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style Fármacos - PULMOZYME

 

PULMOZYME

PULMOZYME

Solución

(DORNASA ALFA )

Expectorantes (R5C)

roche.jpg

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es de 2.5 mg de a-dornasa por inhalación una vez al día. Inhale el contenido de una ampolleta (2.5 ml de solución) sin diluir usando un sistema de nebulizador de chorro (véase Instrucciones generales para el uso).

Algunos pacientes de más de 21 años de edad pudieran beneficiarse con la dosis dos veces al día.

La mayoría de los pacientes obtiene beneficio óptimo con el uso diario regular de PULMOZYME®. En los estudios en los que PULMOZYME® se administró en un régimen intermitente, la mejoría en la función pulmonar se perdió con la suspensión de la terapia. Los pacientes deberán, por lo tanto, ser aconsejados de tomar su medicamento diario sin interrupción.

Los pacientes deberán continuar su atención médica regular, incluyendo su régimen estándar de fisioterapia respiratoria correspondiente. La administración puede continuar de forma segura en los pacientes que experimenten exacerbación de la infección de las vías respiratorias.


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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: PULMOZYME® no se deberá usar después de la fecha de caducidad mostrada en el envase.

PULMOZYME® deberá ser almacenado en un refrigerador a una temperatura entre 2 y 8°C. Las ampolletas se deberán almacenar en la bolsa de aluminio y en la caja de cartón, protegidas de la luz. Evite la exposición al calor excesivo. Una sola exposición breve a temperaturas elevadas (menores que o iguales a 24 horas hasta a 30°C) no afecta la estabilidad del producto.


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ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.


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CONTRAINDICACIONES: PULMOZYME® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al producto o a alguno de sus excipientes.

Existe experiencia limitada en el uso de PULMOZYME® en pacientes menores de 5 años de edad.


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REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas atribuidas a PULMOZYME® son raras (< 1/1,000). En la mayoría de los casos, las reacciones adversas son de naturaleza leve y transitoria y no requieren alteraciones en la dosis de PULMOZYME®.

Trastornos de los ojos: Conjuntivitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Disfonía, disnea, faringitis, laringitis, rinitis (todas no infecciosas).

Investigaciones: Disminución en las pruebas de la función pulmonar.

Trastornos gastrointestinales: Dispepsia.

Trastornos de la piel y de apéndices: Erupción cutánea, urticaria.

Trastornos generales: Dolor precordial (pleurítico/no cardiaco), pirexia.

Los pacientes que experimenten eventos adversos comunes a la fibrosis quística pueden, en general, continuar de forma segura la administración de PULMOZYME® como se muestra por el porcentaje elevado de pacientes que completaron los ensayos clínicos con PULMOZYME®.

En los ensayos clínicos, pocos pacientes experimentaron eventos adversos resultantes en la suspensión permanente de a-dornasa, y se observó que la tasa de salida fue similar entre placebo (2%) y a-dornasa (3%).

Con el inicio de la terapia con a-dornasa, como con cualquier aerosol, la función pulmonar pudiera reducir y pudiera aumentar la expectoración de esputo.

Menos de 5% de los pacientes tratados con a-dornasa han desarrollado anticuerpos a a-dornasa, y ninguno de estos pacientes ha desarrollado anticuerpos IgE a a-dornasa.

La mejoría en las pruebas de función pulmonar aún se ha presentado después del desarrollo de anticuerpos a a-dornasa.

La seguridad de la inhalación diaria de dos semanas de PULMOZYME® se comparó en 65 pacientes de tres meses de edad a < 5 años, y en 33 pacientes de 5 a 10 años de edad (véase Farmacocinética en poblaciones especiales). La cantidad de pacientes que reportaron tos como evento adverso fue más alta en el grupo de pacientes jóvenes que en el grupo de pacientes más grandes (29/65, 45% en comparación con 10/33, 30%), como lo fue la cantidad de reportes de tos moderada a severa (24/65, 37% en comparación con 6/33, 18%). Los demás eventos adversos tendieron a ser de severidad leve a moderada.

La cantidad de pacientes que reportó rinitis también fue más alta en el grupo de edad más joven (23/65, 35% en comparación con 9/33, 27%), como lo fue la cantidad de pacientes que reportó erupción cutánea (4/65, 6% en comparación con 0/33).

La naturaleza de los eventos adversos fue similar a aquélla observada en los ensayos más grandes de PULMOZYME®.

Poscomercialización: Los reportes espontáneos poscomercialización y los datos recolectados de forma prospectiva de los estudios de observación confirman que el perfil de seguridad es como se describe en los ensayos clínicos.


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RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La seguridad de a-dornasa no ha sido establecida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos ni indirectos respecto al embarazo o al desarrollo embriofetal. Se deberá tener precaución cuando se prescribe a-dornasa a mujeres embarazadas.

Lactancia: Cuando a-dornasa se administra a humanos en conformidad con la recomendación de administración existe absorción mínima sistémica; por lo tanto, no se esperarían concentraciones medibles de a-dornasa en la leche humana. No obstante, se deberá tener precaución cuando se administre a-dornasa a mujeres en periodo de lactancia.


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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: La a-dornasa humana recombinante representa una versión desarrollada, mediante ingeniería genética, de la enzima humana nativa que escinde el DNA extracelular. El esputo de los pacientes afectados con FQ contiene una cantidad abundante de glicoproteínas del moco y ADN extracelular (aproximadamente 6 mg/ml) que procede fundamentalmente de los neutrófilos degenerados que se acumulan en la vía aérea en respuesta a las infecciones. Se cree que el ADN es el principal factor responsable de las anomalías viscoelásticas del esputo producido en estas condiciones. Durante los estudios in vitro se ha comprobado que PULMOZYME® escinde el ADN extracelular del esputo purulento y altera considerablemente las propiedades viscoelásticas del esputo con abundante ADN.

Eficacia (estudios clínicos): PULMOZYME® ha sido evaluado en los pacientes con FQ de varias edades y con diferentes severidades de la enfermedad pulmonar. La mayoría de los estudios fueron doble-ciego y controlados con placebo, y todos los pacientes recibieron terapias concomitantes que su médico consideró necesarias.

Pacientes de más de 5 años de edad con CVF en más de 40% pronosticado: PULMOZYME® 2.5 mg una vez o dos veces al día, administrado a través de un nebulizador Hudson T Up-draft II con un compresor Pulmo-Aide, disminuyó la incidencia de la primera exacerbación de la infección de las vías respiratorias (infección que requiere antibióticos parenterales) y mejoría de la FEV1, en comparación con placebo, independientemente de la edad o CVF inicial.

PULMOZYME® redujo el riesgo relativo de exacerbación de las vías respiratorias en 27 y 29% con las dosis de una y dos veces al día, respectivamente (véase la tabla 1). El subanálisis de los datos sugiere que los efectos de PULMOZYME® en las exacerbaciones de las vías respiratorias en los pacientes mayores (³ 21 años de edad) pudieran ser más pequeños que en los pacientes más jóvenes, y que se pudiera requerir la dosis dos veces al día en los pacientes más grandes. Los pacientes con CVF > 85% también pudieran beneficiarse con la dosis dos veces al día (véase tabla 1). El riesgo reducido de exacerbación respiratoria observada en los pacientes tratados con PULMOZYME® persistió a lo largo del periodo de estudio de seis meses y no se correlacionó con la mejoría en FEV1 durante las dos semanas iniciales de terapia.

Tabla 1. Incidencia de la ocurrencia de la primera infección de las vías respiratorias que requiera antibióticos parenterales en un ensayo controlado

Placebo n = 325

2.5 mg o.d. n = 322

2.5 mg b.i.d. n = 321

Porcentaje de pacientes infectados

43%

34%

33%

Riesgo relativo (vs. placebo)

0.73

0.71

Valor p (vs. placebo)

0.015

0.007

Sub-grupo por edad y CVF inicial

Placebo (n)

2.5 mg o.d. (n)

2.5 mg b.i.d. (n)

Edad

5-20 años

42% (201)

25% (199)

28% (184)

21 años y mayores

44% (124)

48% (123)

39% (137)

CVF inicial

40-85%, pronosticado

54% (194)

41% (201)

44% (203)

>85%, pronosticado

27% (131)

21% (121)

14% (118)

A los ocho días del inicio de PULMOZYME®, la media de FEV1 aumentó desde el inicio en 7.9 y 9.0% en aquellos pacientes tratados una y dos veces al día, respectivamente. La media global de FEV1 observada durante la terapia de seis meses aumentó 5.8 y 5.6% desde el inicio en los niveles de dosis de una y dos veces al día. Los receptores de placebo no mostraron media significativa de cambios en la prueba de función pulmonar (véase figura 1).

Figura 1. Media del porcentaje de cambio desde la FEV1 inicial en pacientes > 5 años de edad y con CVF > 40% pronosticada

pulmozyme fig1.JPG

PULMOZYME® también mejoró la calidad de vida que se evalúa mediante el cambio en la puntuación relacionada a la FQ, días en el hospital, puntuación de disnea (una vez al día), puntuación de cambio en el bienestar (una vez al día) y días en casa a causa de la enfermedad (una vez al día).

Pacientes de 6 a 10 años de edad con CVF de más de 85% pronosticado: Después de dos años de tratamiento con PULMOZYME® 2.5 mg una vez al día, administrado a través de un nebulizador Durable SideStream con compresor PortaNeb, el beneficio del tratamiento observado con FEV1 en los pacientes tratados con PULMOZYME® en comparación con placebo fue de 3.2 ± 1.2% pronosticado (p = 0.006).

Se observó un aumento en FEV1 hasta de 48 semanas de tratamiento; en los dos años, los pacientes tratados con PULMOZYME® mantuvieron la FEV1 en su valor inicial, mientras que los pacientes en el grupo control experimentaron una disminución media desde el inicio (véase figura 2).

Figura 2. Media del cambio absoluto desde FEV1 inicial en pacientes de 6-10 años de edad con CVF > 85% pronosticado

pulmozyme fig2.JPG

En esta población, se reportó un beneficio más grande en FEF25-75 (7.9 ± 2.3, p = 0.008) en los pacientes tratados con PULMOZYME® contra placebo, mientras que la diferencia en los valores de CVF (0.7 ± 1.0, p = 0.51) no fue significativa.

El riesgo de exacerbaciones de las vías respiratorias se redujo en 34% en los pacientes tratados con PULMOZYME® (p = 0.048). El subanálisis no detectó ninguna correlación entre esta respuesta y el cambio en FEV1 a las cuatro semanas.

Pacientes con CVF menor a 40% pronosticado: Un ensayo doble-ciego, controlado con placebo, mostró que el tratamiento de doce semanas con PULMOZYME® 2.5 mg una vez al día mejoró significativamente FEV1 y CVF en esta población de pacientes.

Las disminuciones relativas desde el inicio en FEV1 y CVF fueron de 9.4 y de 12.4% en el grupo de PULMOZYME® contra 2.1 y 7.3% en el grupo de placebo, respectivamente (p < 0.01). Un segundo estudio no encontró diferencia entre los tratamientos durante el ensayo de catorce días, doble-ciego, controlado con placebo, pero encontró mejorías continuas en FEV1 y CVF durante un periodo de extensión de etiqueta abierta de seis meses, cuando todos los pacientes recibieron PULMOZYME® 2.5 mg dos veces al día.

No se detectó cambio en el riesgo de exacerbaciones pulmonares en esta población, y el poder del estudio de doce semanas, doble-ciego, para detectar cualquier diferencia en este parámetro se estimó de forma retrospectiva en sólo 40%.

Pacientes menores de 5 años de edad: Los datos de farmacocinética indican que la administración de 2.5 mg de PULMOZYME® con el nebulizador reutilizable Pari Baby con compresor Proneb (= PariBoy) entrega concentraciones similares de a-dornasa a los pulmones de los pacientes menores a 5 años de edad que como lo hace el nebulizador Pari LC Plus con el mismo compresor a los pulmones de los niños que han demostrado responder a PULMOZYME®.

No se han realizado estudios de eficacia clínica en pacientes menores de 5 años de edad.

Absorción: Los estudios de inhalación conducidos en ratas y en primates no humanos muestran un porcentaje bajo de absorción sistémica de a-dornasa (< 15% para las ratas y < 2% para los monos). Consistente con los resultados de estos estudios en animales, a-dornasa administrada a los pacientes en forma de aerosol inhalado muestra exposición sistémica baja.

La absorción de a-dornasa del tracto gastrointestinal después de la administración oral a las ratas en insignificante.

La a-dornasa está presente normalmente en el suero humano. La inhalación hasta de 40 mg de a-dornasa hasta por seis días no resultó en una elevación significativa de la concentración de a-dornasa en suero por arriba de los niveles endógenos normales. No se observó elevación en la concentración de a-dornasa en suero mayor a 10 ng/ml.

Después de la administración de 2.5 mg de a-dornasa dos veces al día durante 24 semanas, la media de las concentraciones de a-dornasa en suero no fueron diferentes de la media del valor de pretratamiento inicial de 3.5 ± 0.1 ng/ml, lo que sugiere baja absorción o acumulación sistémica.

Distribución: Los estudios en ratas y monos han mostrado que, después de la administración I.V., a-dornasa se depuró rápidamente del suero. El volumen inicial de distribución fue similar al volumen de suero en estos estudios.

La inhalación de 2.5 mg de a-dornasa resulta en una media de concentración de a-dornasa en esputo de aproximadamente 3 µg/ml a los 15 minutos en los pacientes con FQ. Las concentraciones a-dornasa en esputo disminuyen rápidamente después de la inhalación.

Metabolismo: Se espera que a-dornasa sea metabolizado por proteasas presentes en los líquidos biológicos.

Eliminación: Los estudios intravenosos en humanos sugieren una vida media de eliminación de suero de 3-4 horas. Los estudios en ratas y monos también han mostrado que, después de la administración intravenosa, a-dornasa se depura rápidamente del suero.

Los estudios en ratas indican que, después de la administración en aerosol, la vida media de desaparición de a-dornasa de los pulmones es de 11 horas.

En humanos, los niveles de a-dornasa en esputo disminuyeron por abajo de la mitad de aquéllos detectados inmediatamente después de la administración a las dos horas, pero los efectos en la reología del esputo persistieron más allá de las 12 horas.

Farmacocinética en poblaciones especiales: PULMOZYME® ha sido evaluado en un estudio de etiqueta abierta de dos semanas en pacientes con fibrosis quística de tres meses a nueve años de edad. PULMOZYME®, 2.5 mg por inhalación, se administró diario a 98 pacientes de 3 meses de edad a < 10 años (65 años 3 meses a < 5 años, 33 años 5 a < 10 años), y se obtuvo líquido del lavado broncoalveolar (LBA) a los 90 minutos de la primera dosis.

El nebulizador reutilizable Pari Baby (que usa una máscara facial en vez de un dispositivo para la boca) se utilizó en los pacientes que no podían demostrar la capacidad de inhalar o exhalar por vía oral durante el periodo completo de tratamiento (54/65, 83% de los pacientes más jóvenes y 2/33, 6% de los pacientes más grandes). Las concentraciones de a-dornasa en el LBA fueron detectables en todos los pacientes pero mostraron un amplio rango, de 0.007 a 1.8 µg/ml. En un promedio de 14 días de exposición, las concentraciones de a-dornasa en suero (media ± desviación estándar) aumentaron en 1.3 ± 1.3 ng/ml para el grupo de tres meses a < 5 años de edad y en 0.8 ± 1.2 ng/ml para el grupo de 5 a < 10 años de edad. Se desconoce la relación entre la concentración de a-dornasa en LBA o en suero y las experiencias adversas o resultados clínicos.

No hay datos de farmacocinética disponibles en los animales muy jóvenes o geriátricos.


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FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ampolleta contiene:

a-dornasa 2.5 mg

Vehículo, c.b.p. 2.5 ml.


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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La administración diaria de PULMOZYME® está indicada para mejorar la función pulmonar de pacientes con fibrosis quística (FQ), que tengan una capacidad vital forzada (CVF) mayor de 40% de la teórica.


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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: PULMOZYME® puede ser utilizado de forma efectiva y segura en conjunto con las terapias estándar para la fibrosis quística como antibióticos, broncodilatadores, enzimas pancreáticas, vitaminas, corticosteroides inhalados, sistémicos y analgésicos.


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LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas. Las ampolletas de PULMOZYME® sólo deben utilizarse una vez. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Estados Unidos por:

Genentech Inc.

Bajo licencia de:

F. Hoffmann-La Roche, S. A.

Acondicionado y distribuido por:

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 462M96, SSA IV


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PRECAUCIONES GENERALES: La seguridad y eficacia no han sido demostradas en pacientes con capacidad vital forzada menor a 40% de lo pronosticado.

Instrucciones generales para el uso: PULMOZYME® se suministra en una ampolla de plástico de polietileno de baja densidad de uso único.

El volumen en cada ampolleta es de 2.6 ± 0.1 ml. Cada ampolleta entregará 2.5 ml de PULMOZYME® a la cámara del nebulizador.

El contenido de una ampolleta de 2.5 mg de uso único, de solución estéril de PULMOZYME® para inhalación, deberá ser inhalado una vez al día usando un sistema de nebulización/compresión tipo chorro recomendado.

– PULMOZYME® no deberá mezclarse con otros medicamentos ni soluciones en el nebulizador.

– El contenido completo de una sola ampolleta deberá colocarse en el recipiente del sistema de nebulización/compresión tipo chorro.

– Los pacientes que no puedan inhalar o exhalar por vía oral a través del periodo completo de nebulización pudieran usar un nebulizador con máscara de ajuste hermético.

– Los nebulizadores ultrasónicos pudieran no ser adecuados para la entrega de PULMOZYME® ya que pudiera inactivar PULMOZYME® o tener características inaceptables de entrega de aerosol.

– Se deberán seguir las instrucciones del fabricante sobre el uso y mantenimiento del nebulizador y compresor.

– No es necesaria la contención del aerosol.

– Las ampolletas de PULMOZYME® son sólo para administración única.

Incompatibilidades: PULMOZYME® es una solución acuosa no amortiguada y no deberá diluirse ni mezclarse con otros medicamentos o soluciones en el recipiente del nebulizador. La mezcla de esta solución podría conducir a una estructura adversa y/o cambios funcionales en PULMOZYME® o en el compuesto mezclado.

Efectos sobre la capacidad para conducir automóviles y el uso de maquinaria: No se han reportado efectos en la capacidad del paciente para conducir y para operar maquinaria


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PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: Grupos de 60 ratas por género recibieron a-dornasa a 51 µg/kg/día, 101 µg/kg/día, o 246 µg/kg/día en las vías respiratorias bajas (VRB) hasta por dos años. Dos grupos control del mismo tamaño recibieron aire y vehículo respectivamente. La a-dornasa fue bien tolerada, y no hubo tipos de tumores inusuales ni aumento en la incidencia de tumores atribuibles a la oncogenicidad del artículo de prueba en las vías respiratorias ni en otros órganos o tejidos en las ratas.

Mutagenicidad: No se encontró evidencia de potencial genotóxico en la prueba de Ames, en la prueba de linfoma de ratón, en la prueba de aberración cromosómica en los linfocitos cultivados de sangre periférica humana y en la prueba de micronúcleo de ratón.

Deterioro de la fertilidad: Los estudios de a-dornasa en ratas no muestran evidencia de deterioro de fertilidad.

Teratogenicidad: Los estudios de a-dornasa en conejos y roedores no muestran evidencia de teratogenicidad.

Otros: En un estudio realizado en monos cynomolgus lactantes, que recibieron dosis elevadas de a-dornasa por la vía intravenosa (100 µg/kg en bolo seguidos por 80 µg/kg/h durante seis horas), se observaron concentraciones bajas (< 0.1% de las concentraciones observadas en suero) en la leche materna. Un estudio de inhalación de cuatro semanas en ratas juveniles comenzó la dosis 22 días después del parto a dosis al LRT de 0, 51, 102 y 260 µg/kg/día. a-dornasa fue bien tolerado, y no se encontraron lesiones en las vías respiratorias.


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PRESENTACIÓN: Caja con 6 ampolletas.


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MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha establecido el efecto de la sobredosis de PULMOZYME®. Los pacientes con fibrosis quística han inhalado hasta 20 mg de PULMOZYME® dos veces al día (16 veces la dosis diaria recomendada) hasta por 6 días y 10 mg dos veces al día (8 veces la dosis recomendada) de forma intermitente (dos semanas con/dos semanas sin medicamento) durante 168 días. Seis pacientes adultos con fibrosis no quística recibieron una sola dosis intravenosa de 125 µg/kg de a-dornasa, seguida de 7 días posteriores de 125 µg/kg por vía subcutánea durante dos periodos consecutivos de cinco días, sin ninguno de los anticuerpos para a-dornasa o ningún cambio en los anticuerpos séricos de ADN de doble cadena detectados. Todas estas dosis fueron bien toleradas. No se ha observado toxicidad sistémica de PULMOZYME® y no se espera debido a la mala absorción y a la corta vida media de eliminación de a-dornasa en suero. El tratamiento sistémico de la sobredosis, por lo tanto, parece ser improbablemente necesario.


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