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style Fármacos - SIMDAX

 

SIMDAX

SIMDAX

Solución inyectable o solución concentrada para infusión

(LEVOSIMENDAN )

Inotrópicos positivos (C1F)

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DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Método de administración: El concentrado de levosimendan es para uso intra-hospitalario únicamente. Debe ser administrado en un entorno hospitalario en donde haya recursos adecuados para el monitoreo y experiencia con el uso de agentes inotrópicos.

El concentrado de levosimendan 2.5 mg/ml debe diluirse antes de su administración, se recomienda el uso de solución glucosada a 5% para diluir.

El uso de solución salina a 0.9% puede causar una exacerbación de la condición clínica subyacente del paciente, debido al contenido de sodio de esta solución. Sin embargo, si a juicio del médico esto es médicamente apropiado, se puede utilizar 500 ml de solución salina a 0.9% para preparar la solución de levosimendan para infusión.

El concentrado de levosimendan 2.5 mg/ml deberá usarse una sola vez para preparar la solución para infusión. Como con todos los medicamentos para administración parenteral, antes de usarlo, inspeccione el contenido del frasco en cuanto a la presencia de material particulado, decoloración o ambas cosas.

El color de la solución puede tornarse naranja durante su almacenamiento, esto no significa pérdida de la potencia y el producto se puede utilizar hasta la fecha de caducidad si se han seguido las instrucciones de almacenamiento.

La infusión es para uso intravenoso únicamente y puede ser administrado por una vía periférica o central.

Dosificación: La dosis y la duración del tratamiento deberán ser individualizadas de acuerdo con la condición clínica y la respuesta del paciente.

La administración de levosimendan deberá iniciarse con una dosis de carga de 6 a 12 mcg/kg infundidos durante 10 minutos, seguido por una infusión continua de 0.1 mcg/kg/min.

La dosis de carga más baja de 6 microgramos/kg se recomienda para pacientes que están recibiendo concomitantemente vasodilatadores o inotrópicos intravenosos o ambos al inicio de la infusión.

La dosis de carga más alta del rango producirá una respuesta hemodinámica más intensa pero puede asociarse con un aumento transitorio en la incidencia de eventos adversos.

La respuesta del paciente debe ser evaluada con la dosis de carga o en los primeros 30 a 60 minutos de haber ajustado la dosis y cuando sea clínicamente apropiado.

Si la respuesta se considera excesiva (hipotensión, taquicardia) se puede reducir la velocidad de infusión a 0.05 mcg/kg/min o discontinuarse.

Si la dosis inicial es tolerada y se requiere de un efecto hemodinámico mayor, la velocidad de la infusión puede incrementarse a 0.2 mcg/kg/min.

La duración recomendada de la infusión, en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica descompensada, es de 24 horas. No se han observado signos de desarrollo de tolerancia ni de fenómeno de rebote luego de suspender la infusión de levosimendan.

Los efectos hemodinámicos persisten durante por lo menos 24 horas después de suspender una infusión que duró 24 horas y pueden durar hasta 9 días.

Dosificación en el paciente anciano: No se requiere ajustar la dosis en pacientes ancianos.

Deterioro renal: Se puede utilizar levosimendan, con precaución, en el paciente con deterioro renal de leve a moderado.

Levosimendan no debe utilizarse en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30 ml/min) (véase Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Deterioro hepático: Se puede utilizar levosimendan, con precaución, en el paciente con deterioro hepático de leve a moderado.

Levosimendan no debe utilizarse en pacientes con deterioro hepático severo (véase Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Niños: Levosimendan no debe administrarse a niños ni adolescentes menores de 18 años de edad (véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Administración repetida y medicamentos concomitantes: La experiencia en la administración repetida del concentrado de levosimendan es limitada.

La experiencia con el uso concomitante de agentes vasoactivos incluyendo agentes inotrópicos (excepto digoxina) es limitada.

En el programa REVIVE, se administró la dosis de carga más baja (6 microgramos por kilogramo) cuando en condiciones basales se usaban concomitante agentes vaso activos (véase Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género, y Farmacocinética y farmacodinamia).

Preparación y velocidades de infusión: Para preparar la solución para infusión de 0.025 mg/ml, mezcle 5 mI de levosimendan concentrado (2.5 mg/ml) en 500 ml de solución glucosada (dextrosa) a 5%. Si se requiere, y a juicio del médico es apropiado, se podrán utilizar 495 ml de solución salina a 0.9%.

La tabla siguiente proporciona velocidades de infusión en detalle para las dosis de carga y de mantenimiento, de una solución de levosimendan de 0.025 mg/ml.

Tabla 2.

Peso del paciente

(kg)

Velocidad de infusión para la dosis de carga infundida durante 10 min (ml/h)

Velocidad de infusión continua (ml/h)

6 mcg/kg

12 mcg/kg

0.05 mcg/kg/min

0.1 mcg/kg/min

0.2 mcg/kg/min

40

58

115 ml/h

5

10

19

50

72

144

6

12

24

60

86

173

7

14

29

70

101

202

8

17

34

80

115

230

10

19

38

90

130

259

11

22

43

100

144

288

12

24

48

110

158

317

13

26

53

120

173

346

14

29

58

Consistente con los estudios clínicos REVIVE II y SURVIVE (anexo generalidades clínicas).

Compatibilidades:

Los siguientes medicamentos (concentraciones) pueden ser administrados simultáneamente con levosimendan en la misma línea intravenosa conectada:

• Furosemida (10 mg/ml).

• Digoxina (0.25 mg/ml).

• Nitroglicerina o trinitrato de glicerilo (0.1 mg/ml).

Incompatibilidad: Levosimendan no deberá ser mezclado con otros medicamentos u otros diluyentes, excepto aquellos indicados en Dosificación y administración y en Compatibilidades.

Después de la dilución: Se ha demostrado la estabilidad química y física en 24 horas a 25°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto deberá ser utilizado inmediatamente, de lo contrario los tiempos y condiciones de almacenamiento para su uso son responsabilidad del usuario. El almacenamiento y el tiempo en uso después de la dilución nunca deben exceder 24 horas.


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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacenar entre 2 y 8°C en refrigeración. No congelar.


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ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conoce si levosimendan produce alteraciones en las pruebas de laboratorio, tanto rutinarias como aquellas específicas que se pueden requerir en Unidades de Terapia Intensiva de Cardiología.


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CONTRAINDICACIONES:

Levosimendan está contraindicado en:

• Hipersensibilidad a levosimendan o cualquiera de sus excipientes.

• Hipotensión severa y taquicardia (véase Precauciones generales).

• Marcada obstrucción mecánica que afecta el llenado ventricular, el flujo de salida o ambos.

• Deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30 ml/minuto) y deterioro hepático severo.

• Historia de torsade de pointes.


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REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En estudios clínicos controlados con placebo en ICAD (Programa REVIVE), 53% de los pacientes experimentaron reacciones adversas, las más frecuentes de las cuales fueron taquicardia ventricular, hipotensión y cefalea.

En un estudio clínico controlado con dobutamina en ICAD (SURVIVE), 18% de los pacientes experimentaron reacciones adversas, las más frecuentes de las cuales fueron taquicardia ventricular, fibrilación auricular, hipotensión, extrasístoles ventriculares, taquicardia y cefalea.

La siguiente tabla describe las reacciones adversas observadas en 1% o más de los pacientes durante la realización de los estudios REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN y estudios clínicos 300105 y 3001024.

Si la incidencia de cualquier evento particular en un ensayo individual fue mayor que la observada en los otros ensayos, entonces se reporta la incidencia más alta en la tabla.

Los eventos considerados al menos posiblemente relacionados con levosimendan se muestran por clase de órgano o sistema y frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100, < 1/10).

Tabla 1. Resumen de reacciones adversas Estudio clínico SURVIVE, programa REVIVE y datos combinados de los estudios clínicos LIDO/RUSSLAN/300105/3001024

Sistema corporal

Frecuencia

Término preferido

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Común

Hipocaliemia

Trastornos psiquiátricos

Común

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Muy común

Cefalea

Común

Mareos

Trastornos cardiacos

Muy común

Taquicardia ventricular

Común

Fibrilación auricular

Taquicardia

Extrasístoles ventriculares

Insuficiencia cardiaca

Isquemia miocárdica

Extrasístoles

Trastornos vasculares

Muy común

Hipotensión

Trastornos gastrointestinales

Común

Náuseas

Constipación

Diarrea

Vómito

Exámenes de laboratorio

Común

Disminución de la hemoglobina

Datos de eventos adversos de REVIVE y SURVIVE, y el análisis combinado de los subgrupos de datos de seguridad con información de los estudios clínicos previos-LIDO, RUSSLAN, 300105 y 3001024 (anexo generalidades clínicas).

Reacciones adversas postmercadeo: En la experiencia postmercadeo se ha reportado fibrilación ventricular en pacientes a quienes se les estaba administrando levosimendan.


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RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existe experiencia sobre el uso de levosimendan en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han demostrado efectos tóxicos sobre la reproducción (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Por tanto, sólo deberá utilizarse levosimendan en mujeres embarazadas si los beneficios para la madre sobrepasan los riesgos posibles para el feto.

Se desconoce si levosimendan se excreta en la leche materna, por lo tanto, las mujeres que reciben levosimendan no deberán amamantar.


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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La farmacocinética de levosimendan es lineal en el rango de dosis terapéutico de 0.05-2.0 microgramos por kilogramo por minuto: su volumen de distribución aproximado (Vss) es de 0.2 litros por kilogramo; se une 97-98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina; la unión de su metabolito activo (OR-1896) es 40%.

Metabolismo: Levosimendan se metaboliza en forma completa principalmente por conjugación a la cisteinilglicina cíclica o N-acetilada y conjugados de cisteína.

Aproximadamente 5% de la dosis es metabolizada en el intestino por reducción a aminofenilpiridazinona (OR-1855), la cual, después de reabsorbida, es metabolizada por la N-acetiltransferasa a su metabolito activo OR-1896; dado que los niveles de acetilación están determinados genéticamente, en los acetiladores rápidos las concentraciones de OR-1896 son un poco más elevadas que en los acetiladores lentos. Sin embargo, a las dosis recomendadas, esto no tiene significado sobre el efecto hemodinámico clínico.

En estudios in vitro se ha demostrado que levosimendan tiene un leve efecto inhibidor del CYP2D6 (Ki: 5 µM); en cambio, a las dosis recomendadas, tanto levosimendan como sus metabolitos OR-1855 y OR-1896 no inhiben CYP1A2, 2A6, 2C19, 2E1 ni 3A4. Además, levosimendan no inhibe CYP1A1, tampoco OR-1855 u OR-1896 inhiben CYP2C9 ni CYP2D6. Los resultados de los estudios de interacción farmacológica en humanos con warfarina, felodipina e itraconazol, confirmaron que levosimendan no inhibe CYP3A4 ni CYP2C9.

Eliminación y excreción: La depuración es de 3.0 ml por minuto por kilogramo aproximadamente y la vida media cercana a una hora; más de 95% de la dosis es excretada en una semana. Cantidades mínimas de la dosis (< 0.05%) se excretan como levosimendan inalterado en orina. Los metabolitos circulantes, OR-1855 y OR-1896, se forman y eliminan lentamente. La concentración plasmática máxima se logra aproximadamente dos días después de terminada la infusión de levosimendan. La vida media de los metabolitos es de 75 a 80 horas, aproximadamente. La eliminación del metabolito activo OR-1896 se ha investigado completamente.

Poblaciones especiales:

Niños: La limitada información disponible indica que la farmacocinética de una sola dosis de levosimendan en niños (3 meses a 6 años) es similar a la observada en adultos. La farmacocinética del metabolito activo no ha sido investigada en niños. Levosimendan no deberá ser administrado a niños.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de levosimendan en sujetos con insuficiencia renal leve a moderada, es similar a la de sujetos sanos. No se ha determinado el efecto de la hemodiálisis sobre la farmacocinética de levosimendan, hay datos limitados en la farmacocinética del metabolito activo en la insuficiencia renal; por tanto, levosimendan deberá ser utilizado con cautela en estos pacientes.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve, por cirrosis, se reduce un poco la eliminación de levosimendan. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática moderada a severa sobre la farmacocinética de levosimendan o del metabolito activo. Por tanto, levosimendan deberá ser utilizado con cautela en este tipo de pacientes.

Los análisis poblacionales no han demostrado influencia de la edad, origen étnico o sexo sobre la farmacocinética de levosimendan; sin embargo, han revelado que el volumen de distribución y la depuración total dependen del peso.

Farmacodinamia: Levosimendan mejora la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio mediante su unión a la troponina C cardiaca, la cual depende del calcio. Levosimendan aumenta la fuerza de contracción sin deteriorar la relajación ventricular. Además, levosimendan abre los canales de potasio sensibles a ATP en el músculo liso vascular, induciendo de esta manera la vasodilatación de los vasos de resistencia arterial sistémicos y coronarios, y los vasos de capacitancia venosa sistémica. In vitro, levosimendan es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III. La relevancia de esto a las concentraciones terapéuticas aún no está clara. En pacientes con insuficiencia cardiaca, la acción inotrópica positiva y vasodilatadora de levosimendan produce mayor fuerza de contracción y una reducción en la precarga y postcarga, sin afectar adversamente la función diastólica. Levosimendan activa el miocardio aturdido en pacientes sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o trombólisis.

Los estudios hemodinámicos en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia cardiaca estable e inestable han mostrado un efecto dosis dependiente de levosimendan administrado por vía intravenosa como una dosis de carga (3 microgramos por kilogramo a 24 microgramos por kilogramo) y una infusión continua (0.05 a 0.2 microgramos por kilogramo por minuto). En comparación con placebo, levosimendan incrementó el gasto cardiaco, el volumen latido, la fracción de eyección y la frecuencia cardiaca, y redujo la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica, la presión capilar pulmonar en cuña, la presión auricular derecha y la resistencia vascular periférica.

Dentro de un rango de dosificación recomendado, levosimendan genera un metabolito terapéuticamente activo, ya que produce efectos hemodinámicos similares a levosimendan; sin embargo, este efecto se prolonga hasta 7 a 9 días luego de discontinuar la infusión de levosimendan que duró 24 horas.

La infusión de levosimendan incrementa el flujo sanguíneo coronario en pacientes que se están recuperando de cirugía coronaria y mejora la perfusión cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca. Estos beneficios se logran sin un aumento significativo en el consumo de oxígeno por el miocardio. Además, la infusión de levosimendan reduce de forma significativa los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y a las tasas de infusión recomendadas, no aumenta los niveles plasmáticos de catecolaminas.

Estudios clínicos: SIMDAX ha sido evaluado en estudios clínicos que han involucrado más de 2,800 pacientes con insuficiencia cardiaca. La eficacia y seguridad de SIMDAX para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca agudamente descompensada (ICAD), se ha evaluado en los siguientes estudios clínicos con diseño de asignación al azar, doble ciego y multinacionales:

Programa REVIVE:

REVIVE I: En un estudio piloto de diseño doble ciego, controlado con placebo en 100 pacientes con insuficiencia cardiaca agudamente descompensada (ICAD), que recibieron una infusión de SIMDAX de 24 horas, se observó una respuesta benéfica, medida por la variable clínica compuesta, sobre placebo más terapia estándar en los pacientes tratados con SIMDAX.

REVIVE II: Un estudio pivote doble ciego, controlado con placebo en 600 pacientes a quienes se les administró levosimendan con una dosis de carga durante 10 minutos de 6-12 microgramos/kg seguida de una titulación por pasos, especificada en el protocolo, de 0.05-0.2 microgramos/kg/minuto hasta por 24 horas, se mostró que levosimendan proporcionó un beneficio en el estado clínico en pacientes con ICAD que continuaban con disnea después del tratamiento con diuréticos por vía intravenosa.

El programa clínico REVIVE fue diseñado para comparar la eficacia de levosimendan más terapia estándar con la de placebo más terapia estándar, en el tratamiento de ICAD.

Los criterios de inclusión fueron pacientes hospitalizados con ICAD, fracción de eyección ventricular izquierda ? 35% en los 12 meses previos y disnea en reposo. Se permitieron todas las terapias en la basal, excepto milrinona intravenosa.

Los criterios de exclusión incluyeron obstrucción severa de los tractos de salida ventricular, choque cardiogénico, presión arterial sistólica £ 90 mm Hg o frecuencia cardiaca ³ 120 latidos por minuto (que persistiera al menos cinco minutos) o el requerimiento de ventilación mecánica.

Los resultados de la variable primaria demostraron que una mayor proporción de pacientes se incluyó en la categoría de que mejoraron con una menor proporción de pacientes que se incluyó en la categoría de que empeoraron (valor de p = 0.015), de acuerdo a las mediciones de la variable clínica compuesta, que reflejó beneficios sostenidos en el estado clínico durante tres mediciones en el tiempo: seis horas, 24 horas y cinco días. El péptido natriurético tipo B se redujo significativamente vs. placebo y terapia estándar a las 24 horas y durante los cinco días (valor de p = 0.001).

El grupo de SIMDAX tuvo una tasa de mortalidad ligeramente más elevada, aunque no estadísticamente significativa, en comparación con el grupo control a los 90 días (15% vs. 12%). Análisis post hoc identificaron a la presión arterial sistólica < 100 mm Hg o la presión arterial diastólica < 60 mm Hg, en condiciones basales, como factores que incrementan el riesgo de mortalidad.

SURVIVE: Un estudio doble ciego, de doble simulación, de grupos paralelos y multicéntrico, que comparó levosimendan vs. dobutamina, evaluó la mortalidad a 180 días en 1,327 pacientes con ICAD, quienes requirieron terapia adicional después de una respuesta inadecuada a diuréticos o vasodilatadores por vía intravenosa. La población de pacientes fue en general similar a la de los pacientes del estudio REVIVE II. Sin embargo, se incluyeron pacientes sin historia previa de insuficiencia cardiaca (por ejemplo, infarto agudo del miocardio), así como pacientes que requerían ventilación mecánica. Aproximadamente 90% de los pacientes entraron al estudio debido a que presentaban disnea en reposo.

Los resultados de SURVIVE no muestran una diferencia estadísticamente significativa entre levosimendan y dobutamina en la mortalidad por cualquier causa a los 180 días {cociente de riesgo = 0.91 (95% IC [0.74, 1.13] valor de p 0.401)}. Sin embargo, hubo una ventaja numérica en mortalidad al día 5 para levosimendan (levosimendan 4% vs. dobutamina 6%). Esta ventaja persistió durante un periodo de 31 días (levosimendan 12% vs. dobutamina 14%) y fue más prominente en aquellos individuos que recibieron terapia con bloqueadores beta en la basal. En ambos grupos de tratamiento, los pacientes con presión arterial baja en la basal experimentaron tasas más altas de mortalidad que aquellos con presión arterial más alta en la basal.

LIDO: Levosimendan ha demostrado que incrementa el gasto cardiaco y el volumen sistólico de manera dosis-dependiente; también reduce la presión capilar pulmonar en cuña, la presión arterial promedio y la resistencia periférica total de manera dosis-dependiente.

En un trabajo clínico, multicéntrico, doble ciego, 203 pacientes con insuficiencia cardiaca severa de bajo gasto (fracción de expulsión £ 35%, índice cardiaco < 2.5 L/min/m2, presión capilar en cuña [PCWP] > 15 mm Hg), que requerían de soporte inotrópico recibieron levosimendan (dosis de carga de 24 mcg/kg en 10 minutos seguido de una infusión continua de 0.1 a 0.2 mcg/kg/min) o dobutamina (5 a 10 mcg/kg/min) por 24 horas. La etiología de la insuficiencia cardiaca fue isquémica en 47% de los pacientes; 45% tenían cardiomiopatía dilatada idiopática; 26% tenían disnea en reposo. Los principales criterios de exclusión incluyeron presión arterial sistólica < 90 mm Hg y frecuencia cardiaca > 120 latidos por minuto. La variable primaria fue un incremento en el gasto cardiaco ³ 30% y una disminución simultánea de la PCWP ³ 25% a las 24 horas. Esta variable primaria se alcanzó en 28% de los pacientes tratados con levosimendan en comparación con 15% de los pacientes tratados con dobutamina (p = 0.025); 68% de los pacientes sintomáticos tratados con levosimendan mostraron una mejoría en la disnea, en comparación con 59% de los pacientes tratados con dobutamina. La mejoría en la fatiga fue de 63% y 47% después del tratamiento con levosimendan y dobutamina, respectivamente. La mortalidad por todas las causas a los 31 días fue de 7.8% para los pacientes tratados con levosimendan y 17% para los tratados con dobutamina.

RUSSLAN: En otro ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, realizado con el propósito principal de evaluar la seguridad, 504 pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada después de infarto agudo al miocardio que requerían soporte inotrópico, fueron tratados con levosimendan o placebo durante seis horas. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de hipotensión e isquemia entre los grupos de tratamiento a las dosis recomendadas. En el análisis retrospectivo de los estudios LIDO y RUSSLAN no se observaron efectos adversos sobre la sobrevida durante un periodo de hasta 6 meses.


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FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Frasco ámpula con 5 ml

Cada ml contiene:

Levosimendan 2.5 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

Descripción: Levosimendan es el ingrediente farmacológico activo en la solución inyectable con 2.5 mg/ml, y es miembro de una nueva clase de agentes cardiotónicos, los sensibilizadores al calcio, los cuales aumentan la contractilidad del corazón mediante el incremento de la sensibilidad del músculo cardiaco al calcio. Como resultado, levosimendan tiene efecto inotrópico positivo que es independiente del efecto inotrópico mediado por la activación de los receptores beta o por la elevación del AMP cíclico.

Levosimendan químicamente es (-)-(R)-[[4(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3- piridazinil)-fenil] hidrazono]-propanodinitrilo.

Es un polvo amarillo a amarillo café con un peso molecular de 280.3 y fórmula empírica de C14H12N6O; tiene la siguiente estructura química:

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Levosimendan es un compuesto moderadamente lipofílico. Su solubilidad en agua destilada es de 0.04 mg/ml, en etanol 7.8 mg/ml, y a un pH de 8 en una solución amortiguadora de fosfato (67 nM), es de 0.9 mg/ml.

Levosimendan 2.5 mg/ml inyectable es una solución clara, amarilla o anaranjada, para ser diluida antes de su administración.


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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Levosimendan concentrado para solución para infusión está indicado para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardiaca crónica severa agudamente descompensada, en situaciones en las que la terapia convencional no es suficiente y en casos en que se considere apropiado apoyo inotrópico.


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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Consistente con la práctica médica actual, se deberá utilizar levosimendan con precaución cuando se utilice con otros medicamentos vasoactivos intravenosos debido a la posibilidad de incrementar el riesgo de hipotensión (véase Precauciones generales).

Los estudios in vitro, utilizando microsomas de hígado humano, han demostrado que no es probable que levosimendan cause interacciones significativas con fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P-450 (CYP), debido a su baja afinidad aparente por diferentes isoformas CYP.

La eliminación del metabolito activo OR-1896 no ha sido completamente evaluada. Una posible interacción puede producir un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia cardiaca. La duración de este efecto podría durar más que los 7-9 días que normalmente se observan después de la infusión de levosimendan.

En un análisis poblacional de pacientes que recibieron digoxina e infusión de levosimendan, no se han observado interacciones farmacocinéticas. La infusión de levosimendan puede utilizarse en pacientes que reciben agentes beta-bloqueadores, sin pérdida de eficacia. La administración conjunta del mononitrato de isosorbida y levosimendan, en voluntarios sanos, resultó en potenciación significativa de la respuesta de hipotensión ortostática.


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LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos cardiólogos intensivistas. Consérvese a una temperatura entre 2 y 8°C; no se congele.

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 106M2002, SSA IV

JEAR-07350122070005/RM2007


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PRECAUCIONES GENERALES: Un efecto hemodinámico inicial de levosimendan puede ser una disminución en la presión arterial sistólica y diastólica, por lo tanto, levosimendan debe ser utilizado con precaución en pacientes con presión arterial sistólica o diastólica baja en la basal o aquellos en riesgo de sufrir un episodio de hipotensión. Se recomiendan regímenes de dosificación más conservadores para estos pacientes.

El médico deberá individualizar la dosis y duración del tratamiento de acuerdo a la condición y respuesta del paciente (véase Dosis y vía de administración e Interacciones medicamentosas y de otro género). Se deberá corregir la hipovolemia severa antes de la infusión de levosimendan. Si se observan cambios excesivos en la presión arterial o frecuencia cardiaca, se deberá reducir la velocidad de la infusión o incluso discontinuar la infusión.

Los efectos hemodinámicos favorables sobre el gasto cardiaco y la presión capilar pulmonar en cuña persisten durante al menos 24 horas después de discontinuar la infusión (de 24 horas), sin que se haya determinado su duración exacta; sin embargo, los efectos sobre la presión arterial generalmente duran 3 a 4 días, y sobre la frecuencia cardiaca 7 a 9 días. Esto se debe en parte a la presencia de un metabolito activo, que alcanza su concentración plasmática máxima cerca de 48 horas después de que se haya suspendido la infusión. No se pueden predecir las interacciones con la eliminación del metabolito activo, pero si tal eliminación se reduce, podría ocasionar un efecto más intenso y prolongado sobre la frecuencia cardiaca (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Se recomienda monitoreo no invasivo al menos por 3 días después del término de la infusión o hasta que el paciente esté clínicamente estable. En pacientes con deterioro renal o hepático leve a moderado, se recomienda monitoreo por lo menos 5 días.

Se deberá utilizar levosimendan con precaución y bajo estrecho monitoreo con ECG en pacientes con isquemia coronaria en evolución, intervalo QTc largo independientemente de la etiología o cuando se administre concomitantemente con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación e ingesta accidental).

Se deberá utilizar con precaución la infusión de levosimendan en pacientes con taquicardia, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o arritmias que potencialmente pongan en riesgo la vida.

Consistente con la práctica médica actual, se deberán monitorear el ECG, la presión arterial y la frecuencia cardiaca durante el tratamiento y se deberá medir el volumen urinario. Se recomienda el monitoreo de estos parámetros por lo menos durante tres días después de terminar la infusión o hasta que el paciente esté clínicamente estable. En pacientes con deterioro leve a moderado de las funciones renal y hepática, se recomienda el monitoreo por al menos cinco días.

La infusión de levosimendan deberá ser utilizada con cautela en pacientes con deterioro renal o hepático leve a moderado. La eliminación del metabolito activo no ha sido investigada en pacientes con deterioro de la función hepática, y sólo hay datos limitados en pacientes con deterioro de la función renal. El deterioro de la función hepática o renal puede conducir a un aumento en la concentración del metabolito, lo cual puede resultar en un efecto más pronunciado y prolongado sobre frecuencia cardiaca (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

La infusión de levosimendan puede causar una disminución en la concentración de potasio sérico. Por lo tanto, se deberá corregir la concentración de potasio sérico antes de la administración de levosimendan y se deberá monitorear el potasio sérico durante el tratamiento. Como con otros medicamentos para la insuficiencia cardiaca, la infusión de levosimendan se puede acompañar de una disminución en la hemoglobina y el hematócrito y se deberá tener precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica y anemia concurrente.

La experiencia con la administración repetida de levosimendan es limitada. Existe experiencia muy limitada acerca de la administración de levosimendan concomitante con agentes vasoactivos, incluyendo inotrópicos (excepto digoxina). Se deberá evaluar la relación riesgo beneficio para cada paciente individualmente.

El uso de levosimendan en choque cardiogénico no ha sido estudiado.

No hay información disponible sobre el uso de levosimendan en los siguientes trastornos: cardiomiopatía restrictiva, cardiomiopatía hipertrófica, insuficiencia valvular mitral severa, ruptura miocárdica, tamponade cardiaco e infarto del ventrículo derecho.

No hay experiencia en el uso de levosimendan en niños y adolescentes menores a 18 años de edad. Por lo que levosimendan no deberá ser administrado a niños ni a adolescentes menores de 18 años de edad (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Hay experiencia limitada sobre el uso de levosimendan en pacientes con insuficiencia cardiaca después de cirugía y en insuficiencia cardiaca severa en pacientes en espera de un trasplante cardiaco.


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PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios convencionales de toxicidad general y genotoxicidad no revelaron riesgos especiales para los seres humanos, tras uso a corto plazo.

En estudios realizados en animales, levosimendan no fue teratogénico; sin embargo, ocasionó reducción general en el grado de osificación de los fetos en ratas y conejos con desarrollo anómalo del hueso supra-occipital en el conejo. Cuando se administró antes y durante las primeras etapas del embarazo, levosimendan redujo la cantidad de cuerpos lúteos, implantaciones y descendientes por camada e incrementó la cantidad de resorciones precoces y pérdidas post-implantación en la rata hembra.

Los efectos se observaron a niveles terapéuticos de exposición clínica.

En estudios en animales, levosimendan fue excretado en la leche materna.


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PRESENTACIÓN: Caja con un frasco ámpula de 5 ml.


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MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosificación con levosimendan puede inducir hipotensión y taquicardia. En estudios clínicos con levosimendan, la hipotensión ha sido tratada exitosamente con vasopresores (por ejemplo, dopamina en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y adrenalina en pacientes luego de una cirugía cardiaca). Las reducciones excesivas en las presiones de llenado cardiaco pueden limitar la respuesta a levosimendan y pueden tratarse con líquidos parenterales. Las dosis altas (³ 0.4 microgramos por kilogramos por minuto) y la duración de la infusión por más de 24 horas, incrementan la frecuencia cardiaca y en ocasiones se asocia con prolongación del intervalo QTc. En caso de sobredosificación con levosimendan, se deberá monitorear continuamente el ECG, determinar repetidamente los electrólitos plasmáticos y monitoreo hemodinámico invasivo.

La sobredosis con levosimendan incrementa las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, lo cual puede afectar la frecuencia cardiaca de manera más intensa y prolongada, por lo que se requiere prolongar el periodo de observación.


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