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style Fármacos - TARCEVA

 

TARCEVA

TARCEVA

Comprimidos

(ERLOTINIB )

Inhibidores de la proteincinasa antineoplásicos (L1X4)

roche.jpg

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis estándar:

Cáncer pulmonar de células no pequeñas: La prueba de la mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico debe realizarse previo a iniciar la terapia de tratamiento con TARCEVA® en pacientes sin tratamiento previo de quimioterapia, con CPCNP avanzado o metastásico.

La dosis diaria recomendada de TARCEVA® es de 150 mg, administrados al menos una hora antes o dos horas después de una comida.

Carcinoma pancreático: La dosis diaria recomendada de TARCEVA® es de 100 mg, tomados al menos una hora antes o dos horas después de la comida, en asociación con gemcitabina (revisar el instructivo de la gemcitibina en la indicación carcinoma pancreático).

Instrucciones especiales de dosificación: El uso concomitante de sustratos y moduladores de CYP3A4 puede requerir el ajuste de la dosis (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cuando sea necesario el ajuste de la dosis, se recomienda reducirla en fracciones de 50 mg (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Insuficiencia hepática: El erlotinib se elimina por metabolismo hepático y excreción biliar. Aunque la exposición a erlotinib fue similar en pacientes con deterioro moderado de la función hepática (puntuación Child-Pugh 7-9) comparada con la exposición en pacientes con función hepática adecuada, se debe proceder con cuidado cuando se administre TARCEVA® a pacientes con insuficiencia hepática. Si se presentan reacciones adversas severas se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con TARCEVA®. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática (véase en Precauciones generales y Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de TARCEVA® en pacientes con insuficiencia renal (véase Farmacocinética en poblaciones especiales).

Niños: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de TARCEVA® en pacientes menores de 18 años.

Fumadores: Se ha demostrado que fumar un cigarro reduce la exposición a erlotinib en 50-60%. La dosis máxima tolerada de TARCEVA® en pacientes con CPCNP que fuman actualmente fue de 300 mg. No se han establecido la eficacia ni la seguridad a largo plazo de una dosis más alta que la dosis de inicio recomendada en pacientes que continúan fumando (véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética en poblaciones especiales).


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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Disposición de medicamento no utilizado o caduco.

Se debe minimizar el desecho de productos farmacéuticos en el ambiente. Los medicamentos no se deben tirar al drenaje, ni en la basura de la casa. Si están disponibles utilice los “sistemas de recolección” establecidos en su localidad.


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ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los efectos de la administración a largo plazo observados al menos en una especie animal o estudio, incluyeron disminución de los parámetros eritrocitarios y aumento de los leucocitos, principalmente los neutrófilos. Se produjeron aumentos relacionados con el tratamiento de las concentraciones de alanina-aminotransferasa (ALAT), aspartato-aminotransferasa (ASAT) y bilirrubina.

Los estudios en perros no evidenciaron una prolongación del segmento QT. En una revisión sistemática centralizada de los datos electrocardiográficos de 152 individuos de siete estudios con voluntarios sanos, no se hallaron signos de prolongación del segmento QT, como tampoco se han encontrado en los estudios clínicos signos de arritmias, asociados a la prolongación del segmento QT.

Poscomercialización:

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Cambios en el cabello y las uñas, principalmente no serios, se reportaron como poco comunes durante la vigilancia poscomercialización, por ejemplo, hirsutismo, cambios en pestañas/cejas, paroniquia y uñas débiles y quebradizas.


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CONTRAINDICACIONES: TARCEVA® está contraindicado en pacientes con fuerte hipersensibilidad a erlotinib o a cualquier otro componente de TARCEVA®.


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REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia adquirida en los estudios clínicos:

La evaluación de seguridad de TARCEVA® se basa en la información de más de 1,200 pacientes tratados con al menos una dosis de 150 mg de TARCEVA® como monoterapia y más de 300 pacientes, quienes recibieron 100 mg o 150 mg de TARCEVA® en combinación con gemcitabina.

La incidencia de las reacciones adversas al medicamento (RAMs) reportadas para TARCEVA® como monoterapia o en combinación con quimioterapia se resumen en las siguientes tablas y están hechas con base en la información de los estudios clínicos. Las RAMs listadas fueron aquéllas reportadas en al menos 10% de los pacientes (del grupo de TARCEVA®) y que ocurrieron más frecuentemente (= 3%) en pacientes tratados con TARCEVA® que en el brazo comparador.

TARCEVA® en monoterapia: Las RAMs de la tabla 5 se basan en la información de un estudio aleatorizado y a doble-ciego (BR.21) realizado en 731 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de al menos una línea de quimioterapia previa que fueron aleatorizados en la proporción 2:1 al tratamiento con TARCEVA® (150 mg) o a un grupo con placebo. El fármaco en estudio se administró diariamente por vía oral hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se produjera una toxicidad inaceptable.

Las RAMs más frecuentes fueron erupciones cutáneas (rash) y diarrea (en cualquier grado, 75 y 54% respectivamente). En la mayoría de los pacientes, la intensidad fue de grado 1 o 2 y se pudieron tratar sin intervención. El rash y la diarrea de grado 3 o 4 se produjeron en 9 y 6% respectivamente, de los pacientes tratados con TARCEVA®; cada uno de estos acontecimientos conllevó al abandono del estudio en 1% de los pacientes. Hubo que reducir la dosis por rash o diarrea en 6 y 1% de los pacientes, respectivamente. En el estudio BR.21, la mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del rash fue de 8 días y hasta el comienzo de la diarrea de 12 días.

Tabla 5. RAMs que se produjeron con mayor frecuencia (³ 3%) en el grupo de TARCEVA® que en el grupo del placebo y en ³ 10% de los pacientes del grupo de TARCEVA® en el estudio BR.21

Grado de la escala NCI-CTC+

Erlotinib n = 485

Placebo n = 242

Todos los grados

3

4

Todos los grados

3

4

Término preferido en el MedDRA

%

%

%

%

%

%

Número total de pacientes con algún evento adverso

99

40

22

96

36

22

Infecciones e infestaciones

Infección*

24

4

0

15

2

0

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia

52

8

1

38

5

< 1

Trastornos oculares

Conjuntivitis

12

< 1

0

2

< 1

0

Queratoconjuntivitis seca

12

0

0

3

0

0

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea

41

17

11

35

15

11

Tos

33

4

0

29

2

0

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

54

6

< 1

18

< 1

0

Náuseas

33

3

0

24

2

0

Vómito

23

2

< 1

19

2

0

Estomatitis

17

< 1

0

3

0

0

Dolor abdominal

11

2

< 1

7

1

< 1

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Rash (erupción cutánea)

75

8

< 1

17

0

0

Prurito

13

< 1

0

5

0

0

Piel seca

12

0

0

4

0

0

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración

Fatiga

52

14

4

45

16

4

* Las infecciones graves, con o sin neutropenia, fueron neumonía, sepsis y celulitis.

+ NCI CTC = National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, por sus siglas en inglés.

++ MedDRA= Medical Dictionary for Regulatory Activities, por sus siglas en inglés.

En otro estudio de fase III, aleatorizado y a doble-ciego (BO18192) realizado en 889 pacientes con CPCNP avanzado, recurrente o metastásico, no se identificaron nuevos indicadores de seguridad tras la quimioterapia de primera línea a base de platino.

Las RAMs que se observaron más frecuentemente en pacientes tratados con TARCEVA® en el estudio BO18192 fueron rash, diarrea (en cualquier grado, en 49 y 20%, respectivamente), en la mayoría de los pacientes la intensidad fue de grado 1 o 2 y manejable sin intervención. El rash y la diarrea de grado 3 ocurrieron respectivamente en 6 y 2% de los pacientes. No se observó rash ni diarrea de grado 4.

El rash y la diarrea produjeron la suspensión del tratamiento con TARCEVA® en 1 y menos de 1% de los pacientes, respectivamente. Las modificaciones a la dosis (interrupciones o reducciones) a causa del rash o diarrea fueron requeridas en 8.3 y 3% de los pacientes, respectivamente.

En un estudio abierto, aleatorizado fase III, Ml20650 conducido en 154 pacientes, la seguridad de TARCEVA® fue evaluada en 75 pacientes con CPCNP con mutación activa del EGFR; no se observaron señales de seguridad nuevas en estos pacientes.

Las RAMs más frecuentemente observadas en pacientes tratados con TARCEVA® en el estudio Ml 20650 fueron rash y diarrea (cualquier grado 80 y 57%, respectivamente), muchos de ellos fueron grado 1/2 en severidad y manejables sin intervención. El rash y diarrea, de grado 3, ocurrieron en 9 y 4% de los pacientes, respectivamente. No se observó rash ni diarrea de grado 4. En los dos casos, el rash y la diarrea resultaron en la discontinuación de TARCEVA® en 1% de los pacientes. Se requirió modificar la dosis (interrupción o reducción) para rash y diarrea en 11 y 7% de los pacientes, respectivamente.

TARCEVA® en combinación con quimioterapia: Las RAMs listadas en la tabla 6 se basan en la información del brazo de erlotinib de un estudio clínico controlado (PA.3), realizado en 259 pacientes con cáncer pancreático quienes recibieron 100 mg de TARCEVA® más gemcitabina en comparación con 256 pacientes en el brazo del placebo más gemcitabina.

Las RAMs más frecuentes en el estudio PA.3 en pacientes con cáncer de páncreas tratados con TARCEVA® (100 mg) y gemcitabina fueron fatiga, rash (erupción cutánea) y diarrea. En el grupo de TARCEVA® y gemcitabina, se notificaron erupción y diarrea de grado 3 a 4 en 5% de los pacientes. La mediana de la duración hasta el comienzo del rash y la diarrea fue de 10 y 15 días, respectivamente. A causa del rash y la diarrea se redujo la dosis en 2% de los pacientes y se suspendió la administración en hasta 1% de los pacientes tratados con TARCEVA® y gemcitabina.

En la cohorte (23 pacientes) del grupo con TARCEVA® (150 mg) y gemcitabina hubo una tasa mayor de ciertas reacciones adversas específicas de clase, incluido el rash, que requirieron con mayor frecuencia una reducción de la dosis o la suspensión de la medicación.

Tabla 6. RAMs que ocurrieron ³ 10% y con una frecuencia mayor (³ 3%) en los pacientes tratados con TARCEVA® (100 mg) más gemcitabina que en el grupo de placebo más gemcitabina en el estudio PA.3

Grado de la escala NCI-CTC+

Erlotinib n = 259

Placebo n = 256

Todos los grados

3

4

Todos los grados

3

4

Término preferido en la MedDRA++

%

%

%

%

%

%

Número total de pacientes con algún evento adverso

99

48

22

97

48

16

Infecciones e infestaciones

Infección*

31

3

< 1

24

6

< 1

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Adelgazamiento

39

2

0

29

< 1

0

Trastornos psiquiátricos

Depresión

19

2

0

14

< 1

0

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

15

< 1

0

10

0

0

Neuropatía

13

1

< 1

10

< 1

0

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos

16

0

0

11

0

0

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

48

5

< 1

36

2

0

Estomatitis

22

< 1

0

12

0

0

Dispepsia

17

< 1

0

13

< 1

0

Flatulencia

13

0

0

9

< 1

0

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Rash (erupción cutánea)

69

5

0

30

1

0

Alopecia

14

0

0

11

0

0

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración

Fiebre

36

3

0

30

4

0

Fatiga

73

14

2

70

13

2

Escalofríos

12

0

0

9

0

0

* Las infecciones graves, con o sin neutropenia, fueron neumonía, sepsis y celulitis.

+ NCI CTC = National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, por sus siglas en inglés.

++ MedDRA= Medical Dictionary for Regulatory Activities, por sus siglas en inglés.

Información adicional de las RAMs con interés especial: Las RAMs señaladas a continuación se observaron en los pacientes tratados con 150 mg de TARCEVA® como monoterapia o con 100 o 150 mg en combinación con gemcitabina.

Se utilizaron los siguientes términos para clasificar los efectos indeseables según la frecuencia: muy frecuentes (³ 1./10), frecuentes (³ 1/100, < 1/10), infrecuentes (³ 1/1,000, < 1/100), raros (³ 1/10,000, < 1/1,000); muy raros (< 1/10,000), incluidos los informes aislados.

En las tablas 4 y 5 se presentaron las RAMs más comunes. A continuación se resumen otras RAMs.

Trastornos gastrointestinales: Se han reportado perforaciones gastrointestinales en forma poco frecuente (en menos de 1% de los pacientes) en tratamiento con TARCEVA®, en algunos casos con desenlace fatal (véase Precauciones generales).

Casos de hemorragia gastrointestinal se han reportado frecuentemente (algunos con desenlace fatal) algunos asociados con la administración simultánea de warfarina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género) y otros con la administración de AINEs.

Trastornos hepatobiliares: En los ensayos clínicos de TARCEVA® han sido frecuentes las anomalías en las pruebas de función hepática (incluido el aumento de ALAT, ASAT y bilirrubina). En el estudio PA.3, fueron muy frecuentes. En la mayoría de los casos, fueron de intensidad leve o moderada, de naturaleza transitoria o asociadas a metástasis hepáticas. Durante el uso de TARCEVA® se han reportado casos raros de insuficiencia hepática (incluyendo fallecimientos). Los factores asociados o predisponentes incluyen enfermedad hepática preexistente o medicación hepatotóxica concomitante (véase Precauciones generales).

Trastornos oculares: Se han registrado muy raramente ulceraciones o perforaciones en la córnea (véase Precauciones generales) y también se ha reportado comúnmente conjuntivitis en pacientes que reciben TARCEVA®.

Se ha registrado crecimiento anormal de las pestañas, incluyendo crecimiento de las pestañas hacia adentro (triquiasis), crecimiento excesivo y engrosamiento de las pestañas (véase Precauciones generales).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Han sido infrecuentes los casos de episodios similares a la EPI (incluidos los mortales) en pacientes que recibían TARCEVA® como tratamiento del CPCNP y otros tumores sólidos avanzados (véase Precauciones generales).

Se han notificado frecuentemente casos de epistaxis en los estudios tanto de CPCNP como de carcinoma pancreático.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy comúnmente se ha notificado rash en pacientes que reciben TARCEVA® y en general, se manifiesta como un rash papulopostular o eritematoso leve o moderado, que puede ocurrir o empeorar en áreas expuestas al sol. Se debe recomendar el uso de protector solar y ropa protectora a los pacientes quienes se expongan al sol. El acné, la dermatitis acneiforme y la foliculitis se han observado frecuentemente, la mayoría de estos eventos fueron de intensidad leve o moderada y no grave. Se reportaron frecuentemente fisuras en la piel, la mayoría no severas, en muchos de los casos estuvieron asociadas con rash y piel seca. Algunas otras reacciones moderadas de la piel como la hiperpigmentación se han reportado infrecuentemente (en menos de 1% de los pacientes).

Se ha reportado la formación de vesículas, ampollas y condiciones exfoliativas de la piel. También se han notificado casos que sugieren el síndrome de Stevens-Johnson/necrolisis epidérmica tóxica, los que en algunos casos fueron fatales (véase Precauciones generales).

En estudios clínicos se han reportado cambios en cabellos y uñas, en su mayoría no serios, por ejemplo, se reportó paroniquia como común; se han reportado hirsutismo, cambios en pestañas y cejas, y uñas frágiles o sueltas, como poco comunes.


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RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas tratadas con TARCEVA®. Los estudios en animales han demostrado cierta toxicidad en la reproducción (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se conocen los posibles riesgos para el humano. Se debe advertir a las mujeres con capacidad de procrear que eviten el embarazo mientras se encuentren en tratamiento con TARCEVA®. Se deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y al menos las dos semanas siguientes a su conclusión. Sólo se mantendrá el tratamiento en mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre supera los riesgos para el feto.

Mujeres lactantes: No se sabe si erlotinib se excreta con la leche materna. Dada la posibilidad de perjudicar al lactante, se debe advertir a las mujeres que no amamanten a sus hijos mientras reciben TARCEVA®.


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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Propiedades y efectos:

Mecanismo de acción: Erlotinib inhibe intensamente la fosforilación intracelular del receptor HER1/EGFR. El receptor HER1/EGFR se expresa en la superficie de células normales y células cancerosas. En modelos preclínicos, la inhibición de la EGFR-fosfotirosina produce estasis y muerte celular.

Eficacia:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP): (TARCEVA® en monoterapia):

Terapia de primera línea para pacientes con mutaciones activas del EGFR: La eficacia de TARCEVA® en tratamiento de primera línea de pacientes con CPCNP con mutación activa del EGFR se demostró en un estudio abierto fase III, aleatorizado (Ml20650, EURTAC). Este estudio fue conducido en pacientes caucásicos con CPCNP metastásico o localmente avanzado (etapa IIIB y IV) los cuales no habían recibido tratamiento previo de quimioterapia o cualquier terapia sistémica antitumoral para su padecimiento avanzado y quienes presentaron mutaciones del EGFR en el dominio de la tirosina cinasa (eliminación de exón 19 o mutación de exón 21). Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir TARCEVA® 150 mg o un doblete de quimioterapia basada en platino.

El objetivo primario de supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador, se determinó en un análisis interino preplaneado (n = 153, índice de riesgo (HR) = 0.42, IC 95%, 0.27 a 0.64; p < 0.0001 para el grupo con TARCEVA® (n = 77) en relación con el grupo con quimioterapia (n = 76). Se observó una reducción de 58% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte. En los brazos de TARCEVA® vs. quimioterapia, respectivamente, la mediana de SLP fue de 9.4 y 5.2 meses y la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue de 54.5 y 10.5%. Los resultados de SLP fueron confirmados por un revisor independiente, la mediana de SLP fue de 10.4 meses en el grupo de TARCEVA® comparado con 5.4 meses en el grupo con quimioterapia (HR = 0.47, IC 95%, 0.27 A 0.78; p = 0.003). Los datos de supervivencia globales aún no estaban maduros al momento de realizar el análisis interino (HR = 0.80, IC 95%, 0.47 A 1.37, p = 0.4170).

Datos adicionales publicados: En un análisis prospectivo de pacientes con CPCNP avanzado con tumores con mutaciones activas del dominio tirosina cinasa del EGFR, la mediana de SLP para los 113 pacientes tratados con TARCEVA® en primera línea fue de 14 meses (IC 95%, 9.7 a 18.3 meses), y la mediana de supervivencia global fue de 28.0 meses (IC 95%, 22.7 a 33 meses). Un análisis de un grupo de datos publicados sobre pacientes con CPCNP mostró que los pacientes que tenían tumores con mutaciones activas del EGFR y que recibieron TARCEVA® predominantemente como terapia en primera línea (n = 70, 12.5 meses, IC 95% [10.6-16.0] tuvieron una mediana más larga de SLP comparada con aquellos que recibieron quimioterapia (n = 359, 6.0 meses, IC 95% [5.4-6.7]).

Terapia de mantenimiento en primera línea: La eficacia y seguridad de TARCEVA® como terapia de mantenimiento en primera línea del CPCNP se demostró en un estudio aleatorizado, doble-ciego controlado con placebo (BO18192). Este estudio se realizó en 889 pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico que no progresaron durante 4 ciclos de doblete de quimioterapia basada en platino. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para que recibieran TARCEVA® (150 mg) o placebo por vía oral una vez al día. La variable principal de evaluación del estudio fue la (SLP) en todos los pacientes y en pacientes con tumor EGFR positivo por inmunohistoquímica (IHQ). Las características demográficas y de la enfermedad estuvieron bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. La tabla 1 muestra los resultados del análisis primario de SLP en la población con intención de tratar (IDT). El análisis primario de SLP en todos los pacientes mostró una proporción de riesgo de SLP de 0.71 en el grupo con TARCEVA® relativo al grupo con placebo.

La media de SLP fue de 22.4 semanas en el grupo con TARCEVA® comparado con 16 semanas en el grupo con placebo.

Tabla 1. Resultados de la eficacia del estudio BO18192 (Población IDT)

TARCEVA® 150 mg (n = 438)

Placebo

(n = 451)

Valor de p

Proporción de riesgo
(IC de 95%)

0.71
(0.62 a 0.82)

p < 0.0001

Mediana SLP

12.3 semanas

11.1 semanas

Media SLP
(rango)

22.4 semanas
(0.1 a 84.3 semanas)

16.0 semanas
(0.1 a 88.1 semanas)

Tasa de SLP a los 6 meses

25%

15%

Tasa control de la enfermedad (RC, RP, EE* > 12 semanas)

40.8%

27.4%

p < 0.0001

El análisis coprimario de la SLP en pacientes con un tumor EGFR positivo por IHQ fue similar a una proporción de riesgo de 0.69 (IC del 95%, 0.58 a 0.82) (p < 0.0001). La media de SLP fue de 22.8 semanas en el grupo con TARCEVA® (rango de 0.1 a 78.9 semanas). El porcentaje de pacientes sin progresión a los 6 meses fue de 27 y 16%, respectivamente.

Con base en la estratificación y factores clínicos, la eficacia demostró ser consistente entre los subgrupos. El beneficio también se observó a través de los subgrupos con biomarcador, independientemente de la mutación de EGFR por IHQ, FISH, mutación de EGFR o del estatus de mutación K-ras. En tanto que las mutaciones activantes de EGFR identifican a pacientes con el mayor beneficio (HR = 0.10, p < 0.0001), estas mutaciones no son un prerrequisito para el efecto benéfico que también se observa en pacientes con EGFR de tipo salvaje (HR = 0.78, p = 0.0185). La calidad de vida no sugirió un efecto de detrimento a causa de erlotinib en comparación con placebo.

Beneficio en SPL traducido en significancia estadística y beneficio clínicamente relevante en supervivencia global (objetivo secundario, HR = 0.81, véase tabla 2).

Tabla 2. Resultados de eficacia del estudio BO18192, supervivencia global (Población IDT)

TARCEVA® 150 mg (n = 438)

Placebo

(n = 451)

Valor de p

Proporción de riesgo
(IC de 95%)

0.81
(0.70 a 0.95)

p = 0.0088

Mediana de supervivencia global

12.0 meses

11.0 meses

Terapia de segunda/tercera línea: La eficacia y la seguridad de TARCEVA® en la terapia de CPCNP en segunda o tercera línea se demostraron en un ensayo aleatorizado, doble-ciego controlado con placebo (estudio BR.21). Este estudio se realizó en 17 países, en 731 pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico después del fracaso de al menos una línea de quimioterapia previa.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para que recibieran TARCEVA® (150 mg) o placebo por vía oral una vez al día.

Las variables de evaluación del estudio fueron la supervivencia global, el tiempo transcurrido hasta el deterioro de los síntomas relacionados con el cáncer pulmonar (tos, disnea y dolor), la tasa de respuesta, la duración de la respuesta, la SLP y la seguridad. La variable principal de evaluación fue la supervivencia global.

Dado que la aleatorización se realizó en la proporción 2:1, 488 pacientes fueron asignados a TARCEVA® y 243 al placebo. No se seleccionó a los pacientes en función del estado HER1/EGFR, el sexo, la raza, los antecedentes de tabaquismo ni la clasificación histológica.

Las características demográficas estaban bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. Aproximadamente dos terceras partes de los pacientes eran varones. Aproximadamente un tercio presentaban un estado general inicial según la escala ECOG de 2 y 9% de 3. El 93 y 92% de los pacientes de los grupos de TARCEVA® y placebo, respectivamente, habían recibido una línea previa que contenía platino, y 36 y 37% de los pacientes, respectivamente, habían recibido tratamiento previo con taxanos. Cincuenta por ciento de los pacientes habían recibido sólo una línea de quimioterapia previa.

Se evaluó la supervivencia en la población por intención de tratar. La mediana de supervivencia global mejoró un 42.5% y fue de 6.7 meses en el grupo de TARCEVA® (IC de 95%: 5.5-7.8 meses) frente a 4.7 meses en el grupo del placebo (IC de 95%: 4.1-6.3 meses). El análisis principal de la supervivencia se ajustó en función de los factores de estratificación, como se registraron en el momento de la aleatorización (estado de desempeño según la escala ECOG, mejor respuesta al tratamiento previo, número de regímenes previos y exposición previa al platino), y en función del estado HER1/EGFR.

En este análisis principal, la proporción de riesgo ajustada para muerte en el grupo de TARCEVA® en relación con el grupo del placebo fue de 0.73 (IC de 95%: 0.60-0.87) (p = 0.001). El porcentaje de pacientes que vivían a los 12 meses fue de 31.2 y 21.5%, respectivamente.

En la mayoría de los subgrupos se observó el efecto benéfico de TARCEVA® sobre la supervivencia global. Para evaluar la robustez de los resultados de la supervivencia global, se examinaron en análisis unifactoriales exploradores una serie de subgrupos de pacientes formados por los valores de los factores de estratificación en el momento de la aleatorización y al inicio del estudio, el estado HER1/EGFR, la exposición previa a taxanos, el antecedente de tabaquismo, el sexo, la edad, las características histológicas, la pérdida ponderal previa, el tiempo transcurrido entre el diagnóstico inicial y la aleatorización y la localización geográfica. Casi todas las proporciones de riesgo (HR, hazard ratio por sus siglas en inglés) en el grupo de TARCEVA® en comparación con el grupo del placebo fueron menores de 1.0 lo que sugiere que el beneficio de TARCEVA® sobre la supervivencia fue robusto en todos los subgrupos. Cabe señalar que el efecto benéfico de TARCEVA® sobre la supervivencia fue comparable en pacientes con un estado general inicial de 2-3 según la escala ECOG (HR = 0.77) o un estado general de 0-1 (HR = 0.73) y los pacientes que habían recibido una línea de quimioterapia (HR = 0.76) o dos o más regímenes (HR = 0.76). También se observó un efecto benéfico de TARCEVA® en los pacientes que no tuvieron una respuesta tumoral objetiva (según los criterios RECIST).

Esto se evidenció por la proporción de riesgo para muerte de 0.83 entre los pacientes cuya mejor respuesta fue la enfermedad estable y 0.85 entre los pacientes cuya mejor respuesta fue la progresión de la enfermedad.

La tabla 3 resume los resultados del estudio, incluidos la supervivencia global, el tiempo transcurrido hasta el deterioro de los síntomas relacionados con el cáncer de pulmón y la supervivencia libre de progresión.

Tabla 3. Resultados de eficacia del estudio BR.21

TARCEVA®

(n = 488)

Placebo

(n = 243)

Valor de p

Mediana de supervivencia global IC de 95%

6.7 meses
(5.5 a 7.8)

4.7 meses
(4.1 a 6.3)

Diferencia entre las curvas de supervivencia

0.001

Proporción de riesgo*, mortalidad (erlotinib: placebo) IC de 95% (razón de riesgo)

0.73
0.60 a 0.87

Mediana del tiempo transcurrido hasta el deterioro de la tos***
IC de 95%

28.1 semanas (16.1 a 40.0)

15.7 semanas (9.3 a 24.3)

0.041

Mediana del tiempo transcurrido hasta el deterioro de la disnea***
IC de 95%

20.4 semanas (16.3 a 28.3)

12.1 semanas (9.3 a 20.9)

0.031**

Mediana del tiempo transcurrido hasta el deterioro del dolor***
IC de 95%

12.1 semanas (10.1 a 14.1)

8.1 semanas (7.7 a 12.3)

0.040**

Mediana de supervivencia libre de progresión
IC de 95%

9.7 semanas (8.4 a 12.4)

8.0 semanas (7.9 a 8.0)

< 0.001

* Ajustada según los factores de estratificación y el estado HER1/EGFR; un valor < 1.00 favorece a TARCEVA® (análisis principal).

** Valor de p ajustado para el análisis múltiple.

*** De los cuestionarios de la calidad de vida EORTC QLQ-C30 y QLQ-LC13.

El deterioro de los síntomas se determinó utilizando los cuestionarios de calidad de vida EORTC QLQ-C30 y QLQ-LC13. Las puntuaciones iniciales de la tos, la disnea y el dolor fueron similares en los dos grupos de tratamiento. TARCEVA® tuvo un efecto benéfico sobre los síntomas, prolongando significativamente el tiempo transcurrido hasta el deterioro de la tos (HR = 0.75), la disnea (HR = 0.72) y el dolor (HR = 0.77), frente al placebo. Esta mejoría sobre los síntomas no se debió a un aumento del uso de radioterapia paliativa ni de medicación concomitante en el grupo de TARCEVA®.

La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 9.7 semanas en el grupo de TARCEVA® (IC de 95%: 8.4-12.4 semanas) en comparación con 8.0 semanas en el grupo del placebo (IC de 95%: 7.9-8.1 semanas). La proporción de riesgo para progresión, ajustada en función de factores de estratificación y del estado HER1/EGFR, fue de 0.61 (IC de 95%: 0.51-0.73) (p < 0.001). El porcentaje de supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue de 24.5 y 9.3% respectivamente, para los grupos de TARCEVA® y de placebo.

La tasa de respuesta objetiva según los criterios RECIST en el grupo de TARCEVA® fue de 8.9% (IC de 95%: 6.4-12.0%). La mediana de la duración de la respuesta fue de 34.3 semanas, oscilando entre 9.7 y 57.6 semanas. Se registraron dos respuestas (0.9%, IC de 95%: 0.1-3.4) en el grupo del placebo. La proporción de pacientes que mostraron una respuesta completa, una respuesta parcial o enfermedad estable fue de 44.0 y 27.5%, respectivamente, en los grupos de TARCEVA® y del placebo (p = 0.004).

Carcinoma pancreático (TARCEVA® administrado junto con gemcitabina): La eficacia y la seguridad de TARCEVA® en asociación con gemcitabina como tratamiento de primera línea se evaluó en un estudio aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo en 569 pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico. Se aleatorizaron 1:1 a los pacientes para recibir TARCEVA® (100 o 150 mg) o placebo una vez al día en una pauta continua junto con gemcitabina IV (1,000 mg/m2, ciclo 1: días 1, 8, 15, 22, 29, 36 y 43 de un ciclo de 8 semanas; ciclo 2 y ciclos siguientes: días 1, 8 y 15 de un ciclo de 4 semanas [dosis y pauta aprobadas para el carcinoma pancreático: revisar la información para prescribir de gemcitabina]). TARCEVA® o el placebo se tomaron por vía oral, una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las variables de evaluación del estudio fueron la supervivencia global, la tasa de respuesta y la SLP. También se examinó la duración de la respuesta. La variable principal de evaluación fue la supervivencia. Se aleatorizó a un total de 285 pacientes para recibir gemcitabina + TARCEVA® (261 pacientes en el grupo de 100 mg y 24 pacientes en el de 150 mg) y a 284 pacientes para recibir gemcitabina + placebo (260 pacientes en el grupo de 100 mg y 24 pacientes en el de 150 mg). En el grupo de 150 mg fueron muy pocas las observaciones para extraer conclusiones.

Las características basales tanto demográficas como patológicas eran similares en los 2 grupos de tratamiento, 100 mg de TARCEVA® + gemcitabina o placebo + gemcitabina, salvo en la proporción ligeramente mayor de mujeres en el grupo de TARCEVA® (51%) que en el de placebo (44%). La mediana del tiempo entre el diagnóstico inicial y la aleatorización fue de aproximadamente 1.0 mes. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentaban un estado de desempeño (ED) inicial según la escala ECOG de 1, y 17%, de 2. La mayoría de los pacientes tenían metástasis al comienzo del estudio como manifestación inicial del cáncer de páncreas (77% en el grupo de TARCEVA® y 76% en el grupo del placebo).

La supervivencia se evaluó en la población por intención de tratar a partir de los datos de supervivencia durante el seguimiento, que incluían 551 defunciones. Se presentan los resultados obtenidos en el grupo con la dosis de 100 mg (504 muertes). La proporción de riesgo (hazard ratio) ajustada de fallecimiento en el grupo de TARCEVA® en comparación con el grupo del placebo fue de 0.82 (IC de 95%: 0.69-0.98) (p = 0.028). El porcentaje de los pacientes vivos a los 12 meses fue de 23.8 y 19.4%, respectivamente, en los grupos de TARCEVA® y placebo. La mediana de supervivencia global fue de 6.4 y 4 meses, respectivamente, en los grupos de TARCEVA® y placebo.

Tabla 4. Resultados de eficacia del estudio PA.3

100 mg de TARCEVA® + gemcitabina (n = 261)

Placebo + gemcitabina (n = 260)

valor de p

Mediana de supervivencia

6. 4 meses

6 meses

Proporción de riesgo, mortalidad (erlotinib: placebo)
(IC de 95%)

0.82


(0.69-0.98)

0.82


(0.69 – 0.98)


p = 0.028

% de pacientes vivos a los 12 meses

23.8

19.4

La mediana de SLP fue de 3.81 meses (16.5 semanas) en el grupo de TARCEVA® (IC de 95%: 3.58-4.93 meses), frente a 3.55 meses (15.2 semanas) en el grupo del placebo (IC de 95%: 3.29-3.75 meses) (p = 0.006).

La mediana de duración de la respuesta fue de 23.9 semanas: entre 3.71 y 56 semanas. La tasa de respuesta objetiva (respuesta completa y respuesta parcial) fue de 8.6 y 7.9%, respectivamente, en los grupos de TARCEVA® y placebo. La proporción de pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable fue de 59 y 49.4%, respectivamente, en los grupos de TARCEVA® y placebo (p = 0.036).

Farmacocinética:

Absorción: Erlotinib por vía oral se absorbe bien y tiene una amplia fase de absorción; las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron 4 horas después de la administración oral. Un estudio en voluntarios sanos normales proporcionó una estimación de la biodisponibilidad de 59%. La comida puede aumentar la exposición después de una dosis oral.

Tras la absorción, erlotinib se une en gran medida en la sangre, fijándose cerca de 95% a los componentes sanguíneos, principalmente a las proteínas plasmáticas (esto es, la albúmina y la glucoproteína ácida a1), con una fracción libre de 5% aproximadamente.

Distribución: Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente promedio de 232 L y se distribuye en los tejidos tumorales humanos. En un estudio de 4 pacientes (3 con cáncer de pulmón de células no pequeñas [CPCNP] y 1 con cáncer de laringe) que recibieron TARCEVA® en dosis de 150 mg diarios por vía oral, las muestras tumorales obtenidas mediante escisión quirúrgica al día 9 de tratamiento revelaron concentraciones promedio de erlotinib en el tumor de 1.185 ng/g de tejido. Esto corresponde a un promedio global de 63% de las concentraciones plasmáticas máximas observadas en estado estacionario. Los principales metabolitos activos estaban presentes en el tumor en concentraciones promedio de 160 ng/g de tejido, lo que corresponde a un promedio global de 113% de las concentraciones plasmáticas máximas observadas en el estado estacionario.

Los estudios de distribución tisular utilizando un escaneo de cuerpo entero tras la administración oral de erlotinib marcado con [14C] en ratones atímicos con xenoinjertos de tumor HN5 han demostrado una distribución rápida y amplia, con concentraciones máximas del fármaco radiomarcado (aproximadamente 73% de los valores en plasmas) observadas al cabo de 1 hora.

Metabolismo: En el humano, erlotinib es metabolizado por las enzimas hepáticas del sistema citocromo P-450, principalmente por CYP3A4 y en menor grado por CYP1A2. Es posible que la metabolización extrahepática por CYP3A4 en el intestino, CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral contribuya también a la depuración metabólica de erlonitib. Los estudios in vitro indican que aproximadamente 80-95% del metabolismo de erlotinib corresponde a la enzima CYP3A4. Se han identificado tres vías metabólicas principales: 1) O-desmetilación de una cadena lateral o de ambas, seguida de la oxidación de los ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la porción acetilénica seguida de la hidrólisis del ácido aril-carboxílico; y 3) hidroxilación aromática de la porción fenilacetilénica. Los metabolitos principales de erlotinib que se produjeron por O-desmetilación de alguna cadena lateral tienen una potencia comparable a la de erlotinib en los ensayos preclínicos in vitro y en los modelos tumorales in vivo. Están presentes en plasma en concentraciones que son < 10% de la concentración de erlotinib y muestran una farmacocinética similar a éste.

Eliminación: Los metabolitos y cantidades mínimas de erlotinib se excretan predominantemente por las heces (> 90%), eliminándose por el riñón sólo una pequeña cantidad de la dosis oral.

Depuración: Un análisis farmacocinético de poblaciones en 591 pacientes que recibieron TARCEVA® en monoterapia reveló una depuración aparente medio de 4.47 L/h, con una mediana de vida media de 36.2 horas. Por tanto, es previsible que el tiempo transcurrido hasta alcanzar concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio sea de 7-8 días aproximadamente. No se observaron relaciones significativas entre la depuración aparente prevista y la edad, peso, sexo y la raza de los pacientes.

Los factores del paciente que se correlacionan con la farmacocinética del erlotinib son la bilirrubina total en suero, las concentraciones de glucoproteína ácida a1 y el tabaquismo vigente. El aumento de las concentraciones séricas de la bilirrubina total y las concentraciones de glucoproteína ácida a1 se asociaron a una menor tasa de depuración de erlotinib. Los fumadores presentaron una tasa mayor de depuración de erlotinib (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se realizó un segundo análisis de farmacocinética poblacional en el que se incluyeron los datos de erlonitib correspondientes a 204 pacientes con cáncer de páncreas tratados con erlotinib + gemcitabina. En este análisis se demostró que las covariables que afectaban la depuración de erlonitib en los pacientes del estudio de cáncer de páncreas eran muy similares a las observadas en el análisis de farmacocinética previo de la monoterapia. No se identificó ningún nuevo efecto de covariables. La coadministración de gemcitabina no tuvo ningún efecto en la depuración plasmática de erlonitib.

Exposición: Tras una dosis oral de 150 mg de TARCEVA®, en estado estacionario, la mediana del tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima es aproximadamente de 4.0 horas, alcanzándose una mediana de las concentraciones plasmáticas máximas de 1,995 ng/ml.

Antes de administrar la siguiente dosis a las 24 horas, la mediana de las concentraciones plasmáticas mínimas es de 1,238 ng/ml. La mediana del área bajo la curva (ABC) durante el intervalo entre dosis en estado de equilibrio es de 41,300 µg•h/ml.

Farmacocinética en poblaciones especiales: No se han realizado estudios específicos en niños ni en ancianos.

Insuficiencia hepática: Erlotinib se elimina principalmente por el hígado. La exposición a erlotinib fue similar en pacientes con deterioro moderado de la función hepática (puntuación Child-Pugh 7-9) comparada con la exposición de pacientes con función hepática adecuada, incluyendo pacientes con cáncer de hígado primario o metástasis hepática (véase Precauciones generales).

Insuficiencia renal: Erlotinib y sus metabolitos no se excretan en grado significativo por los riñones (< 9% de una dosis única se excreta con la orina). No se han llevado a cabo estudios clínicos en pacientes con función renal disminuida.

Fumadores: Un estudio de farmacocinética en sujetos sanos no fumadores y fumadores de cigarrillos actualmente, ha puesto de manifiesto que fumar cigarrillos eleva la depuración de erlotinib y reduce la exposición al mismo. El ABC0-infinito en fumadores fue de 1/3 en comparación a la de ex/nunca fumadores (n = 16 en cada uno de los brazos de fumadores y ex/nunca fumadores). Esta reducción en la exposición en los fumadores activos se debe presumiblemente a la inducción de CYP1A1 en pulmón y CYP1A2 en el hígado.

En la fase III del estudio clínico fundamental de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), los fumadores actuales alcanzaron un estado constante de erlotinib a una concentración plasmática de 0.65 µg/ml (n = 16) el cual fue, aproximadamente, dos veces menor que el de los exfumadores o los pacientes que nunca habían fumado (1.28 µg/ml, n = 108). Este efecto se acompañó de un incremento de 24% en la depuración plasmática aparente de erlotinib.

En la fase I del estudio de escalamiento de dosis en pacientes con CPCNP en pacientes que eran fumadores, los análisis farmacocinéticos en el estado estacionario indicaron un incremento proporcional a la dosis en la exposición a erlotinib cuando la dosis de TARCEVA® se incrementó de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. El estado estacionario de concentraciones en plasma a dosis de 300 mg en fumadores actuales en este estudio fue de 1.22 µg/ml (n = 17) (véase Instrucciones especiales de dosificación e Interacciones medicamentosas y de otro género).


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FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Clorhidrato de erlotinib equivalente a. 25, 100 y 150 mg
de erlotinib

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.


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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antineoplásico.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP): TARCEVA® está indicado para la terapia de mantenimiento en pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico que no hayan progresado en la primera línea de quimioterapia.

TARCEVA® también está indicado para el tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico después del fracaso de al menos una línea de quimioterapia previa.

TARCEVA® está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR Epidermal Growth Factor Receptor por sus siglas en inglés).

Carcinoma pancreático: TARCEVA®, en asociación con gemcitabina, está indicado como tratamiento de primera línea de los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, no resectable o metastásico.


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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En el humano, erlotinib es metabolizado en el hígado por los citocromos hepáticos, principalmente CYP3A4 y en menor grado CYP1A2, y por la isoforma pulmonar CYP1A1. Pueden producirse interacciones con fármacos inhibidores o inductores de estas enzimas o que sean metabolizados por ellas.

Los inhibidores potentes de la actividad de CYP3A4 reducen el metabolismo de erlotinib y aumentan su concentración plasmática. La inhibición del metabolismo de CYP3A4 por ketoconazol (200 mg p.o. 2 veces/día durante 5 días) produjo un aumento de la exposición a erlotinib [86% en la mediana de la exposición a erlotinib (ABC)] y un aumento de 69% de la concentración máxima (Cmáx.) en comparación con erlotinib solo. Cuando se coadministró TARCEVA® con ciprofloxacino, un inhibidor de ambos CYP3A4 y CYP1A2, la exposición a erlotinib (ABC) y la Cmáx. se incrementaron 39 y 17% respectivamente. Por tanto, la administración de TARCEVA® junto con inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP3A4/CYP1A2 combinados exige precaución. En estas situaciones, se debe reducir la dosis de TARCEVA® si se observan signos de toxicidad.

Los inductores potentes de la actividad de CYP3A4 aumentan el metabolismo de erlotinib y disminuyen significativamente su concentración plasmática. La inducción del metabolismo de CYP3A4 por la rifampicina (600 mg/día p.o. durante 7 días) produjo una reducción de 69% en la mediana del ABC de erlotinib posterior a una dosis de 150 mg de TARCEVA®, en comparación con la monoterapia con TARCEVA®.

El pretratamiento y coadministración de rifampicina con una dosis única de 450 mg de TARCEVA® dio lugar a una exposición media de erlotinib (ABC) de 57.5% de la dosis única de 150 mg de TARCEVA® en ausencia de tratamiento con rifampicina. Cuando sea posible, se deben considerar tratamientos alternos que no tengan una potente actividad inductora de CYP3A4. Para aquellos pacientes que requieran tratamiento con TARCEVA® de forma concomitante a un inductor potente de CYP3A4, como la rifampicina, se debe considerar un incremento en la dosis a 300 mg siempre y cuando se monitoree cuidadosamente su seguridad, y si es bien tolerado por más de 2 semanas; se debe considerar un incremento posterior hasta 450 mg con vigilancia estrecha de seguridad. Dosis mayores no se han estudiado bajo este escenario.

El pretratamiento o la coadministración de TARCEVA® no alteró la depuración de los sustratos prototípicos de CYP3A4, midazolam y eritromicina. Por ello, es improbable que haya una interacción significativa con otros sustratos de CYP3A4. La disponibilidad oral de midazolam parece decrecer hasta en 24% lo cual no estuvo atribuido a los efectos de la actividad de CYP3A4.

La solubilidad de erlotinib es dependiente del pH. La solubilidad de erlotinib disminuye cuando el pH aumenta. Los medicamentos que modifican el pH del tracto gastrointestinal superior pueden alterar la solubilidad de erlotinib y, por lo tanto, su biodisponibilidad. La coadministración de TARCEVA® con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, disminuyó la exposición de erlotinib (ABC) y la (Cmáx.) en 46 y 61% respectivamente. No hubo cambios en la vida media o Tmáx. La administración concomitante de TARCEVA® con ranitidina a dosis de 300 mg, un antagonista del receptor H2 dio lugar a un decremento de la exposición de erlotinib (ABC) y Cmáx. en 33 y 54%, respectivamente. La administración concomitante con medicamentos que reducen la producción de secreción ácida gástrica deben ser evitados en el paciente manejado con TARCEVA®. Es posible que el incrementar la dosis de TARCEVA® cuando se coadministre con estos agentes no compense la concentración por esta pérdida de exposición. Sin embargo, si la administración de TARCEVA® se realiza 2 horas antes o 10 h después de la administración de ranitidina a 150 mg cada 12 h, la exposición a erlotinib decrece únicamente en 15% y la Cmáx. en 17%. Si los pacientes requieren ser manejados con un antagonista H2, entonces se debe considerar este esquema de manejo. TARCEVA® debe ser tomado 2 h antes o 10 h después de la ingesta de antagonistas H2.

La interacción con anticoagulantes derivados de la cumarina, incluyendo warfarina, tienden a incrementar el índice internacional normalizado (INR) y eventos hemorrágicos, los cuales fueron fatales en algunos casos. Se deben realizar controles periódicos de los pacientes que reciben anticoagulantes derivados cumarínicos para detectar cambios en el tiempo de protrombina o el INR.

La combinación de TARCEVA® y una estatina puede incrementar el potencial de una miopatía inducida por estatina, incluyendo rabdomiólisis, la cual se ha observado muy rara vez.

Se debe advertir a los fumadores que deben dejar de fumar, ya que se sabe que fumar un cigarro induce CYP1A1 y CYP1A2, lo que disminuye la exposición a erlotinib en 50-60% (véase Dosis y vía de administración y Farmacocinética en poblaciones especiales).

En un estudio de fase Ib, no se detectó ningún efecto significativo de gemcitabina en la farmacocinética de erlotinib, ni viceversa, de erlotinib en la farmacocinética de gemcitabina.


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LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.
No se use durante el embarazo y la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.

La seguridad del paciente es una responsabilidad compartida, Roche le proporciona información científica y recibe sus reportes de sospechas de reacciones adversas a través del Centro de Información Médica y la Unidad de Farmacovigilancia. Contáctenos. Tels. (55) 5258-5225, 5258-5099, 01800-821-8887, Fax. (55) 5258-5475. mexico.info@roche.com.

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 165M2006, SSA IV


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PRECAUCIONES GENERALES:

Enfermedad pulmonar intersticial: En raras ocasiones se han registrado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), algunos mortales, en pacientes que recibían TARCEVA® para el tratamiento del CPCNP, de cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados. En el estudio fundamental BR.21 en CPCNP, la incidencia de episodios graves similares a la EPI fue de 0.8% tanto en el grupo del placebo como el grupo de TARCEVA®. En el estudio sobre cáncer de páncreas en asociación con gemcitabina, la incidencia de episodios de alteraciones similares a la EPI fue de 2.5% en el grupo de TARCEVA® y gemcitabina, frente a 0.4% en el grupo con placebo y gemcitabina. La incidencia global en los pacientes tratados con TARCEVA® en todos los estudios (incluidos todos los estudios no controlados y los estudios con quimioterapia concomitante) es de aproximadamente 0.6%. Algunos ejemplos de los diagnósticos registrados en pacientes en los que se sospechaba episodios de alteraciones similares a la EPI fueron: neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo, infiltración pulmonar y alveolitis.

El comienzo de estos episodios de alteraciones similares a la EPI osciló entre algunos días y varios meses después de comenzado el tratamiento con TARCEVA®. La mayoría de los casos se asociaron a factores de confusión o factores contribuyentes, como quimioterapia concomitante o previa, radioterapia previa, neumopatía parenquimatosa preexistente, neumopatía metastásica o infecciones pulmonares. En pacientes que desarrollen de forma aguda síntomas pulmonares inexplicables, nuevos o progresivos, como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir el tratamiento con TARCEVA® hasta la evaluación diagnóstica. Si se diagnostica una EPI, se suspenderá la administración de TARCEVA® y se iniciará el tratamiento apropiado en función de las necesidades (véase Reacciones secundarias y adversas).

Diarrea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal: Se ha producido diarrea en pacientes tratados con TARCEVA®, los casos moderados o graves de diarrea deben tratarse con loperamida. En ocasiones puede ser necesario reducir la dosis. En caso de diarrea grave o persistente, náusea, anorexia o vómito asociados a deshidratación, se interrumpirá el tratamiento con TARCEVA® y se tomarán las medidas adecuadas para tratar la deshidratación (véase Reacciones secundarias y adversas).

En raras ocasiones se han notificado hipocaliemia e insuficiencia renal (ocasionalmente mortal). Algunos reportes de insuficiencia renal fueron secundarios a deshidratación grave debido a diarrea, vómito y/o anorexia, mientras que otros fueron debidos a causas no relacionadas, sobre todo en pacientes que recibían quimioterapia al mismo tiempo. En los casos más graves o persistentes de diarrea, o conducentes a la deshidratación, particularmente en presencia de factores de riesgo agravantes (medicación concomitante, síntomas de enfermedad u otras condiciones predisponentes, la edad avanzada inclusive), se suspenderá la administración de TARCEVA® y se tomarán las medidas apropiadas para la rehidratación intensa de los pacientes por vía intravenosa. Además, deberán vigilarse la función renal y los electrólitos séricos, incluyendo el potasio en pacientes con riesgo de deshidratación.

Hepatitis, insuficiencia hepática: Durante el uso de TARCEVA® se han reportado casos raros de insuficiencia hepática (incluyendo fallecimientos). Los factores asociados o predisponentes incluyen enfermedad hepática preexistente o medicación hepatotóxica concomitante. Por lo tanto, en estos pacientes, se deben considerar pruebas de funcionamiento hepático periódicamente. Se debe interrumpir la administración de TARCEVA® si los cambios en la función hepática son graves (véase Reacciones secundarias y adversas).

Insuficiencia hepática: La exposición a erlotinib fue similar en pacientes con deterioro moderado en la función hepática (puntuación Child-Pugh 7-9) comparada con la exposición de pacientes con función hepática adecuada, incluyendo pacientes con cáncer de hígado primario o metástasis hepáticas. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.

Perforación gastrointestinal: Los pacientes que reciben TARCEVA® tienen un riesgo elevado de desarrollar perforación gastrointestinal, la cual se observó raras veces (incluyendo algunos casos con desenlace mortal). Los pacientes que recibieron concomitantemente agentes antiangiogénicos, corticosteroides, AINEs, y/o quimioterapia a base de taxanos o quienes tengan historia previa de ulceración péptica o enfermedad diverticular, tienen un riesgo elevado. TARCEVA® debe ser descontinuado permanentemente en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal (véase Reacciones secundarias y adversas).

Vesículas y trastornos exfoliativos de la piel: Se han reportado vesículas, formación de flictenas y condiciones exfoliativas de la piel, incluyendo casos muy raros que sugieren el síndrome Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos resultaron ser fatales (véase Reacciones secundarias y adversas). El tratamiento con TARCEVA® debe ser interrumpido o descontinuado si el paciente desarrolla condiciones serias de formación de vesículas, ampollas o exfoliación.

Trastornos oculares: Durante el uso de TARCEVA® se han reportado casos muy raros de úlcera o perforación ocular. También se han observado algunos otros trastornos oculares con el tratamiento con TARCEVA®, que incluyen: crecimiento anormal de las pestañas, queratoconjuntivitis sicca o queratitis, los cuales también son factores de riesgo para la perforación/ulceración de la córnea (véase Reacciones secundarias y adversas).

Interacciones: TARCEVA® tiene un potencial de interacciones medicamentosas clínicamente significativas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas; ahora bien, erlotinib no se ha asociado a alteraciones de la capacidad mental.


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PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: En estudios preclínicos no se observó un potencial carcinogénico. Erlotinib no fue genotóxico ni clastogénico en estudios de toxicidad genética. Los estudios de carcinogenicidad conducidos a dos años con erlotinib en ratas y ratones a exposiciones que exceden la exposición terapéutica humana fueron negativos.

Mutagenicidad: Erlotinib es negativo en la batería estándar de ensayos de genotoxicidad.

Bloqueo de la fertilidad: No se observó bloqueo de la fertilidad en estudios con ratas macho y hembra en dosis cercanas a los niveles de dosis máxima tolerada (DMT).

Teratogenicidad: Los datos toxicológicos reproductivos en ratas y conejos indican que, posterior a la exposición a erlotinib a dosis cercanas a la DMT y/o dosis que fueron maternalmente tóxicas, ocurrió embriotoxicidad, pero no hubo evidencia de teratogenicidad o desarrollo teratogénico o anormal, prenatal o posnatal. La toxicidad materna, tanto en ratas y conejos en estos estudios, ocurrió a niveles plasmáticos de exposición similares a aquéllos en humanos posterior a una dosis de 150 mg de erlotinib.

Otros: Los efectos de la administración a largo plazo observados al menos en una especie animal o estudio, incluyeron los efectos sobre la córnea (atrofia, ulceración), la piel (degeneración e inflamación folicular, enrojecimiento y alopecia), los ovarios (atrofia), el hígado (necrosis hepática), los riñones (necrosis papilar renal y dilatación tubular) y el tubo digestivo (retraso del vaciamiento gástrico y diarrea). Las cuentas de glóbulos rojos, hematocrito y hemoglobina disminuyeron, y los reticulocitos aumentaron. Se registró aumento de los leucocitos, principalmente los neutrófilos. Se produjeron aumentos en las concentraciones de alanina-aminotransferasa (ALAT), aspartato-aminotransferasa (ASAT) y bilirrubina.

Los estudios in vitro del erlotinib mostraron la inhibición de los canales hERG con concentraciones al menos 20 veces mayores que la concentración de fármaco libre en el humano con dosis terapéuticas. Los estudios en perros no evidenciaron una prolongación del segmento QT. En una revisión sistemática centralizada de los datos electrocardiográficos de 152 individuos de siete estudios con voluntarios sanos, no se hallaron signos de prolongación del segmento QT, como tampoco se han encontrado en los estudios clínicos signos de arritmias, asociados a la prolongación del segmento QT.


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PRESENTACIONES:

Caja con 30 comprimidos de 25 mg.

Caja con 30 comprimidos de 100 mg.

Caja con 30 comprimidos de 150 mg.


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MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han tolerado dosis orales únicas de TARCEVA® de hasta 1,000 mg en sujetos sanos y hasta 1,600 mg administrados como una dosis única semanal en pacientes con cáncer. La administración repetida dos veces al día de dosis de 200 mg en sujetos sanos se toleró mal tras sólo unos días de administración. Según los datos de estos estudios, se pueden producir acontecimientos adversos graves, como diarrea, erupciones cutáneas y posiblemente elevación de las transaminasas hepáticas, con dosis superiores a 150 mg. Si se sospecha una sobredosis, se debe interrumpir la administración de TARCEVA® e instaurar un tratamiento sintomático.


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