se retrasó en el grupo XGEVA® en comparación con el grupo de tratamiento con ácido zoledrónico (198 contra 143 días). El tiempo para la mejoría del dolor (es decir, disminución de ³ 2 puntos respecto al valor basal en la puntuación de BPI-SF) fue similar para denosumab y ácido zoledrónico en cada estudio y en el análisis integrado.

Supervivencia global y progresión de la enfermedad: La progresión de la enfermedad fue similar entre XGEVA® y ácido zoledrónico en los tres estudios y en el análisis pre-especificado de los tres estudios combinados.

En los tres estudios, la supervivencia global estuvo equilibrada entre XGEVA® y ácido zoledrónico en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea: pacientes con cáncer de mama (tasa de riesgo e IC 95% fue de 0.95 [0.81, 1.11]), pacientes con cáncer de próstata (tasa de riesgo e IC 95% fue de 1.03 [0.91, 1.17]), y pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple (tasa de riesgo e IC 95% fue de 0.95 [0.83, 1.08]). Un análisis ad hoc en el estudio 2 (pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple) examinó la supervivencia global para los 3 tipos de tumor utilizado para la estratificación (cáncer de pulmón de células no pequeñas, mieloma múltiple, y otros).

La supervivencia global fue mayor para XGEVA® en cáncer de pulmón de células no pequeñas (tasa de riesgo [IC 95%] de 0.79 [0.65 a 0.95], n = 702) y mayor para ácido zoledrónico en mieloma múltiple (tasa de riesgo [IC 95%] de 2.26 [1.13, 4.50], n = 180) y similar entre XGEVA® y ácido zoledrónico en otros tipos de tumores (tasa de riesgo [IC 95%] de 1.08 (0.90,1.30), n = 894.

En un análisis combinado pre-especificado de los estudios 1, 2 y 3, la supervivencia global fue similar entre XGEVA® y ácido zoledrónico (tasa de riesgo e IC 95%: 0.99 [0.91 a 1.07]).


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FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Solución para inyección subcutánea:

El frasco ámpula contiene:

Denosumab 120 mg

Vehículo, c.b.p. 1.7 ml.


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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: XGEVA® está indicado para la prevención de eventos óseos relacionados (fracturas patológicas, radioterapia de hueso, compresión medular o cirugía ósea) en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea.


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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios de interacción fármaco-fármaco con XGEVA®.

En los ensayos clínicos, XGEVA® se ha administrado en combinación con el tratamiento estándar contra el cáncer y en pacientes que previamente recibieron bifosfonatos. La farmacocinética y la farmacodinámica de denosumab no se alteraron por la quimioterapia concomitante y/o la terapia hormonal ni por la exposición a bifosfonatos por vía intravenosa.


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LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Mantener fuera del alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No administrar a niños menores de 18 años. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo y la lactancia.

AMGEN MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 014M2012, SSA IV


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PRECAUCIONES GENERALES:

Hipocalcemia: En los estudios clínicos en pacientes con cáncer avanzado tratados con XGEVA® o ácido zoledrónico, la hipocalcemia fue más frecuente en el grupo de XGEVA® (9.6%) en comparación con el grupo del ácido zoledrónico (5.0%). Además, se observaron con mayor frecuencia disminuciones en los niveles de calcio sérico grado 3 y grado 4 en pacientes que recibían XGEVA® en comparación con ácido zoledrónico. La hipocalcemia preexistente debe ser corregida antes de iniciar el tratamiento con XGEVA®. La suplementación de calcio y vitamina D es necesaria en todos los pacientes, a menos que la hipercalcemia esté presente. En el periodo poscomercialización se han reportado casos severos de hipocalcemia sintomática (véase Reacciones secundarias y adversas). Si se produce hipocalcemia, puede ser necesaria una suplementación a corto plazo con calcio adicional (véase Reacciones secundarias y adversas).

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM): La osteonecrosis de la mandíbula (ONM) se confirmó en 1.8% de los pacientes tratados con XGEVA® y en 1.3% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico (véase Reacciones secundarias y adversas). Una evaluación de la cavidad oral debe ser realizada por el médico antes de iniciar el tratamiento de XGEVA® y un examen dental con odontología preventiva adecuada debe ser considerado antes del tratamiento con XGEVA® en pacientes con factores de riesgo de ONM. Las buenas prácticas de higiene oral deben mantenerse durante el tratamiento con XGEVA®. Durante el tratamiento, los pacientes deben evitar procesos dentales invasivos, si es posible. Para los pacientes que requieren procedimientos dentales invasivos, el juicio clínico del médico tratante y/o el cirujano dentista deben guiar el manejo de cada paciente. Los pacientes en quienes se sospecha que tienen o que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula, mientras están con XGEVA® deben recibir atención de un dentista o de un cirujano maxilofacial.

Supervivencia global en pacientes con mieloma múltiple: En un estudio en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea (excluyendo cáncer de mama y de próstata), la supervivencia global fue similar entre los grupos de tratamiento de ácido zoledrónico y de XGEVA® (tasa de riesgo e IC 95% de 0.95 [0.83, 1.08], n = 1,776). En un análisis de subgrupo ad-hoc en pacientes con mieloma múltiple, la mortalidad fue mayor en el grupo de tratamiento de XGEVA® (tasa de riesgo [IC 95%] de 2.26 [1.13, 4.50], n = 180). Este estudio no controló los factores de pronóstico y los tratamientos antineoplásicos para mieloma múltiple.

Medicamentos con el mismo ingrediente activo: XGEVA® contiene el mismo principio activo que se encuentra en Prolia (denosumab). Pacientes que son tratados con XGEVA®, no deben recibir Prolia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria en pacientes que reciben denosumab.


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PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos de seguridad preclínica:

Carcinogenicidad: El potencial carcinogénico de denosumab no se ha evaluado en estudios en animales a largo plazo.

Mutagenicidad: El potencial genotóxico de denosumab no ha sido evaluado.

Toxicología reproductiva:

Fertilidad: Denosumab no tuvo efecto sobre la fertilidad femenina o masculina en monos a exposiciones que fueron 9.1 a 15 veces mayores que la exposición humana de 120 mg S.C. administrada una vez cada 4 semanas.

Farmacología animal: Denosumab ha demostrado ser un potente inhibidor de la resorción ósea por inhibición del ligando RANK.

Debido a que la actividad biológica de denosumab en animales es específica para primates no humanos, la evaluación de ratones con ingeniería genética (knock-out) o el uso de otros inhibidores biológicos de la vía RANK/RANKL, como OPG-Fc y RANK-Fc, se utilizaron para evaluar las propiedades farmacodinámicas de denosumab en modelos de roedores. En el modelo de ratón de metástasis ósea de cáncer de mama receptor estrogénico positivo o negativo, cáncer de próstata y cáncer pulmonar de células no pequeñas, OPG-Fc redujo las lesiones osteolíticas, osteoblásticas y osteolíticas/osteoblásticas, retardando la formación de metástasis óseas de novo, y con reducción del tamaño del tumor óseo. Se observó una inhibición aditiva del crecimiento del tumor óseo cuando se combinó OPG-Fc con terapia hormonal (tamoxifeno) en los modelos de cáncer de mama o quimioterapia (docetaxel) en cáncer de próstata y de pulmón. En un modelo de ratón de inducción de tumor mamario, RANK-Fc retardó la formación del tumor.

En primates adolescentes dosificados con denosumab a 15 veces (50 mg/kg dosis) y 2.7 veces (10 mg/kg dosis) el área bajo la curva (ABC) de exposición en humanos adultos con dosis subcutáneas de 120 mg cada 4 semanas, se observaron placas de crecimiento anormal, considerado como consistente con la actividad farmacológica de denosumab.

En monos neonatos expuestos en útero a denosumab a dosis de 50 mg/kg, hubo mortalidad posnatal; el crecimiento anormal del hueso dio como resultado reducción de la resistencia ósea, reducción en hematopoyesis, y mala alineación dental; ausencia de ganglios linfáticos periféricos y disminución del crecimiento del recién nacido. Posterior a un periodo de recuperación, del nacimiento hasta los 6 meses de edad, los efectos en hueso regresaron a la normalidad; no hubo efectos adversos durante la erupción dental; y se observó una mineralización en múltiples tejidos de mínima a moderada durante el periodo de recuperación en un animal. El desarrollo de la glándula mamaria materna fue normal.

Los ratones knock-out con carencia de RANK o RANKL 1. Tuvieron ausencia de la lactancia debido a inhibición de la maduración de la glándula mamaria (desarrollo de la glándula lóbulo-alveolar durante el embarazo) 2. Mostraron alteración en la formación de nódulos linfáticos 3. Exhibieron reducción en el crecimiento óseo, alteración de las placas de crecimiento y falta de erupción de los dientes. La reducción en el crecimiento óseo, la alteración de placas de crecimiento y la alteración en la erupción de los dientes se observaron en estudios con ratas neonatas en quienes se administraron inhibidores de RANKL, y estos cambios fueron parcialmente reversibles cuando se discontinuaron los inhibidores RANKL (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Los estudios de distribución en tejidos indican que denosumab no se une a tejidos con expresión conocida de otros miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL).


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PRESENTACIÓN: Caja con un frasco ámpula con 120 mg de denosumab en 1.7 ml de solución (70 mg/ml).


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MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia de sobredosis en los estudios clínicos en humanos.


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