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style Fármacos - SYNAGIS

 

SYNAGIS

SYNAGIS

Solución inyectable

(PALIVIZUMAB )

Otras inmunoglobulinas antivirales (J6H9)

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DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de palivizumab es de 15 mg/kg de peso corporal, administrada una vez al mes, durante periodos anticipados de riesgo de VSR en la comunidad. La primera dosis debe administrarse antes del comienzo de la temporada de VSR y las dosis subsecuentes deben administrarse mensualmente, a lo largo de la temporada de VSR. En el hemisferio norte, la temporada de VSR comienza típicamente en noviembre y dura hasta abril, pero la actividad de VSR puede comenzar más temprano o persistir hasta más tarde en la comunidad. Para evitar el riesgo de reinfección, se recomienda que los niños que se encuentran recibiendo palivizumab y desarrollen infección por VSR continúen recibiendo dosis mensuales de palivizumab durante toda la temporada de VSR.

Palivizumab se administra a una dosis de 15 mg/kg intramuscularmente una vez al mes, de preferencia en la cara anterolateral del muslo. El músculo glúteo no debe usarse rutinariamente como sitio de inyección debido al riesgo de daño al nervio ciático. La inyección debe administrarse utilizando la técnica aséptica estándar. La dosis mensual = peso del paciente (kg) x 15 mg/kg de peso ÷ 100 mg/ml de palivizumab. Los volúmenes de inyección de más de 1 ml deben administrarse como dosis divididas.

Palivizumab reconstituido debe administrarse sólo mediante inyección intramuscular.

Palivizumab no debe mezclarse con ningún medicamento o diluyente que no sea agua estéril para inyección.

Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas, deben usarse jeringas y agujas estériles desechables. Nunca deben reutilizarse las jeringas ni las agujas. Una vez reconstituida, la solución contiene 100 mg/ml de palivizumab.


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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. Almacénese en el contenedor original.


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ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Elevación de TGO's y TGP's.

No hay más informes sobre alteraciones que se pudieran presentar en pruebas de laboratorio con el uso de palivizumab.


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CONTRAINDICACIONES: Palivizumab no debe usarse en niños con hipersensibilidad conocida a palivizumab o alguno de sus ingredientes, u otros anticuerpos monoclonales humanizados.


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REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudio IMpact-RSV: En los estudios de profilaxis pediátrica combinados que estudiaron lactantes prematuros con o sin BPD, las proporciones de sujetos en los grupos placebo y palivizumab que experimentaron algún evento adverso o algún evento adverso serio fueron similares.

Los eventos considerados al menos posiblemente relacionados con palivizumab se muestran por clase de órgano o sistema y frecuencia (común > 1/100 a < 1/10; no común > 1/1,000 a £ 1/100) en estudios conducidos en pacientes pediátricos prematuros y con displasia broncopulmonar, y pacientes con enfermedad cardiaca congénita, tabla 1.

Tabla 1. Eventos adversos que ocurrieron
con mayor frecuencia en los estudios clínicos de profilaxis en poblaciones pediátricas con DBP y prematurez (Estudio
IMpact-RSV)*

Infecciones e infestaciones

No común

Rinitis

Infecciones de las vías respiratorias superiores

Infección viral

Alteraciones psiquiátricas

Común

Nerviosismo

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales

No común

Tos

Sibilancias

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo

No común

Rash

Alteraciones gastrointestinales

No común

Diarrea

Vómito

Alteraciones generales y en el sitio de aplicación (inyección)

Común

Reacción en el sitio de inyección

Pirexia

No común

Dolor

Laboratorio

No común

Aumento de la ALAT

Aumento de la ASAT

Anormalidades de las pruebas de función hepática

* Para una descripción más detallada, véase Farmacocinética y farmacodinamia en Estudios clínicos.

Estudio ECC: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con enfermedad cardiaca congénita y esquema de profilaxis de infección por VSR, fue similar la proporción de sujetos que presentaron eventos adversos o cualquier otro evento adverso grave en los grupos placebo y palivizumab. Tampoco hubo diferencias significativas en morbilidad o mortalidad.

Tabla 2. Eventos adversos que ocurrieron
con mayor frecuencia en el grupo
de palivizumab en el estudio de ECC

Infecciones e infestaciones

No común

Gastroenteritis

Rinitis

Infecciones de las vías respiratorias superiores

Alteraciones psiquiátricas

No común

Nerviosismo

Alteraciones del sistema nervioso

No común

Hipercinesia

Somnolencia

Alteraciones vasculares

No común

Hemorragia

Alteraciones gastrointestinales

No común

Constipación

Diarrea

Vómito

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo

No común

Eccema

Rash

Alteraciones generales y en el sitio de aplicación (inyección)

Común

Reacción en el sitio de inyección

Pirexia

No común

Astenia

* Para una descripción más detallada, véase Farmacocinética y farmacodinamia en Estudios clínicos.

Estudio de extensión de dosis: No se reportaron eventos adversos que se consideraran relacionados con palivizumab ni tampoco se informó de muertes en este estudio.

Inmunogenicidad: En el estudio IMpact-RSV, la incidencia de anticuerpos antipalivizumab posterior a la cuarta aplicación fue de 1.1% en el grupo placebo y de 0.7% en el grupo con palivizumab. En los pacientes pediátricos que recibieron palivizumab en una segunda estación, 1 de 56 pacientes presentó reactividad transitoria. Esta reactividad no se asoció a reacciones adversas o alteraciones en las concentraciones séricas de palivizumab. No se evaluó inmunogenicidad en el estudio de ECC.

Experiencia postmercadeo: Se han reportado los siguientes eventos adversos con la terapia con palivizumab: debido a que estas reacciones han sido reportadas de manera voluntaria por parte de una población de un tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal a su exposición con palivizumab.

Alteraciones del sistema linfático: Trombocitopenia.

Alteraciones del sistema inmunológico: Anafilaxia y shock anafiláctico (en algunos casos se han reportado fallecimientos).

Alteraciones del sistema nervioso: Convulsiones.

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo: Urticaria.


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RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Palivizumab no está indicado para su uso en adultos y no se han realizado estudios de reproducción en animales de laboratorio.

Además, se desconoce si palivizumab puede ocasionar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva.


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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Palivizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado dirigido a un epítope del sitio antigénico A de la proteína de fusión del virus sincicial respiratorio (VSR).

Este anticuerpo monoclonal humanizado está compuesto de secuencias de aminoácidos 95% humanos y 5% murinos. Palivizumab está compuesto de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, con un peso molecular aproximado de 148,000 Daltons.

Cada ml de solución reconstituida de SYNAGIS (palivizumab) contiene 50 mg o 100 mg de palivizumab y los excipientes: histidina 23.5 y 47 Mm, glicina 1.5 y 3.0 Mm, P/V de manitol 2.8 y 5.6%, respectivamente y agua para inyección. El aspecto de la solución reconstituida debe ser claro o ligeramente opalescente.

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: Palivizumab presenta actividad neutralizante e inhibitoria de la fusión contra el VSR. Estas actividades inhiben la réplica del VSR en pruebas de laboratorio. Aunque pueden aislarse cepas resistentes de VSR en estudios de laboratorio, en un panel de cultivos clínicos de VSR se neutralizaron todos con palivizumab. Las concentraciones séricas de palivizumab de aproximadamente 30 Âµg/ml han demostrado producir una reducción promedio de 99% de la replicación pulmonar de VSR en el modelo de la rata algodonera.

Se determinó la actividad neutralizante in vivo del principio activo de palivizumab en un estudio controlado con placebo, aleatorizado, de 35 pacientes pediátricos con intubación traqueal debido a infección por VSR. En estos pacientes, palivizumab redujo significativamente la cantidad de VSR en las vías respiratorias inferiores, en comparación con los pacientes control.

Farmacocinética: En estudios en voluntarios adultos, palivizumab muestra un perfil farmacocinético similar a un anticuerpo IgG1 humano con respecto al volumen de distribución (promedio 57 ml/kg) y a la vida media (18 días promedio). En estudios en niños, la vida media de palivizumab fue de 20 días y con dosis intramusculares mensuales de 15 mg/kg se lograron concentraciones séricas promedio de aproximadamente 40 µg/ml a los 30 días después de la primera inyección, 60 µg/ml después de la segunda inyección, y 70 µg/ml después de la tercera y cuarta inyecciones.

En pacientes pediátricos que recibieron palivizumab en una segunda estación, la concentración sérica promedio posterior a la primera y cuarta inyecciones fueron de aproximadamente 60 y 90 µg/ml, respectivamente.

En pacientes pediátricos = 24 meses de edad, con enfermedad cardiaca congénita hemodinámicamente significativa (EEC), sometidos a cirugía a corazón abierto con derivación cardiopulmonar que recibieron palivizumab, la concentración sérica promedio fue de aproximadamente 100 µg/ml, antes de la derivación cardiaca, y disminuyó a 40 µg/ml, aproximadamente, después de la cirugía.

Eficacia: En un estudio de profilaxis de infección por VSR en 1,502 niños de alto riesgo, controlado con placebo (1,002 palivizumab; 500 placebo), dosis mensuales de 15 mg/kg, redujeron en 55% la incidencia de hospitalización relacionada con VSR (p < 0.001).

Datos preclínicos de seguridad: En un estudio de reactividad cruzada en tejidos humanos, el palivizumab biomicromarcado no tiñó de manera específica a los más de 30 tejidos humanos de adulto y neonato estudiados.

Los estudios de toxicidad aguda en tres especies, rata Sprague-Dawley, mono cynomolgus y conejo NZW, demostraron tolerancia en el sitio de inyección, así como ausencia de toxicidad sistémica específica.

Los datos de inmunogenicidad en los monos cynomolgus no mostraron generación de anticuerpos contra palivizumab.

En el modelo de la rata algodonera, se demostró que el pretratamiento con palivizumab reduce los títulos (réplicas) virales pulmonares en un promedio de 99% a concentraciones séricas de aproximadamente 30 µg/ml.

No se observó aumento de la replicación viral a ninguna concentración, ni hubo aumento de la inflamación o cambio en la histopatología pulmonar a ninguna de las concentraciones de palivizumab estudiadas.

Ningún VSR mutante fue resistente a la terapia y la reinfección por VSR después de exposición a palivizumab no aumentó los títulos (réplicas) virales del VSR o cambió la histopatología pulmonar.

Estudios clínicos: La seguridad y eficacia de palivizumab se evaluó en el estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo IMpact-RSV, en niños prematuros y niños con displasia broncopulmonar (DBP). Además, también se evaluó en otro estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de profilaxis en niños con enfermedad cardiaca congénita con repercusión hemodinámica significativa. El estudio IMpact-RSV reporta una reducción de 55% (p < 0.001) en hospitalizaciones por VSR, tanto en pacientes prematuros sin DBP, como en los casos con DBP. Además, la frecuencia de casos que ingresaron a la UCI fue menor en los pacientes tratados con palivizumab (1.3%), que en el grupo con placebo (3.0%).

El estudio de enfermedad cardiaca congénita (ECC) fue multicéntrico y multinacional. El objetivo principal fue valorar la frecuencia de hospitalización por VSR. El resultado reporta una reducción de 45% (p = 0.003) en los pacientes tratados con palivizumab, en tanto que la duración de la hospitalización (días) fue 73% menor (p = 0.014) que en el grupo placebo.

Estudio postmercadeo en ECC: Se llevó a cabo un estudio postmercadeo de diseño retrospectivo, observacional, no intervencionista de cohorte, en niños con ECC hemodinámicamente significativa (ECCHS) en 32 sitios en 10 países europeos (Austria, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Noruega, Polonia, Eslovenia, España, Reino Unido). Los niños con ECCHS que eran menores a 24 meses de edad cuando se les administró la primera dosis de SYNAGIS (n = 1,009) se compararon para la presentación de eventos adversos serios primarios (EASPs) durante un periodo de observación de 8 meses con una cohorte histórica emparejada de niños que también tenían el diagnóstico de ECCHS pero que no recibieron SYNAGIS durante los primeros 24 meses de vida (n = 1,009). Los niños fueron emparejados por edad, tipo de lesión cardiaca y antes de la cirugía cardiaca correctiva. Los EASPs se definieron como eventos adversos serios de infección, arritmia y muerte.

Los EASPs de infección durante la revisión del periodo de 8 meses se reportaron en porcentaje más bajo estadísticamente significativo en los niños que recibieron profilaxis (27.8%) [281/1,009] comparado con los niños que no recibieron profilaxis (32.6%) [329/1,009] (p = 0.023). La incidencia de arritmia fue de 4.1% (41/1,009) en los niños que recibieron profilaxis y 3.9% (39/1,009) en los niños que no la recibieron (p > 0.01). La incidencia de muerte fue numéricamente más baja para los niños con profilaxis (0.9% [9/1,009] comparada con los que no recibieron profilaxis 1.0% [10/1,009]). Los resultados del estudio indican que no hay aumento en el riesgo de infecciones, arritmias serias o muerte en los niños con ECCHS asociada por la profilaxis con SYNAGIS comparada con los niños que no recibieron la profilaxis.

En un estudio de extensión de dosis, abierto, prospectivo, se investigó la seguridad, farmacocinética y tolerabilidad de palivizumab cuando se administró hasta por 7 meses en Arabia Saudita, una región subtropical donde la temporada de VSR es más prolongada que en países templados. Se incluyeron en este estudio 18 infantes pretérmino (menos de 34 semanas de edad gestacional) en el rango de edad de 29 semanas al nacer, con o sin enfermedad pulmonar crónica (EPC), a quienes se consideró en riesgo de infección por VSR y vírgenes en tratamiento con palivizumab. La dosis utilizada fue de 15 mg/kg una vez al mes, hasta por 7 meses, durante la temporada de VSR.

El resultado demostró adecuada protección contra el VSR, sin elevaciones significativas de anticuerpos antipalivizumab; se demostró que 7 dosis de palivizumb son seguras, no inmunogénicas y no se asocian a un aumento de eventos adversos.


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FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

SOLUCIÓN INYECTABLE:

Sin diluyente

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Palivizumab

50 mg

100 mg

Con diluyente

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Palivizumab

50 mg

100 mg

Cada ampolleta con diluyente contiene:

Agua inyectable, c.b.p. 1 ml.


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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Anticuerpo monoclonal humanizado. Palivizumab está indicado para la prevención de enfermedad grave de las vías respiratorias inferiores, ocasionada por el virus sincicial respiratorio (VSR) en pacientes pediátricos en alto riesgo de infección por VSR.

Se ha establecido su seguridad y eficacia en población pediátrica con displasia broncopulmonar (DBP), con historia de prematuridad (menor o igual a 35 semanas de edad gestacional), y en niños con enfermedad cardiaca congénita (ECC) con repercusión hemodinámica significativa.


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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se condujeron estudios formales de interacciones farmacológicas; sin embargo, no se han descrito interacciones hasta la fecha. En el estudio IMpact-RSV fueron similares las proporciones de pacientes en los grupos placebo y palivizumab que recibieron vacunas contra la influenza de rutina para niños, broncodilatadores o corticosteroides, sin observarse aumento de las reacciones adversas por estos agentes en ninguno de los dos grupos.

Dado que el anticuerpo monoclonal es específico para VSR, no se espera que palivizumab interfiera con la respuesta inmune a vacunas, incluyendo vacunas virales vivas.


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LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 182M99, SSA IV

113300415D0366


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PRECAUCIONES GENERALES: Se han reportado en muy raras ocasiones reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxis y shock anafiláctico posterior a la administración de palivizumab. En algunos casos se han reportado fallecimientos (véase Reacciones secundarias y adversas, Estudio postmercadeo).

Se debe tener disponible el tratamiento médico para reacciones severas de hipersensibilidad, incluyendo la anfilaxia, para uso inmediato posterior a la administración de palivizumab.

Al igual que con cualquier inyección intramuscular, palivizumab debe administrarse con precaución a pacientes con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación.

El frasco ámpula unidosis de palivizumab no contiene conservadores. Las inyecciones deben administrarse antes de transcurridas 6 horas después de su reconstitución.

Una infección o enfermedad febril aguda, moderada a severa, puede ser razón para retrasar el uso de palivizumab, a menos que, en opinión del médico, el retrasar la administración de palivizumab conlleve mayor riesgo. Una enfermedad febril leve, como una infección leve de las vías respiratorias superiores, normalmente no es razón para aplazar la administración de palivizumab.


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PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva, carcinogénesis, mutagénesis o teratogénesis.


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PRESENTACIONES: SYNAGIS (palivizumab) polvo liofilizado y solvente inyectable (1 ml) puede suministrarse como un vial de dosis única o como un estuche que incluye un frasco ámpula unidosis y una ampolleta con agua estéril para inyección para la reconstitución. La descripción de cada componente es la siguiente:

Frasco ámpula unidosis de palivizumab: Frasco ámpula de vidrio tipo I, incoloro, transparente, de 10 ml, con tapón y sello flip-off, que contiene 50 mg (una ampolleta de 1 ml que contiene 1 ml de agua para la inyección se incluye para la reconstitución; utilizar únicamente 0.6 ml [agua para inyección]) y 100 mg de polvo liofilizado para solución para inyección.

Preparación para la administración:

Nota: Ambos frascos ámpula de 50 y 100 mg contienen un sobrellenado para permitir retirar 50 mg o 100 mg, respectivamente al momento de reconstituir siguiendo las siguientes instrucciones.

Frasco ámpula con 50 mg:

Reconstituir con sólo 0.6 ml de agua el frasco ámpula con 50 mg de palivizumab (SYNAGIS).

• Para reconstituir, retirar la banda de la tapa del frasco ámpula y limpiar el tapón de hule con etanol a 70% o equivalente.

• Agregar lentamente 0.6 ml de agua estéril de la ámpula de 1 ml de agua para inyección a un vial de 50 mg. El frasco ámpula debe girarse suavemente durante 30 segundos para evitar la formación de espuma. No agitar el frasco ámpula.

• Palivizumab reconstituido debe reposar a temperatura ambiente durante un mínimo de 20 minutos hasta que se aclare la solución.

• Palivizumab reconstituido no contiene conservadores y debe administrarse antes de transcurridas 6 horas después de la reconstitución.

• Frasco ámpula unidosis, desechar la porción no utilizada.

Frasco ámpula con 100 mg:

• Para reconstituir, retirar la banda de la tapa del frasco ámpula y limpiar el tapón de hule con etanol a 70% o su equivalente.

• Agregar lentamente 1.0 ml de agua estéril para inyección a un frasco ámpula con 100 mg. El frasco ámpula debe girarse suavemente durante 30 segundos para evitar la formación de espuma. No agitar el frasco ámpula.

• Palivizumab reconstituido debe reposar a temperatura ambiente durante un mínimo de 20 minutos, hasta que se aclare la solución.

• Palivizumab reconstituido no contiene conservadores y debe administrarse antes de transcurridas 6 horas después de su reconstitución.

• Frasco ámpula unidosis, desechar la porción no utilizada.


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MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios clínicos, tres niños recibieron una sobredosis mayor a 15 mg/kg. Estas dosis fueron 20.25, 21.1 y 22.27 mg/kg. No se identificaron consecuencias médicas en estos casos.

En la experiencia postmercadeo, se han reportado sobredosis tan altas como 60 mg/kg sin eventos médicos indeseables.


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