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style Fármacos - PEGTRÓN

 

PEGTRÓN

PEGTRÓN

Pluma monodosis precargada

(PEGINTERFERÓN ALFA 2B )

Interferones alfa (L3B1)

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DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento debe ser prescrito y monitoreado solamente por médicos con experiencia en el manejo de productos biotecnológicos.

Dosis que debe administrarse: PEGTRÓN® debe administrarse de manera subcutánea una vez a la semana. La dosis a administrar dependerá de su uso, ya sea en combinación con RBV o como monoterapia.

Hepatitis C crónica:

Terapia de combinación: PEGTRÓN® 1.5 µg/kg/semana en combinación con cápsulas de RBV.

La dosis de 1.5 µg/kg de PEGTRÓN® puede administrarse con base en categorías de peso.

La dosis de RBV al ser administrada se debe de basar en el peso corporal del paciente. Las cápsulas de RBV deben ser administradas por vía oral diariamente en dos dosis divididas con los alimentos (mañana y noche).

Tabla 10. Dosificación simplificada para la terapia combinada

Peso (kg)

PEGTRÓN®

Pluma monodosis precargada

Ribavirina

Cápsulas

Potencia de la pluma

µg/0.5 ml

Administración una vez por semana (ml)

Dosis diaria total (mg)

Número de cápsulas (200 mg)

< 40

80

0.4

800

4a

40-50

80

0.4

800

4a

51-64

80

0.5

800

4a

65-75

100

0.5

1,000

5b

76-85

120

0.5

1,000

5b

86-105

120*

0.5

1,200

6c

> 105

*

0.5

1,400

7d

a 2 por la mañana, 2 por la noche.

b 2 por la mañana, 3 por la noche.

c 3 por la mañana, 3 por la noche.

d 3 por la mañana, 4 por la noche.

• Pueden requerir el uso de una segunda pluma.

Duración del tratamiento-Pacientes vírgenes: Predictibilidad de la respuesta virológica sostenida: Es sumamente improbable que los pacientes infectados con genotipo 1 que no logren una respuesta virológica en la semana 12 lleguen a alcanzar una respuesta virológica sostenida.

• Genotipo 1: En pacientes con respuesta virológica en la semana 12, el tratamiento debe continuarse durante otro periodo de nueve meses (es decir, un total de 48 semanas).

En el subgrupo de pacientes con infección con genotipo 1 y baja carga viral (< 600,000 U.I./ml) que lleguen a ser HCV-RNA negativos en semana 4 del tratamiento y que sigan siendo HCV-RNA negativos en la Semana 24, el tratamiento pudiera ser interrumpido después de este curso de tratamiento de 24 semanas o continuado durante 24 semanas adicionales (es decir, con una duración total del tratamiento de 48 semanas). Sin embargo, una duración total del tratamiento de 24 semanas podría estar asociada con un riesgo más alto de recidiva que una duración del tratamiento de 48 semanas.

• Genotipos 2 o 3: Se recomienda que todos los pacientes sean tratados durante 24 semanas, excepto pacientes coinfectados HCV-HIV quienes deberían recibir 48 semanas de tratamiento.

• Genotipo 4: En general, se considera que los pacientes infectados con genotipo 4 son más difíciles de tratar y la limitada información de los estudios (n = 66) indica que son compatibles con una duración del tratamiento igual a la del genotipo 1.

Coinfección HCV-HIV: La duración recomendada del tratamiento para los pacientes coinfectados es de 48 semanas, independientemente del genotipo.

Predictibilidad de la respuesta y falta de respuesta en coinfección HCV-HIV: Se ha demostrado que una respuesta virológica temprana en semana 12, definida como disminución de la carga viral de 2 log o niveles indetectables de HCV-RNA, es predictiva de respuesta sostenida.

El valor predictivo negativo para respuesta sostenida en pacientes coinfectados HCV/HIV tratados con PEGTRÓN® en combinación con RBV fue de 99% (67/68; estudio 1). En pacientes coinfectados HCV-HIV que recibieron terapia de combinación se observó un valor predictivo positivo de 50% (52/104; estudio 1).

Duración del tratamiento-retratamiento:

Predictibilidad de respuesta virológica sostenida: Todos los pacientes, independientemente del genotipo, que hayan demostrado niveles séricos de HCV-RNA debajo de los límites de detección en Semana 12 deberían recibir 48 semanas de tratamiento.

Es poco probable que los pacientes retratados que no logren respuesta virológica en la semana 12 lleguen a tener una respuesta virológica sostenida después de 48 semanas de tratamiento.

La duración del retratamiento de más de 48 semanas en pacientes no respondedores con genotipo 1 no ha sido estudiada con la terapia de combinación de peginterferón a-2b y RBV.

Monoterapia con PEGTRÓN®: Como monoterapia, el régimen de PEGTRÓN® es de 0.5 o 1.0 µg/kg/semana.

Duración del tratamiento: En pacientes con respuesta virológica en semana 12, el tratamiento debe continuarse durante por lo menos otro periodo de tres meses (es decir, un total de seis meses).

La decisión de extender la terapia a un año de tratamiento debe estar basada en factores pronósticos (por ejemplo, genotipo, edad > 40 años, género masculino, fibrosis en puente).

En pacientes que cursan con leucemia mielocítica crónica la dosis indicada es de 4.0-6.0 µg/kg por semana.

Melanoma etapa III: Se recomienda administrar en la fase de inducción dosis de 6 µg/kg/semana durante 8 semanas para continuar con la fase de mantenimiento con una dosis de 3 µg/kg/semana.

Modificación de la dosis para todos los pacientes: Si durante el tratamiento con monoterapia con PEGTRÓN® o PEGTRÓN® en combinación con RBV, se presentan reacciones adversas o anormalidades de laboratorio severas, se deben modificar las dosis de cada producto según sea apropiado, hasta que las reacciones adversas remitan.

Como la adherencia puede ser importante para obtener los resultados esperados del tratamiento, la dosis debe mantenerse tan cerca como sea posible de la dosis estándar recomendada. Las pautas fueron desarrolladas en los estudios clínicos de modificación de las dosis.

Pautas para la reducción de las dosis en la terapia de combinación:

Tabla 11. Pautas para la modificación de las dosis de la terapia de combinación (con RBV)

Valores de laboratorio

Reducir

solamente

la dosis de RBV a 600 mg/día* sí

Reducir solamente la dosis de PEGTRÓN® a la mitad sí

Interrumpir la terapia de combinación sí

Hemoglobina

< 10 g/dl

-

< 8.5 g/dl

Hemoglobina en: Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca estable

Disminución de la hemoglobina de ³ 2 g/dl durante cualquier periodo de cuatro semanas del tratamiento (reducción permanente de la dosis)

< 12 g/dl después de cuatro semanas de reducción de la dosis

Leucocitos

-

< 1.5 x 109/L

< 1.0 x 109/L

Neutrófilos

-

< 0.75 x 109/L

< 0.5 x 109/L

Plaquetas

-

< 50 x 109/L

<25 x 109/L

Bilirrubina directa

-

-

2.5 x LSN**

Bilirrubina indirecta

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

(durante > 4 semanas)

Creatinina

-

-

> 2.0 mg/dl

ALAT/ASAT

-

-

2 x valor basal y > 10 x LSN**

* Pacientes cuya dosis de RBV sea reducida a 600 mg al día reciben una cápsula de 200 mg por la mañana y dos cápsulas de 200 mg en la tarde.

** Límite superior de lo normal.

La reducción de la dosis de PEGTRÓN® puede lograrse ya sea reduciendo el volumen prescrito a la mitad o utilizando una potencia más baja de la pluma, como se muestra en la tabla 12.

Tabla 12. Reducción de las dosis de PEGTRÓN® para la terapia en combinación

Peso corporal (kg)

Dosis reducida (µg)

Potencia de la Pluma (µg/
0.5 ml)

Administrar una vez a la semana (ml)

Cantidad administrada (µg)

< 40

25

80*

0.3

50

40-50

32

80*

0.3

50

51-64

40

80*

0.3

50

65-75

50

80

0.3

50

76-85

60

80

0.4

64

> 85

75

100

0.4

80

* La administración mínima con la pluma es de 0.3 ml.

Pautas para la reducción de la dosis en la monoterapia con PEGTRÓN®: Las pautas para la modificación de la dosis para pacientes en monoterapia con PEGTRÓN® se muestran en la tabla 13.

Tabla 13. Pautas de modificación de la dosis para la monoterapia con PEGTRÓN®

Valores de
laboratorio

Reducir la dosis de PEGTRÓN® a la mitad sí

Interrumpir tratamiento con PEGTRÓN®

Neutrófilos

< 0.75 x 109/L

< 0.5 x 109/L

Plaquetas

< 50 x 109/L

< 25 x 109/L

La reducción de la dosis para los pacientes que usen monoterapia con 0.5 µg/kg o 1.0 µg/kg de PEGTRÓN® debe hacerse reduciendo el volumen prescrito a la mitad.

Poblaciones especiales:

Enfermedad renal:

Monoterapia: PEGTRÓN® debe ser utilizado con precaución en pacientes con deterioro renal moderado a severo.

En pacientes con disfunción renal moderada (depuración de creatinina de 30-50 ml/min), la dosis inicial de PEGTRÓN® debe reducirse en 25%.

En pacientes con disfunción renal severa (depuración de creatinina de 15-29 ml/min) la dosis inicial de PEGTRÓN® debe reducirse en 50%. No hay datos disponibles acerca del uso de PEGTRÓN® en pacientes con depuración de creatinina de < 15 ml/min. Pacientes con deterioro renal severo, incluyendo los que están bajo hemodiálisis, deben ser monitoreados estrechamente. Si la función renal disminuye durante el tratamiento, la terapia con PEGTRÓN® debe ser discontinuada.

Terapia de combinación: Pacientes con una depuración de creatinina < 50 ml/min no deben ser tratados con PEGTRÓN® en combinación con RBV (ver Información para prescribir de RBV). Cuando se administre la combinación, los sujetos con deterioro de la función renal deben ser monitoreados de manera muy estrecha en lo que respecta al desarrollo de anemia.

Enfermedad hepática: La seguridad y eficacia de PEGTRÓN® no han sido evaluadas en pacientes con enfermedad hepática grave, por lo tanto no se recomienda su uso.

Uso en ancianos (³ 65 años de edad): No existen efectos aparentes sobre la farmacocinética del PEGTRÓN® relacionados con la edad. Datos de pacientes ancianos tratados con una sola dosis de PEGTRÓN® sugieren que no se requieren ajustes de la dosis basados en la edad.

Uso en menores de 18 años: No existe experiencia en menores de 18 años.

Hepatitis B crónica: PEGTRÓN® se administra vía subcutánea en dosis de 1.0 a 1.5 µg/kg una vez a la semana por lo menos durante 24 semanas y hasta 52 semanas. La dosis debe de ser seleccionada basándose en la eficacia y seguridad anticipada. Los pacientes con genotipo difícil de tratar como son el C y D se pueden beneficiar con una dosis más alta y tratamiento más prolongado. El tratamiento con PEGTRÓN® debe ser iniciado y monitoreado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis B.

Cuando se recomiende la autoadministración del fármaco por parte del paciente, se le aconsejará que varíe el sitio de la inyección cada vez que administre la misma.

Preparación y administración: La pluma monodosis precargada de PEGTRÓN® proveé en 0.5 ml de solución: 80, 100 y 120 µg, lista para aplicarse, ya sea como monoterapia o como terapia combinada. El polvo liofilizado y el solvente (agua estéril para inyectar) están contenidos en un cartucho de cámara dual. Cuando se activa el cartucho, el polvo se reconstituirá con el solvente y se administrarán hasta 0.5 ml de la solución reconstituida. Se pierde un pequeño volumen durante la preparación de la solución reconstituida cuando la dosis se mide e inyecta. Por ello, cada unidad contiene una cantidad sobrante de solvente y polvo para asegurar la administración de la dosis marcada en la etiqueta.

La pluma precargada se utiliza para administración subcutánea después de reconstituir, de acuerdo a las instrucciones.

Saque del refrigerador la pluma monodosis precargada de PEGTRÓN®, y permita que alcance la temperatura ambiente antes de la aplicación.

Al igual que para el resto de los medicamentos parenterales, inspeccione visualmente la solución reconstituida antes de su administración. No utilice si hay alguna decoloración. Deseche cualquier solución sin usar.

Después de reconstituir con agua inyectable estéril, la solución de PEGTRÓN® es estable por 24 horas entre 2-8°C. Una vez preparada la solución debe ser utilizada inmediatamente. Se puede mantener en refrigeración por 24 horas entre 2 y 8°C.


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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. Hecha la mezcla la solución se conserva durante 24 horas entre 2 y 8°C.


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ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ver Reacciones secundarias y adversas.


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CONTRAINDICACIONES:

Monoterapia con PEGTRÓN®

- Hipersensibilidad a la sustancia activa, a cualquier interferón o bien, a cualquier excipiente.

- Antecedente de enfermedad cardiaca severa, incluyendo enfermedad cardiaca inestable o no controlada durante los 6 meses previos (ver Precauciones de uso).

- Afecciones médicas debilitantes en grado severo.

- Hepatitis autoinmune o antecedente de enfermedad autoinmune.

- Disfunción hepática severa o cirrosis hepática descompensada.

- Enfermedad tiroidea preexistente, a menos que esté controlada con tratamiento convencional.

- Epilepsia y/o función comprometida del sistema nervioso central (SNC).

- Pacientes coinfectados con VIH, cirróticos y con calificación Child Pugh ³ 6.

Terapia de combinación con RBV:

- En el caso de que PEGTRÓN® se administre en combinación con RBV, deberá también revisarse la información para prescribir de dicho producto.


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REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas más comunes relacionadas con el tratamiento y reportadas durante los estudios clínicos con PEGTRÓN® en combinación con RBV, observadas en más de la mitad de los pacientes en estudio, fueron cefalea, fatiga y reacción en el sitio de la inyección. Otras reacciones adversas importantes reportadas en más de 25% de los sujetos fueron mialgia, fiebre, astenia, alopecia, náuseas, anorexia, reducción del peso corporal, depresión, irritabilidad e insomnio. En su mayoría, las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia fueron de severidad leve a moderada y manejables sin necesidad de modificar las dosis o interrumpir el tratamiento. La fatiga, alopecia, prurito, náuseas, anorexia, reducción del peso corporal, irritabilidad e insomnio en los pacientes tratados con monoterapia con PEGTRÓN® se presentan con una frecuencia notablemente más baja en comparación con los tratados con terapia de combinación (tabla 9).

Las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento fueron reportadas durante la terapia con PEGTRÓN®. Estas reacciones se enlistan en la tabla 9 por sistema, órgano, clase y frecuencia (muy comunes (³ 1/10), comunes (³ 1/100 a < 1/10), poco comunes (³ 1/1,000 a < 1/100), raras (³ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000) o con frecuencia desconocida.

En cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de severidad.

Tabla 9. Reacciones adversas reportadas en los estudios clínicos o durante la vigilancia poscomercialización en pacientes tratados con interferón a-2b, incluyendo monoterapia con PEGTRÓN® o PEGTRÓN® + RBV.

Infecciones e infestaciones

Muy comunes:

Infección viral*.

Comunes:

Infección micótica, infección bacteriana incluyendo sepsis, herpes simple, otitis media.

Trastornos del sistema hematológico y linfático

Comunes:

Anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatía.

Muy raras:

Anemia aplásica.

Frecuencia desconocida:

Aplasia eritrocítica pura.

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras:

Sarcoidosis o exacerbación de la sarcoidosis.

Frecuencia desconocida:

Reacciones de hipersensibilidad aguda que incluyen angioedema, anafilaxia y reacciones anafilácticas como shock anafiláctico, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, artritis reumatoide y empeoramiento de la artritis reumatoide.

Trastornos endocrinos

Comunes:

Hipotiroidismo, hipertiroidismo.

Raras:

Diabetes, cetoacidosis diabética, hipertrigliceridemia.

Trastornos metabólicos y nutricionales

Muy comunes:

Reducción del peso corporal.

Comunes:

Hipocalcemia, hiperuricemia, sed.

Trastornos psiquiátricos

Muy comunes:

Depresión, irritabilidad, insomnio, ansiedad*, alteraciones en la concentración, inestabilidad emocional*.

Comunes:

Conducta agresiva, trastornos conductuales, agitación, nerviosismo, somnolencia, trastornos del sueño, sueños anormales, disminución de la libido, apatía, aumento del apetito.

Poco comunes:

Intento de suicidio, ideación suicida.

Raras:

Psicosis, alucinaciones.

Frecuencia desconocida:

Manía, trastorno bipolar.

Trastornos del sistema nervioso

Muy comunes:

Cefalea, sequedad de boca*.

Comunes:

Confusión, temblores, ataxia, neuralgia, vértigo, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, hipertonía, migraña, diaforesis.

Raras:

Convulsiones, neuropatía periférica.

Muy raras:

Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, encefalopatía.

Frecuencia desconocida:

Parálisis facial, neuropatía, mononeuropatía.

Trastornos oculares

Comunes:

Conjuntivitis, visión borrosa, trastorno de las glándulas lagrimales, dolor ocular.

Raras:

Pérdida de la agudeza o el campo visual, hemorragia retiniana, retinopatía, obstrucción de la arteria y/o vena de la retina, neuritis óptica, papiledema, edema macular, exudados algodonosos.

Trastornos óticos y laberínticos

Comunes:

Deterioro/pérdida de la audición, tinnitus.

Trastornos cardiacos

Comunes:

Palpitaciones, taquicardia.

Raras:

Arritmia.

Muy raras:

Infarto del miocardio, isquemia cardiaca.

Frecuencia desconocida:

Cardiomiopatía, derrame pericárdico, pericarditis.

Trastornos vasculares

Comunes:

Hipotensión, hipertensión, síncope, bochornos.

Trastornos torácicos y mediastínicos

Muy comunes:

Disnea*, faringitis*, tos*.

Comunes:

Sinusitis, bronquitis, disfonía, epistaxis, rinitis, trastorno respiratorio, congestión nasal, rinorrea, tos no productiva.

Muy raras:

Neumopatía intersticial.

Trastornos gastrointestinales

Muy comunes:

Vómito*, náuseas, dolor abdominal, diarrea, anorexia.

Comunes:

Dispepsia, reflujo gastroesofágico, estomatitis, estomatitis ulcerativa, sangrado gingival, evacuaciones líquidas, estreñimiento, flatulencia, hemorroides, gingivitis, glositis, deshidratación, perversión del gusto.

Raras:

Pancreatitis.

Muy raras:

Colitis isquémica, colitis ulcerativa.

Trastornos hepatobiliares

Comunes:

Hepatomegalia, hiperbilirrubinemia.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Muy comunes:

Alopecia, prurito*, piel seca*, erupción cutánea*.

Comunes:

Psoriasis, reacción de fotosensibilidad, erupción cutánea maculopapular, dermatitis, edema facial o periférico, erupción cutánea eritematosa, eccema, acné, furunculosis, eritema, urticaria, textura anormal del cabello, trastorno ungueal.

Muy raras:

Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis en el sitio de la inyección, eritema multiforme.

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy comunes:

Mialgia, artralgia, dolor musculosquelético.

Comunes:

Artritis.

Raras:

Rabdomiolisis, miositis.

Trastornos renales y urinarios

Comunes:

Micción frecuente, orina anormal.

Raras:

Falla renal, insuficiencia renal.

Trastornos del sistema reproductivo y glándula mamaria

Comunes:

Amenorrea, impotencia, mastodinia, menorragia, trastorno menstrual, trastorno ovárico, trastorno vaginal, disfunción sexual (no especificada), prostatitis.

Trastornos generales y problemas en el sitio de administración

Muy comunes:

Inflamación en el sitio de la inyección, reacción en el sitio de la inyección*, mareo, fatiga, escalofríos, fiebre, síntomas de tipo gripal, astenia.

Comunes:

Dolor torácico, malestar general, dolor en el sitio de la inyección.

* Estas reacciones adversas fueron comunes (³ 1/100 a < 1/10) en los estudios clínicos de pacientes tratados con monoterapia con PEGTRÓN®.

Casi todos los casos de neutropenia y trombocitopenia fueron leves (grado 1 o 2 de la OMS).

Hubo algunos casos de neutropenia de mayor severidad en pacientes tratados con las dosis recomendadas de PEGTRÓN® en combinación con RBV (grado 3 de la OMS: 39 [21%] de 186; y grado 4 de la OMS: 13 [7%] de 186).

En un estudio clínico, aproximadamente 1.2% de los pacientes tratados con PEGTRÓN® o interferón a-2b en combinación con RBV reportaron eventos psiquiátricos que amenazaron la vida. Estos eventos fueron ideación suicida e intento de suicidio.

Eventos cardiovasculares, particularmente arritmia, parecieron estar correlacionados principalmente con la enfermedad cardiovascular preexistente y la terapia previa con agentes cardiotóxicos.

En raras ocasiones, en pacientes sin evidencia previa de enfermedad cardiaca, se ha reportado cardiomiopatía, que puede ser reversible con la interrupción del interferón a.

Los trastornos oftalmológicos que han sido reportados raramente con los interferones a incluyen retinopatía (incluso edema macular), hemorragia de la retina, obstrucción de la arteria o vena de la retina, exudados algodonosos, pérdida de la agudeza o el campo visual, neuritis óptica y papiledema.

Con los interferones a se ha reportado una amplia variedad de trastornos autoinmunes y mediados inmunológicamente como trastornos tiroideos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide (de reciente diagnóstico o agravada), púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, vasculitis, neuropatías incluyendo mononeuropatías y el síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Pacientes coinfectados HCV/HIV: En pacientes coinfectados que recibieron PEGTRÓN® en combinación con RBV; otros efectos adversos (que no se reportaron en pacientes monoinfectados) observados en los estudios más grandes con una frecuencia > 5% fueron: candidiasis oral (14%), lipodistrofia adquirida (13%), disminución en la cuenta de linfocitos CD4 (8%), disminución del apetito (8%), elevación de gamma-glutamiltransferasa (9%), dorsalgia (5%), elevación de amilasa sérica (6%), elevación del ácido láctico sérico (5%), hepatitis citolítica (6%), elevación de lipasa (6%) y dolor en una extremidad (6%).

Toxicidad mitocondrial: Se han reportado toxicidad mitocondrial y acidosis láctica en pacientes HIV positivos recibiendo régimen de inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa (NRTI) y RBV.

Valores de laboratorio para pacientes coinfectados con VIH/VHC: Aunque la toxicidad hematológica: neutropenia, trombocitopenia y anemia ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes coinfectados, la mayoría pudieron manejarse con modificaciones en la dosis y en muy raras ocasiones, con terminación prematura del tratamiento.

Las anormalidades hematológicas se reportaron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron PEGTRÓN® en combinación con RBV en comparación con los que recibieron interferón a-2b en combinación con RBV.

En el estudio 1 (ver Estudios clínicos), se observó un decremento en la cuenta absoluta de neutrófilos a menos de 500 células/mm3 en 4% (8/194) de los pacientes y un decremento en plaquetas a menos de 50,000/mm3 en 4% (8/194) de los pacientes que recibieron PEGTRÓN® en combinación con RBV.

Se reportó anemia (hemoglobina de < 9.4 g/dl) en 12% (23/194) de los pacientes tratados con PEGTRÓN® + RBV.

Decremento de la cuenta de linfocitos CD4: El tratamiento con PEGTRÓN® en combinación con RBV estuvo asociado con disminución en la cuenta absoluta de células CD4+ en las 4 primeras semanas, sin una reducción en su porcentaje. La disminución en la cuenta de células CD4+ fue reversible con la reducción de la dosis o el cese del tratamiento.

El uso de PEGTRÓN® en combinación con RBV no tuvo un efecto negativo observable sobre el control de la viremia HIV durante el tratamiento o el seguimiento. Se dispone de información limitada de seguridad (n = 25) en pacientes coinfectados con cuenta de células CD4+ de < 200/µl. ver la información de producto respectiva a los medicamentos antirretrovirales que se van a utilizar de forma concomitante con la terapia del HCV, para reconocimiento y manejo de la toxicidad especifica de cada producto.


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RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El uso de PEGTRÓN® en mujeres fértiles sólo se recomienda cuando se estén utilizando medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento.

No hay datos adecuados del uso de interferón a-2b en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Se ha demostrado que interferón a-2b provoca abortos en primates. Es probable que PEGTRÓN® también produzca este efecto.

Se desconoce el riesgo potencial en humanos. PEGTRÓN® sólo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

Lactancia: Se desconoce si los componentes de PEGTRÓN® se eliminan a través de la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas en lactantes, la alimentación al seno materno debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento.

Terapia de combinación con RBV: RBV causa defectos congénitos graves cuando se administra durante el embarazo, por lo tanto, la terapia con RBV está contraindicada en mujeres que estén embarazadas. Se debe proceder con extrema precaución para evitar el embarazo en pacientes femeninas o en las parejas femeninas de pacientes masculinos que estén tomando PEGTRÓN® en combinación con RBV. Las mujeres con potencial reproductivo y sus parejas masculinas deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y durante 4 meses después que éste haya concluido. Los pacientes masculinos y sus parejas femeninas deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y durante 7 meses después de la terminación del mismo (ver Información para prescribir de RBV).


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ESTUDIOS CLÍNICOS:

Hepatitis C crónica:

Monoterapia en pacientes sin tratamiento previo: Se llevaron a cabo dos estudios pivote o cardinales, uno (C/197-010) en el que se administró PEGTRÓN® como monoterapia; el segundo (C/198-580) en el que se administró PEGTRÓN® en combinación con RBV. Los pacientes elegibles para ambos estudios tenían hepatitis C crónica confirmada mediante ensayo de reacción en cadena de polimerasa (PCR) positivo para HCV-RNA (> 30 U.I./ml), biopsia hepática consistente con diagnóstico histológico de hepatitis crónica, sin otra causa aparente y concentración sérica anormal de ALAT.

En el estudio de monoterapia, un total de 916 pacientes con hepatitis C crónica, vírgenes a tratamiento, fueron tratados con PEGTRÓN® (0.5, 1.0 o 1.5 µg/kg/semana) durante un año, con un periodo de seguimiento de seis meses. Además, 303 pacientes recibieron interferón a-2b (3 millones de U.I., tres veces por semana) como agente comparativo. Este estudio demostró que PEGTRÓN® fue superior a interferón a-2b (tabla 1).

Tabla 1. Respuesta virológica sostenida (% de pacientes HCV-RNA negativos)

Monoterapia con PEGTRÓN®

PEGTRÓN® + RBV

Régimen de tratamiento

P 1.5

P 1.0

P 0.5

I

P 1.5/R

P 0.5/R

I/R

Número de pacientes

304

297

315

303

511

514

505

Respuesta al final del tratamiento

49%

41%

33%

24%

65%

56%

54%

RVS

23%*

25%

18%

12%

54%**

47%

47%

P 1.5 PEGTRÓN® 1.5 µg/kg.

P 1.0 PEGTRÓN® 1.0 µg/kg.

P 0.5 PEGTRÓN® 0.5 µg/kg.

I Interferón a-2b 3 MUI.

P 1.5/R PEGTRÓN® (1.5 µg/kg) + RBV (800 mg).

P 0.5/R PEGTRÓN® (1.5 a 0.5 µg/kg) + RBV (1,000/1,200 mg).

I/R Interferón a-2b (3 MUI) + RBV (1,000/1,200 mg).

* p < 0.001 P 1.5 vs. I

** p = 0.0143 P 1.5/R vs. I/R.

Terapia combinada en pacientes sin tratamiento previo: En el estudio de combinación de PEGTRÓN®, 1,530 pacientes sin tratamiento previo fueron tratados durante un año con uno de los siguientes regímenes de combinación:

• PEGTRÓN®, (1.5 µg/kg/semana) + RBV (800 mg/día), (n = 511).

• PEGTRÓN®, (1.5 µg/kg/semana, durante un mes, seguido por 0.5 µg/kg/semana, por 11 meses) + RBV (1,000/1,200 mg/día) (n = 514).

• Interferón a-2b (3 MUI, 3 veces por semana) + RBV (1,000/1,200 mg/día) (n = 505).

En este estudio, la combinación de PEGTRÓN® (1.5 µg/kg/semana) + RBV fue significativamente más eficaz que la combinación de interferón a-2b + RBV (tabla 2), particularmente en pacientes infectados con genotipo 1 (tabla 2).

La RVS fue evaluada con base en la tasa de respuesta seis meses posteriores al cese del tratamiento.

Tabla 2. Tasa de RVS con PEGTRÓN® + RBV (por dosis de RBV, genotipo y carga viral)

Genotipo

Dosis de RBV (mg/kg)

P 1.5/R

P 0.5/R

I/R

Todos los genotipos

Todos

54%

47%

47%

£ 10.6

50%

41%

27%

> 10.6

61%

48%

47%

Genotipo 1

Todos

42%

34%

33%

£ 10.6

38%

25%

20%

> 10.6

48%

34%

34%

Genotipo 1

Todos

73%

51%

45%

£ 600,000 U.I./ml

£ 10.6

74%

25%

33%

> 10.6

71%

52%

45%

Genotipo 1

Todos

30%

27%

29%

> 600,000 U.I./ml

£ 10.6

27%

25%

17%

> 10.6

37%

27%

29%

Genotipo 2/3

Todos

82%

80%

79%

£ 10.6

79%

73%

50%

> 10.6

88%

80%

80%

P 1.5/R PEGTRÓN® (1.5 µg/kg) + RBV (800 mg).

P 0.5/R PEGTRÓN® (1.5 a 0.5 µg/kg) + RBV (1,000/1,200 mg).

I/R Interferón a-2b (3 MUI) + RBV (1,000/1,200 mg).

En el estudio de monoterapia, la calidad de vida generalmente se vio menos afectada con la dosis de 0.5 µg/kg en comparación con la dosis de 1.0 µg una vez a la semana, o bien, 3 MUI de interferón a-2b, 3 veces por semana.

El genotipo y la carga viral basal son factores pronósticos que se conoce afectan la tasa de respuesta. Sin embargo, se demostró que la tasa de respuesta en este estudio también fue dependiente de la dosis de RBV administrada en combinación con PEGTRÓN® e interferón a-2b. En los pacientes que recibieron > 10.6 mg/kg de RBV (dosis de 800 mg en un paciente típico de 75 kg), independientemente del genotipo o la carga viral, la tasa de respuesta fue significativamente más alta que la de los pacientes que recibieron £ 10.6 mg/kg de RBV (tabla 2), mientras que la tasa de respuesta en pacientes que recibieron > 13.2 mg/kg de RBV fue todavía mayor. En un estudio distinto, 224 pacientes genotipo 2 o 3 recibieron PEGTRÓN® 1.5 µg/kg/semana, vía subcutánea, en combinación con 800-1,400 mg de RBV, vía oral, durante 6 meses (con base en peso corporal, sólo tres pacientes que pesaban > 105 kg, recibieron la dosis de 1,400 mg) (tabla 3). Veinticuatro por ciento tenía fibrosis en puente o cirrosis (grado 3/4 Knodell).

Tabla 3. Respuesta al Final del Tratamiento (RFT), RVS y recaídas, de acuerdo con genotipo y carga viral*

PEGTRÓN® 1.5 µg/kg una vez a la semana más RBV 800-1,400 mg/día

RFT

RVS

Recaídas

Todos los sujetos

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7% (3/42)

£ 600,000 U.I./ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5% (1/20)

> 600,000 U.I./ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9% (2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

£ 600,000 U.I./ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8% (7/91)

> 600,000 U.I./ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23% (17/75)

* Cualquier sujeto con una concentración indetectable de HCV-RNA en la semana 12 de seguimiento y datos faltantes en la visita de la semana 24 de seguimiento fue considerado como teniendo respuesta sostenida. Cualquier sujeto con datos faltantes en y después de la visita de la semana 12 de seguimiento fue considerado como no respondedor en la semana 24 de seguimiento.

La duración del tratamiento de 6 meses en este estudio fue mejor tolerada que un año de tratamiento en el estudio pivote de la combinación: interrupción de tratamiento 5 vs. 14% y modificación de dosis 18 vs. 49% respectivamente.

Genotipo 1, baja carga viral: En un estudio no comparativo, 235 pacientes genotipo 1 y baja carga viral (< 600,000 U.I./ml), recibieron PEGTRÓN®, 1.5 µg/kg, subcutáneo, una vez por semana, en combinación con RBV ajustada a peso. La RVS global, después de 24 semanas de tratamiento fue de 50%. Cuarenta y uno por ciento de los sujetos (97/235) tuvieron concentraciones plasmáticas indetectables de HCV/RNA en la semana 4 y 24 de tratamiento. En este subgrupo, se alcanzó 92% (89/97) de respuesta viral sostenida.

La alta tasa de RVS en ese subgrupo de pacientes fue identificada en un análisis preliminar (n = 49) y confirmada prospectivamente (n = 48). La limitada información histórica indica que el tratamiento por 48 semanas podría estar asociado con una mayor RVS (11/11) y con menor riesgo de recaídas (0/11 comparado con 7/96 con 24 semanas de tratamiento).

Predictibilidad de la RVS –pacientes sin tratamiento previo–: Se ha demostrado que una respuesta viral temprana, definida como una disminución en carga viral de 2 log, o niveles indetectables de HCV-RNA en semana 12, predice la posibilidad de alcanzar RVS (tabla 4).

Tabla 4. Predictibilidad de RVS de acuerdo con la respuesta viral en semana 12 y genotipo*

Tratamiento

Genotipo

Respuesta viral en

Semana 12

Respuesta sostenida

Valor predictivo negativo

PEGTRÓN® 1.5 + RBV (> 10.6 mg/kg), 48 semanas de tratamiento

1

Sí-75% (82/110)

71% (58/82)

----

No-25% (28/110)

0% (0/28)

100%

PEGTRÓN® 1.5 + RBV 800-1,400 mg 24 semanas de tratamiento

2 y 3

Sí-99% (213/215)

83% (177/213)

----

No-1% (2/215)

50% (1/2)

50%

* Indica los pacientes con datos disponibles a la semana 12.

El valor predictivo negativo para respuesta sostenida en pacientes tratados con PEGTRÓN® como monoterapia fue de 98%.

Estudio ideal: Un gran estudio aleatorizado comparó la seguridad y eficacia del tratamiento durante 48 semanas con dos regímenes de PEGTRÓN®/RBV 1.5 µg/kg y 1 µg/kg por vía subcutánea una vez por semana en combinación con RBV en dosis de 800 a 1,400 mg/día (en dos dosis divididas) y peginterferón a-2a, 180 µg por vía subcutánea una vez por semana combinado con RBV en dosis de 1,000 a 1,200 mg por día (en dos dosis divididas) en 3,070 adultos con hepatitis C crónica, genotipo 1, sin tratamiento previo. La respuesta al tratamiento se definió como HCV-RNA indetectable, 24 semanas postratamiento (tabla 5).

Tabla 5. Respuesta virológica al final del tratamiento, tasa de respuesta virológica sostenida y recaídas*

Grupo de tratamiento

% (número) de pacientes

PEGTRÓN®

1.5 µg/kg + RBV

PEGTRÓN®

1 µg/kg + RBV

Peginterferón a-2a 180 µg + RBV

Respuesta al final del tratamiento

53 (542/1,019)

49 (500/1,016)

64 (667/1,035)

Recaídas

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

Respuesta virológica sostenida

40 (406/1,019)

38 (386/1,016)

41 (423/1,035)

* Ensayo de PCR HCV-RNA, con un límite inferior de cuantificación inferior de 27 U.I./ml

En los tres grupos de tratamiento, la tasa de RVS fue similar.

En la mayoría de los pacientes con factores pronósticos negativos, el tratamiento con la combinación PEGTRÓN® (1.5 µg/kg)/RBV resultó en una tasa más alta de respuesta virológica sostenida en comparación con la dosis de PEGTRÓN® 1 µg/kg.

A una dosis de PEGTRÓN® de 1.5 µg/kg más RBV, la tasa de respuesta virológica sostenida fue menor en pacientes con cirrosis, pacientes con niveles normales de ALAT, con carga viral basal > 600,000 U.I./ml y en pacientes > 40 años.

Los pacientes caucásicos tuvieron tasa superior en RVS en comparación con los afroamericanos.

Entre los pacientes con HCV-RNA indetectable al final del tratamiento, la tasa de recaída fue de 24%. En este estudio, la falta de respuesta virológica temprana en la semana 12 de tratamiento (HCV-RNA indetectable o reducción ³ 2 log10 vs. la línea de base) fue el criterio para interrupción del tratamiento. En pacientes con HCV-RNA indetectable a la semana 12 de tratamiento que recibieron PEGTRÓN® (1.5 µg/kg)/RBV, la tasa de respuesta virológica sostenida fue de 81% (328/407).

Pacientes coinfectados VIH/VHC: Dos estudios clínicos se han realizado en pacientes coinfectados. La respuesta al tratamiento en ambos estudios se presenta en la tabla 6.

El estudio 1 (RIBAVIC; P01017): Fue aleatorizado, multicéntrico, incluyó a 412 pacientes adultos con hepatitis C crónica, coinfectados con VIH, sin tratamiento previo.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ya fuera PEGTRÓN® (1.5 µg/kg/semana) más RBV (800 mg/día) o bien, interferón a-2b (3 MUI 3 veces x semana) más RBV (800 mg/día) durante 48 semanas con un periodo de seguimiento de 6 meses.

El estudio 2 (P02080): Fue un estudio aleatorizado, llevado a cabo en un solo centro, e incluyó 95 pacientes adultos con hepatitis C crónica, coinfectados con VIH, sin tratamiento previo.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ya fuera PEGTRÓN® (100-150 µg/semana, calculado según peso) más RBV (800-1,200 mg/día, calculado según peso) o interferón a-2b (3 MUI 3 veces x semana) más RBV (800-1,200 mg/día, calculado según peso). La duración del tratamiento fue de 48 semanas, después del cual se realizó un seguimiento de 6 meses; con excepción de los pacientes infectados con genotipos 2 o 3 y carga viral < 800,000 U.I./ml (Amplicor) quienes fueron tratados por 24 semanas con un periodo de seguimiento de 6 meses (tabla 6).

Tabla 6. RVS con base a genotipo, posterior al tratamiento con PEGTRÓN® en combinación con RBV en pacientes coinfectados VIH/VHC

Estudio 11

Estudio 22

Peginterferón a-2b

(1.5 µg/kg/sem) +RBV (800 mg)

Interferón a-2b

(3 MUI 3 x sem) + RBV (800 mg)

Valor de Pa

Peginterferón a-2b

(100-150c µg/kg/sem) + RBV

(800-1,200 mg)d

Interferón a-2b

(3 MUI 3 x sem)/RBV (800-1,200 mg)d

Valor de Pb

Todos

27% (56/205)

20% (41/205)

0.047

44% (23/52)

21% (9/43)

0.017

Genotipo 1, 4

17% (21/125)

6% (8/129)

0.006

38% (12/32)

7% (2/27)

0.007

Genotipo 2 y 3

44% (35/80)

43% (33/76)

0.88

53% (10/19)

47% (7/15)

0.730

MUI = Millones de Unidades Internacionales.

a Valor p basado en la prueba de Cochran-Mantel Haenszel de Chi cuadrada.

b Valor p basado en la prueba de Chi cuadrada.

c Sujetos < 75 kg recibieron 100 µg/semana de PEGTRÓN® y los sujetos ³ 75 kg recibieron 150 µg/semana de PEGTRÓN®.

d Dosis de 800 mg de RBV para los pacientes < 60 kg, 1,000 mg para pacientes de 60-75 kg y 1,200 mg para pacientes > 75 kg.

1 Carrato F, Bani-Sadir F, Pol S et al., JAMA 2004; 292(23): 2839-48.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J et al., AIDS 2004: 18 (13) F27-F36.

Respuesta histológica: En el estudio 1 se obtuvieron biopsias hepáticas antes y después del tratamiento y estuvieron disponibles para 210 de 412 pacientes (51%). Tanto el índice de Metavir como el grado de Ishak disminuyeron entre los sujetos tratados con PEGTRÓN® en combinación con RBV. Esta disminución fue significativa entre los pacientes que respondieron al tratamiento (-0.3 para Metavir y -1.2 para Ishak) y estable en aquellos que no respondieron al tratamiento (-0.1 de Metavir y -0.2 para Ishak). En términos de actividad, cerca de un tercio de pacientes que respondieron a tratamiento de manera sostenida mostraron mejoría y ninguno mostró empeoramiento. En este estudio no se observó mejoría en términos de fibrosis. La esteatosis mejoró significativamente en pacientes infectados con genotipo 3.

Retratamiento con PEGTRÓN®/RBV en pacientes con falla previa a tratamiento: En un estudio no comparativo, 2,293 pacientes con fibrosis moderada a severa, que fallaron al tratamiento previo de la combinación de interferón a/RBV, fueron retratados con PEGTRÓN® 1.5 µg/kg/semana, subcutáneo, en combinación con RBV ajustada por peso.

El fracaso al tratamiento previo fue definido como la recaída o la falta de respuesta (HCV-RNA positivo al final de un mínimo de 12 semanas de tratamiento). Aquellos pacientes HCV-RNA negativo en la semana 12, continuaron el tratamiento durante 48 semanas y fueron seguidos durante 24 semanas postratamiento.

La respuesta en la semana 12 fue definida como niveles indetectables de HCV-RNA después de 12 semanas de tratamiento y RVS como niveles indetectables a las 24 semanas postratamiento (tabla 7).

Tabla 7. Tasa de respuesta al retratamiento en pacientes con fracaso terapéutico previo

Pacientes con HCV-RNA indetectable en Semana 12 de tratamiento y RVS después del retratamiento

Población total*

Interferón a/RBV

Peginterferón a/RBV

Respuesta en

Semana 12, % (n/N)

RVS, % (n/N)
IC 99%

Respuesta en

Semana 12, % (n/N)

RVS, % (n/N)
IC 99%

RVS, % (n/N
IC 99%

Total

38.6 (549/1,423)

59.4 (326/549)

54.0, 64.8

31.5 (272/863)

50.4 (137/272)

42.6, 58.2

21.7 (497/2,293)

19.5, 23.9

Respuesta previa

Recidiva

67.7 (203/300)

59.6 (121/203)

50.7, 68.5

58.1 (200/344)

52.5 (105/200)

43.4, 61.6

37.7 (243/645)

32.8, 42.6

Genotipo 1/4

59.7 (129/216)

51.2 (66/129)

39.8, 62.5

48.6 (122/251)

44.3 (54/122)

32.7, 55.8

28.6 (134/468)

23.3, 34.0

Genotipo 2/3

88.9 (72/81)

73.6 (53/72)

(60.2, 87.0)

83.7 (77/92)

64.9 (50/77)

50.9, 78.9

61.3 (106/173)

51.7, 70.8

NR

28.6 (258/903)

57.0 (147/258)

49.0, 64.9

12.4 (59/476)

44.1 (26/59)

27.4, 60.7

13.6 (188/1,385)

11.2, 15.9

Genotipo 1/4

23.0 (182/790)

51.6 (94/182)

42.1, 61.2

9.9 (44/446)

38.6 (17/44)

19.7, 57.5

9.9 (123/1,242)

7.7, 12.1

Genotipo 2/3

67.9 (74/109)

70.3 (52/74)

56.6, 84.0

53.6 (15/28)

60.0 (9/15)

27.4, 92.6

46.0 (63/137)

35.0, 57.0

Genotipo

1

30.2 (343/1,135)

51.3 (176/343)

44.4, 58.3

23.0 (162/704)

42.6 (69/162)

32.6, 52.6

14.6 (270/1,846)

12.5, 16.7

2/3

77.1 (185/240)

73.0 (135/185)

64.6, 81.4

75.6 (96/127)

63.5 (61/96)

50.9, 76.2

55.3 (203/367)

48.6, 62.0

4

42.5 (17/40)

70.6 (12/17)

42.1, 99.1

44.4 (12/27)

50.0 (6/12)

12.8, 87.2

28.4 (19/67)

14.2, 42.5

Calificación de fibrosis METAVIR

F2

46.0 (193/420)

66.8 (129/193)

58.1, 75.6

33.6 (78/232)

57.7 (45/78)

43.3, 72.1

29.2 (191/653)

24.7, 33.8

F3

38.0 (163/429)

62.6 (102/163)

52.8, 72.3

32.4 (78/241)

51.3 (40/78)

36.7, 65.9

21.9 (147/672)

17.8, 26.0

F4

33.6 (192/572)

49.5 (95/192)

40.2, 58.8

29.7 (116/390)

44.8 (52/116)

32.9, 56.7

16.5 (159/966)

13.4, 19.5

Carga viral basal

Carga viral alta HVL (> 600,000 U.I./ml)

32.4 (280/864)

56.1 (157/280)

48.4, 63.7

26.5 (152/573)

41.4 (63/152)

31.2, 51.7

16.6 (239/1,441)

14.1, 19.1

Carga viral baja (£ 600,000 U.I./ml)

48.3 (269/557)

62.8 (169/269)

55.2, 70.4

41.0 (118/288)

61.0 (72/118)

49.5, 72.6

30.2 (256/848)

26.1, 34.2

NR: No respondedores, definidos como; suero/plasma positivo para HCV-RNA al final de un mínimo de 12 semanas de tratamiento. La concentración plasmática de HCV-RNA es medida con un ensayo cuantitativo de reacción en cadena de polimerasa, por un laboratorio central.

* La población de intención de tratamiento incluye 7 pacientes en quienes no pudieron confirmarse por lo menos 12 semanas de tratamiento previo.

Aproximadamente, 36% de los pacientes tuvieron niveles indetectables en plasma de HCV-RNA en la semana 12 de tratamiento. En este subgrupo, se obtuvo 56% (463/823) de RVS. Para los pacientes con fracaso terapéutico previo con interferón o peginterferón y negativos en la semana 12, la tasa de RVS fue de 59 y 50% respectivamente.

Entre 480 pacientes con una reducción de la carga viral de > 2 log pero virus detectable en la semana 12, 188 pacientes en total continuaron el tratamiento. En estos pacientes, la tasa de RVS fue de 12%.

Los no respondedores al tratamiento previo con peginterferón + RBV tuvieron menor probabilidad de lograr en la semana 12 una respuesta al retratamiento en comparación con los no respondedores a interferón a-2b + RBV (12.4% vs. 28.6%).

Sin embargo, si se lograba una respuesta en la semana 12, había poca diferencia en RVS independientemente del tratamiento previo o la respuesta previa.

Información de eficacia a largo plazo: Un gran estudio de seguimiento a largo plazo incluyó a 567 pacientes después del tratamiento con peginterferón a-2b (con o sin RBV).

El propósito del estudio fue evaluar la durabilidad de la RVS y evaluar el impacto de la negatividad viral continua sobre los resultados clínicos. 327 pacientes completaron al menos 5 años de seguimiento y sólo 3 de los 366 pacientes con respuesta sostenida recayeron durante el estudio.

La estimación de Kaplan-Meier para la respuesta sostenida continua durante 5 años para todos los pacientes es de 99% (IC 95%: 98-100%). La RVS después del tratamiento del VHC con peginterferón a-2b (con o sin RBV) resulta en la eliminación a largo plazo del virus, ofreciendo una resolución de la infección hepática y curación clínica de la hepatitis crónica.

Sin embargo, esto no excluye la ocurrencia de eventos hepáticos en pacientes con cirrosis (incluyendo hepatocarcinoma).

Hepatitis B crónica: Se han realizado tres estudios clave en hepatitis B crónica con PEGTRÓN®; demostrando la eficacia y seguridad de su uso, solo o en combinación con lamivudina.

Un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, realizado por Janssen y cols., publicado en Lancet 2005, encontró que el tratamiento con PEGTRÓN® es efectivo para la hepatitis B crónica HBeAg positivo mientras que la combinación con lamivudina no incrementó la eficacia (tabla 8), 307 pacientes se aleatorizaron para recibir tratamiento durante 52 semanas con monoterapia a base de PEGTRÓN® (100 µg/semana durante 32 semanas seguido por 50 µg/semana hasta el final del tratamiento) o con la combinación de PEGTRÓN®/lamivudina (100 mg/día) durante 52 semanas.

Los análisis se basaron en la población de intención de tratar modificada de 266 pacientes; 21% de los cuales tenía terapia previa con interferón y 12% tenía terapia previa con lamivudina.

La evaluación primaria de eficacia fue la respuesta sostenida indicada por la pérdida de HBeAg al final del seguimiento de 26 semanas.

Tabla 8. Respuesta al final del seguimiento

Terapia combinada n = 130

Monoterapia n = 136

p

Respuesta virológica

Pérdida de HBeAg

46 (35%)

49 (36%)

0.91

Seroconversión de HBeAg

38 (29%)

39 (29%)

0.92

HBV-DNA < 200,000 copias/ml

41 (32%)

37 (27%)

0.44

HBV-DNA < 400 copias/ml

12 (9%)

9 (7%)

0.43

Pérdida de HBsAg

9 (7%)

9 (7%)

0.92

Seroconversión HBsAg

9 (7%)

7 (5%)

0.54

Respuesta bioquímica en suero

ALAT normalizada

46 (35%)

44 (32%)

0.60

Un estudio realizado en Hong Kong por Chan y cols., publicado en Annals of Int Med 2005, incluyó 100 pacientes con hepatitis B crónica, sin tratamiento previo y HBeAg-positivo; éstos fueron aleatorizados 1:1 a un régimen escalonado de combinación con PEGTRÓN® (1.5 µg/kg/semana, máximo 100 µg/semana) administrado durante 32 semanas más lamivudina (100 mg diarios) durante 52 semanas o monoterapia con lamivudina (100 mg diarios) durante 52 semanas. El criterio de evaluación primaria fue la RVS (seroconversión HBeAg y nivel de HBV-DNA < 500,000 copias/ml) en la semana 24 de seguimiento. La RVS fue de 36% para la combinación y de 14% para la monoterapia con lamivudina, lo que indica una clara superioridad cuando PEGTRÓN®, es parte del régimen de tratamiento.

Doscientos treinta pacientes con hepatitis B crónica y HBeAg-positivo fueron incluidos en un estudio llevado a cabo en seis centros en China (HBV-P02775) y aleatorizados 1:1 a PEGTRÓN® 1.0 µg/kg/semana o interferón a-2b convencional, 3 MUI tres veces por semana durante 24 semanas. 87% de los pacientes incluidos no habían recibido tratamiento previo, mientras que el resto eran recaídas de terapia previa con interferón. 74% (170/230) de los pacientes en este estudio fueron genotipo C, la población más difícil de tratar. La pérdida de HBeAg al final del seguimiento de 24 semanas se encontró en 24% (28/115) de aquellos tratados con PEGTRÓN® vs. 14% (16/115) de los que recibieron tratamiento con interferón convencional. En el subgrupo genotipo C, la pérdida de HBeAg fue de 18 y 8% para PEGTRÓN® e interferón convencional, respectivamente.

Pacientes con Leucemia Mieloide Crónica (LMC): Se realizó un estudio en donde se incluyeron 35 pacientes con diagnóstico reciente de LMC y que recibieron tratamiento con peginterferón a-2b solo o en combinación con Ara-C, esta última de aplicación intermitente. La dosis promedio de peginterferón a-2b fue de 4.5 µg/kg. De 22 pacientes evaluables, 73% alcanzó una respuesta hematológica completa (RHC) al cabo de 3 semanas. La mejor respuesta observada fue una respuesta citogenética mayor (RCM) en 32% incluyendo 14% con RHC.

En otro estudio, en donde se incluyeron 73 pacientes con LMC en fase crónica temprana y con cromosoma Filadelfia, recibieron una combinación de peginterferón a-2b más Ara-C.

Inicialmente peginterferón a-2b se aplicó en 24 pacientes en dosis de 6 µg/kg y en los siguientes 52 pacientes en dosis de 4.5 µg/kg. El 73% de los pacientes presentó RHC, 35% de los pacientes tuvieron una RCM (Ph < 35%) y 21% de los pacientes tuvieron una respuesta citogénica menor. Con un promedio de seguimiento de 19 meses, la sobrevida estimada a 2 años fue de 89%.

Pacientes con melanoma etapa III: Se incluyeron 1,256 sujetos con melanoma etapa III en un estudio para evaluar eficacia y seguridad de la administración a largo plazo de Peginterferón a-2b. Inicialmente, en la fase de inducción, los pacientes recibieron dosis de 6 µg/kg/semana durante 8 semanas para continuar con la fase de mantenimiento con una dosis de 3 µg/kg/semana por un total de 5 años de tratamiento.

Se demostró un incremento en la supervivencia libre de recaída (SLR) en donde la mediana fue de 34.8 meses en el grupo que recibió Peginterferón a-2b vs. 25.5 meses en el grupo observacional (p 0.01). La mediana de supervivencia libre de metástasis distante (SLM) fue de 45.6 meses en el grupo que recibió Peginterferón alfa-2b vs. 36.1 meses en el grupo observacional (p 0.11).

La respuesta a la terapia parece ser más pronunciada en el subgrupo de sujetos con involucramiento nodal microscópico (pacientes con nódulo centinela positivo quienes presentaron tanto SLR (p 0.02) como SLM (p 0.03).


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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: PEGTRÓN® es un derivado de interferón a-2b, modificado con polietilenglicol “pegilación”, y está compuesto predominantemente de especies monopegiladas. La vida media plasmática de peginterferón a-2b es prolongada en comparación con interferón a-2b no pegilado. Después de la administración subcutánea, las concentraciones séricas máximas ocurren entre 15-44 horas posteriores a la dosis y se mantienen hasta por 48-72 horas.

Los valores de Cmáx. y AUC de peginterferón a-2b aumentan de manera relacionada con la dosis. El volumen medio aparente de distribución es de 0.99 L/kg.

Cuando se administran dosis múltiples, hay una acumulación de interferones inmunoreactivos, sin embargo, sólo hay un modesto aumento de la actividad biológica medida por medio de bioensayos.

La vida media de eliminación de peginterferón a-2b –media (DE)– es de aproximadamente 40 horas (13.3 horas), con una eliminación aparente de 22.0 ml/h•kg.

No están del todo claros los mecanismos involucrados en la eliminación. Sin embargo, la eliminación renal podría corresponder a una minoría (aproximadamente de 30%) de la eliminación aparente de peginterferón a-2b.

Factores neutralizantes de interferón: Los ensayos para su determinación se realizaron en muestras de suero de pacientes que recibieron peginterferón a-2b en estudios clínicos.

Los factores neutralizantes son anticuerpos que neutralizan la actividad antiviral de interferón. La frecuencia en la clínica de estos factores, en pacientes que recibieron 0.5 µg/kg fue de 1.1%, y de 2 a 3% en aquellos que recibieron una dosis de 1.5 µg/kg.

Poblaciones especiales:

Función renal: La eliminación renal parece ser responsable de 30% de la eliminación total del fármaco. En un estudio de dosis única (1 µg/kg) en pacientes con deterioro de la función renal, la Cmáx., AUC y vida media aumentaron con relación al grado de daño renal (ver Contraindicaciones y precauciones).

Posterior a la administración de dosis múltiples (1 µg/kg por vía subcutánea, semanal, durante 4 semanas), la eliminación se redujo en un promedio de 17% en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30-49 ml/min) y en 44% en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina 10-29 ml/min) en comparación con sujetos con función renal normal.

La eliminación fue similar en pacientes con insuficiencia renal severa no sometidos a diálisis y en pacientes que recibían hemodiálisis. La dosis de peginterferón a-2b administrado como monoterapia debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (ver Dosis y vía de administración).

Pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min no deben ser tratados con PEGTRÓN® en combinación con RBV.

Debido a la marcada variabilidad intersujetos en la farmacocinética de interferón, se recomienda que los pacientes con deterioro renal severo sean monitoreados estrechamente durante el tratamiento con PEGTRÓN®.

Función hepática: La farmacocinética de PEGTRÓN® no ha sido evaluada en pacientes con disfunción hepática severa. Por lo tanto, no deberá ser utilizado en este tipo de pacientes.

Pacientes ancianos (³ 65 años de edad): La farmacocinética de peginterferón a-2b posterior a una dosis única de 1.0 µg/kg no se vió afectada por la edad.

Los datos sugieren que no es necesario modificar la dosis de PEGTRÓN® con base en el incremento en la edad.

No parece haber efecto significativo relacionado con la edad sobre la farmacocinética de peginterferón a-2b. Sin embargo, al igual que en pacientes más jóvenes, debe evaluarse la función renal antes de la administración del fármaco.

Pacientes menores de 18 años: No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas específicas en esta población. Peginterferón a-2b está indicado en el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes mayores de 18 años de edad.

Interacción farmacológica con metadona: Se evaluó la farmacocinética de la administración concomitante de metadona con peginterferón a-2b, 1.5 µg/kg/semana en 18 pacientes con hepatitis C crónica, sin tratamiento previo; todos los pacientes se encontraban en terapia estable de mantenimiento con metadona a dosis de ³ 40 mg/día antes del inicio de la terapia con peginterferón. La AUC media de metadona fue aproximadamente 16% mayor después de 4 semanas de tratamiento con peginterferón a-2b en comparación con la basal.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, citocinas e inmunomoduladores, interferones.

El interferón a-2b recombinante es conjugado covalentemente con monometoxipolietilenglicol con un grado promedio de sustitución de 1 mol de polímero/mol de proteína. La masa molecular promedio es de aproximadamente 31,300 daltons, de los cuales, la proteína constituye aproximadamente 19,300.

Interferón a-2b: Estudios in vitro e in vivo sugieren que la actividad biológica de PEGTRÓN® se deriva de la fracción interferón a-2b. Los interferones ejercen sus actividades celulares fijándose a receptores específicos de membrana en la superficie de la célula. Estudios con otros interferones han demostrado especificidad de especies. Sin embargo, ciertas especies de monos, por ejemplo, monos rhesus, son susceptibles a la estimulación cuando se les expone a interferones humanos tipo 1. Una vez que se fija a la membrana celular, el interferón inicia una compleja secuencia de eventos intracelulares que incluyen la inducción de ciertas enzimas. Se considera que este proceso, por lo menos en parte, es responsable de las diversas respuestas celulares al interferón, incluyendo la inhibición de la replicación viral en las células infectadas por el virus, la supresión de la proliferación celular y las actividades inmunomoduladoras como la intensificación de la actividad fagocítica de los macrófagos e incremento de la citotoxicidad específica de los linfocitos a las células objetivo.

Cualquiera de estas actividades o todas ellas podrían contribuir a los efectos terapéuticos del interferón. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de acción antiviral del interferón a-2b, parece ser que altera el metabolismo de la célula huésped. Esta acción inhibe la replicación viral o si ocurre, la progenie de viriones son incapaces de abandonar la célula.

La farmacodinamia de PEGTRÓN® se evaluó en un estudio de dosis únicas crecientes en sujetos sanos, examinando los cambios en la temperatura oral, en las concentraciones de las proteínas efectoras como la neopterina sérica y la 2’5-oligoadenilato sintetasa (2’5’-OAS), así como en el conteo de leucocitos y neutrófilos. Los sujetos tratados con peginterferón a-2b mostraron ligeras elevaciones, relacionadas con la dosis, en la temperatura corporal. Después de dosis únicas de PEGTRÓN® de entre 0.25 y 2 µg/kg/semana, la concentración sérica de neopterina aumentó de manera relacionada con la dosis. Las reducciones en la cuenta de neutrófilos y leucocitos al final de la semana 4 estuvieron correlacionadas con la dosis del fármaco.


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FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada Pluma monodosis precargada contiene:

Peginterferón a-2b 80, 100 y 120 µg

Excipiente, c.s.

Agua inyectable, c.b.p. 0.5 ml.

Polvo liofilizado y solvente para preparar solución inyectable.


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INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Tratamiento de hepatitis C crónica.

La combinación de PEGTRÓN® con ribavirina (RBV) se considera el tratamiento óptimo para la hepatitis C crónica. Cuando se utilice esta combinación, se sugiere revisar también la información para prescribir de RBV. La terapia con peginterferón a-2b más RBV está indicada en pacientes que no han recibido tratamiento, así como pacientes que recayeron o no respondieron a un esquema terapéutico previo (monoterapia o terapia combinada –interferón pegilado o no pegilado–) y que cursen con valores normales o elevados de transaminasas, sin descompensación hepática, incluyendo aquellos con evidencia histológica de cirrosis (Child-Pugh clase A) y HCV-RNA positivo.

Esta combinación está también indicada para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica coinfectados con HIV, clínicamente estables.

La monoterapia con interferón, incluyendo peginterferón, está indicada únicamente en caso de intolerancia o contraindicación para el uso de RBV.

• Tratamiento de hepatitis B crónica.

• Tratamiento de leucemia mielógena crónica en conjunto con quimioterapia.

• Tratamiento adyuvante en Melanoma estadio III.

En todos los casos, los pacientes deben ser mayores de 18 años y tener enfermedad hepática compensada.


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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los resultados de un estudio de dosis múltiples que evaluaron los sustratos del P-450 en pacientes con hepatitis C crónica que recibieron PEGTRÓN® (1.5 µg/kg) una vez a la semana durante 4 semanas demostraron un incremento de la actividad de CYP2D6 y CYP2C8/9. No se observaron cambios en la actividad de CYP1A2, CYP3A4 o N-acetiltransferasa. Se debe proceder con precaución cuando se administre peginterferón a-2b con fármacos que sean metabolizados por CYP2D6 y CYP2C8/9, especialmente aquellos de margen terapéutico estrecho, como warfarina y fenitoína (CYP2C9) y flecainida (CYP2D6).

Estos hallazgos podrían estar relacionados en parte con la mejoría de la capacidad metabólica atribuible a la reducción de la inflamación hepática en los pacientes sometidos a tratamiento con PEGTRÓN®. Por lo tanto se recomienda precaución cuando se inicie el tratamiento con PEGTRÓN® para la hepatitis C crónica en pacientes tratados con fármacos de estrecho margen terapéutico y sensibles al deterioro leve del metabolismo hepático. En un estudio farmacocinético de dosis múltiples no se observaron interacciones farmacocinéticas entre PEGTRÓN® y RBV.

Metadona: En los pacientes con hepatitis C crónica que estaban bajo tratamiento de mantenimiento estable con metadona y no habían sido tratados con peginterferón a-2b, la adición de 1.5 µg/kg/semana de PEGTRÓN® por vía subcutánea durante 4 semanas aumentó el AUC de la R-metadona en aproximadamente 15% (IC de 95% de la estimación de la relación entre la AUC de 103-128%).

Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo; sin embargo, los pacientes deben ser monitoreados para determinar la presencia de signos y síntomas de incremento del efecto sedante, así como de depresión respiratoria.

Especialmente en los pacientes tratados con dosis altas de metadona, se debe considerar el riesgo de prolongación del intervalo QTc.

Coinfección HCV/HIV: Análogos nucleósidos: El uso de esta clase terapéutica, solos o en combinación con otros nucleósidos, ha resultado en acidosis láctica. Farmacológicamente, la RBV aumenta los metabolitos fosforilados de los nucleósidos purínicos in vitro. Esta actividad podría potenciar el riesgo de acidosis láctica inducida por los análogos nucleósidos purínicos (por ejemplo, didanosina o abacavir). No se recomienda la coadministración de RBV y didanosina. Han habido reportes de toxicidad mitocondrial, en particular acidosis láctica y pancreatitis, con algunos casos fatales (ver Información para prescribir de RBV).

Se ha reportado exacerbación de la anemia causada por RBV cuando zidovudina es parte del régimen utilizado para tratar la infección por HIV, aunque el mecanismo exacto no ha sido dilucidado. No se recomienda el uso concomitante de RBV y zidovudina debido al riesgo más alto de anemia (ver Precauciones generales). Se debe considerar la sustitución de la zidovudina en un régimen de combinación de tratamiento antirretroviral (ART) si éste ya está establecido.

Esto sería particularmente importante en los pacientes con antecedentes de anemia inducida por zidovudina.


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LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.
No se empleé si la sustancia se oscurece o contiene precipitado. Antes de utilizar el producto léase el instructivo anexo.

PEGTRÓN® deberá ser administrado únicamente por médicos con experiencia en productos Biotecnológicos

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Reg. Núm. 554M2000, SSA IV

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PRECAUCIONES GENERALES:

Trastornos psiquiátricos y del Sistema Nervioso Central (SNC): En algunos pacientes se han observado efectos sobre el SNC, particularmente depresión, ideación suicida e intentos de suicidio durante la terapia con PEGTRÓN®, e incluso después de la suspensión del tratamiento, principalmente durante el periodo de seguimiento de 6 meses. Con los interferones a se han observado otros efectos sobre el SNC como conducta agresiva, trastorno bipolar, manía, confusión y alteraciones del estado mental. Los pacientes deben ser monitoreados estrechamente para determinar la presencia de cualquier signo o síntoma de trastorno psiquiátrico. Si se presentan estos síntomas, el médico debe tener presente la seriedad potencial de estos efectos adversos y considerar la necesidad de manejo terapéutico adecuado. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o se identifica ideación suicida, se recomienda que el tratamiento con PEGTRÓN® sea discontinuado, y el paciente sea sometido a seguimiento, con la intervención psiquiátrica que sea apropiada.

Pacientes con presencia o antecedentes de afecciones psiquiátricas severas: Si el tratamiento con peginterferón a-2b se considera necesario en pacientes con existencia o antecedentes de afecciones psiquiátricas severas, éste sólo debe instaurarse después de haber asegurado el diagnóstico individualizado apropiado y el manejo terapéutico del problema psiquiátrico.

En algunos pacientes, generalmente de edad avanzada, tratados con las dosis más altas para indicaciones de oncología, se han observado obnubilación significativa y coma, incluyendo casos de encefalopatía. Aunque estos efectos generalmente son reversibles, en algunos pacientes la resolución completa requirió hasta tres semanas. En muy raras ocasiones, se han presentado convulsiones con las dosis altas de interferón a.

A todos los pacientes en los estudios de hepatitis C crónica, se les practicó biopsia hepática antes de la inclusión, pero en ciertos casos (por ejemplo, pacientes con genotipo 2 y 3), el tratamiento puede ser posible sin confirmación histológica. Las pautas terapéuticas actuales deben ser consultadas en cuanto a si se requiere o no biopsia hepática antes de comenzar el tratamiento.

Hipersensibilidad aguda: Se han observado de forma poco frecuente reacciones de hipersensibilidad aguda (urticaria, angioedema, broncoconstricción y anafilaxia) durante el tratamiento con interferón a-2b. Si ocurriese alguna de estas reacciones, el medicamento deberá suspenderse e instituirse inmediatamente el tratamiento médico adecuado. Los exantemas transitorios no requieren de interrupción del tratamiento.

Cardiovascular: Igual que sucede con interferón a-2b, aquellos pacientes con antecedente de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio y arritmias, o bien, enfermedad cardiaca actual y que reciban tratamiento con PEGTRÓN® requieren monitoreo estrecho. Se recomienda que a los pacientes con anormalidades cardiacas preexistentes se les practique electrocardiograma previo al tratamiento y durante el mismo. Las arritmias, principalmente supraventriculares, generalmente responden a la terapia convencional, pero puede ser necesaria la discontinuación de PEGTRÓN®.

Función hepática: Al igual que con el uso de cualquier interferón, interrumpa el tratamiento con PEGTRÓN® en pacientes que desarrollen prolongación en los marcadores de la coagulación, que podrían ser indicadores de descompensación hepática.

Fiebre: Aunque la fiebre puede estar asociada con el síndrome tipo gripal reportado comúnmente con la terapia con interferones, se deben descartar otras causas de fiebre persistente.

Hidratación: Se recomienda mantener una hidratación adecuada en pacientes bajo tratamiento con PEGTRÓN® ya que se ha reportado hipotensión relacionada a depleción de líquidos en pacientes tratados con interferón a. Puede ser necesario el reemplazo de líquidos.

Cambios pulmonares: Se han observado, en muy raras ocasiones, infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, algunas veces con resultados fatales en pacientes tratados con interferón a. En cualquier paciente que desarrolle fiebre, tos, disnea u otros síntomas respiratorios debe tomarse una radiografía de tórax y si muestra infiltrados pulmonares o existe deterioro de la función respiratoria se deberá vigilar estrechamente. De ser pertinente, se suspenderá el tratamiento con PEGTRÓN®. La discontinuación del tratamiento y la administración de corticosteroides parece estar asociado con resolución de los efectos adversos pulmonares.

Enfermedad autoinmune: Durante el tratamiento con interferones a se ha reportado desarrollo de autoanticuerpos y trastornos autoinmunes. Pacientes predispuestos al desarrollo de trastornos autoinmunes podrían estar en mayor riesgo. Los pacientes con signos o síntomas compatibles con trastornos autoinmunes deben ser evaluadas cuidadosamente, y la relación riesgo/beneficio de la continuación de la terapia con interferón debe ser reevaluada.

Se han reportado casos del síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) en pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón. Este síndrome es un trastorno inflamatorio granulomatoso que afecta los ojos, el sistema auditivo, meninges y piel. Si se sospecha la presencia de este síndrome, el tratamiento antiviral debe ser suspendido y se debe discutir el considerar el tratamiento con corticosteroides.

Cambios oculares: Muy rara vez se han descrito hemorragias retinianas, exudados algodonosos y obstrucción venosa o arterial retiniana en algunos pacientes tratados con interferón a (ver Reacciones adversas). Todos los pacientes deben realizarse un examen oftalmológico previo al inicio del tratamiento. Cualquier paciente que esté en tratamiento con PEGTRÓN® y que refiera cambios en la agudeza o en los campos visuales, o que informe algún otro síntoma oftalmológico, debe ser examinado por el especialista. Debido a que los eventos oculares podrían ocurrir en conjunto con otros padecimientos, se recomiendan exámenes visuales periódicos durante el tratamiento con PEGTRÓN®, en pacientes con trastornos que podrían estar asociados con retinopatía, como diabetes mellitus o hipertensión. Debe considerarse la interrupción de PEGTRÓN® en pacientes que desarrollen nuevos trastornos oftalmológicos o en quienes se agraven las condiciones ya existentes.

Cambios tiroideos: En ocasiones poco frecuentes, los pacientes tratados con interferón a por hepatitis C crónica desarrollan anomalías en tiroides, ya sea hiper o hipotiroidismo. Determine los niveles de hormona estimulante de tiroides (TSH) si, durante el transcurso de la terapia un paciente desarrolla síntomas consistentes con posible disfunción tiroidea. En presencia de disfunción tiroidea, el tratamiento con PEGTRÓN® puede continuarse si los niveles de TSH pueden ser mantenidos dentro de límites normales con medicación.

Alteraciones metabólicas: Se ha reportado presencia de hipertrigliceridemia y/o exacerbación de ésta. Se recomienda vigilar los niveles de lípidos.

Coinfección HCV/HIV:

Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica: Pacientes coinfectados con HIV que estén recibiendo Terapia Antirretroviral Altamente Activa (TARAA) podrían tener mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica. Se debe proceder con precaución cuando se adicionen PEGTRÓN® y RBV a la TARAA (ver Información para prescribir de RBV).

Descompensación hepática en pacientes coinfectados HCV/HIV y cirrosis avanzada: Pacientes coinfectados y con cirrosis avanzada que estén recibiendo TARAA podrían tener mayor riesgo de descompensación hepática y muerte. La adición de interferones a como monoterapia o en combinación con RBV podría aumentar el riesgo en este subgrupo de pacientes. Otros factores que pueden estar asociados con riesgo mayor de descompensación hepática son el tratamiento con didanosina y elevación de la concentración sérica de bilirrubina.

Pacientes coinfectados que reciban concomitantemente tratamiento antirretroviral (ARV) y antihepatitis deben ser monitoreados estrechamente, con evaluación de su calificación Child-Pugh durante el tratamiento. En pacientes que progresen a descompensación hepática, el tratamiento antihepatitis debe ser interrumpido inmediatamente y el tratamiento ARV debe ser reevaluado.

Anormalidades hematológicas en pacientes coinfectados: Pacientes coinfectados que reciban tratamiento con peginterferón a-2b/RBV y TARAA podrían tener un riesgo mayor de desarrollar anormalidades hematológicas (como neutropenia, trombocitopenia y anemia) en comparación con pacientes monoinfectados con HCV. Aunque la mayoría de estas anormalidades pueden ser manejadas con reducción en la dosis, los parámetros hematológicos deben ser monitoreados estrechamente en esta población de pacientes. Pacientes tratados con PEGTRÓN® y RBV más zidovudina se encuentran en mayor riesgo de desarrollar anemia y, por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de esta combinación.

Pacientes con cuenta baja de células CD4: En pacientes coinfectados HCV/HIV existe información limitada de eficacia y seguridad (n = 25) en sujetos con cuenta de células CD4 menores de 200/µL. Por lo tanto, se recomienda tomar todas las precauciones necesarias.

Se recomienda consultar la información para prescribir de los antirretrovirales que vayan a administrarse de manera concomitante con la terapia combinada peginterferón a-2b/RBV para conocer y tratar la toxicidad específica de cada producto y el potencial de toxicidad de la combinación.

Desórdenes dentales y periodontales: Se han reportado trastornos dentales y periodontales, que pueden resultar en pérdida de piezas dentales en pacientes con terapia de combinación con PEGTRÓN® y RBV. Además, la sequedad de boca puede tener un efecto dañino sobre los dientes y membranas mucosas durante el tratamiento a largo plazo con la combinación. Los pacientes deben cepillarse los dientes minuciosamente dos veces al día y someterse a exámenes dentales con regularidad.

Además, algunos pacientes pueden experimentar vómito; si se presenta esta reacción, se les debe recomendar que después del vómito se enjuaguen la boca minuciosamente.

Pacientes trasplantados: La seguridad y eficacia de PEGTRÓN® en monoterapia o en combinación con RBV para el tratamiento de la hepatitis C en receptores de hígado o algún otro órgano trasplantado, no han sido estudiadas.

Datos preliminares indican que la terapia con interferón a puede asociarse con un aumento en la tasa de rechazos de riñón. También han sido reportados rechazos de hígado.

Otros: Debido a reportes que indican que interferón a exacerba la enfermedad psoriásica y sarcoidosis preexistentes, el uso de PEGTRÓN® en este tipo de pacientes se recomienda únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo.

Pruebas de laboratorio: Deben realizarse pruebas hematológicas estándar, química sanguínea y pruebas de función tiroidea antes de iniciar el tratamiento con PEGTRÓN®. Los valores basales aceptables considerados como guía de tratamiento son:

• Plaquetas ? 100,000/mm3.

• Neutrófilos ? 1,500/mm3.

• Hormona estimulante de tiroides (TSH) en límites normales.

Las pruebas de laboratorio deberán realizarse en las semanas 2 y 4 del tratamiento y periódicamente conforme sea clínicamente apropiado.

Operación de maquinaria y habilidad para conducir: Los pacientes que desarrollen fatiga, somnolencia y/o confusión durante tratamiento con PEGTRÓN® deben de evitar el manejo de automóviles o maquinaria.

Información importante acerca de algunos de los ingredientes de PEGTRÓN®: Este producto contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cada 0.7 ml; es decir, esencialmente está “exento de sodio”.

Pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sucrasa-isomaltasa no deben recibirlo.


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PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: PEGTRÓN®: Eventos adversos que no hubieran sido reportados en estudios clínicos, no se observaron en estudios de toxicidad en monos. Estos estudios fueron restringidos a cuatro semanas debido a la aparición de anticuerpos antiinterferón en casi todos los monos.

No se han hecho estudios reproductivos de PEGTRÓN®. Se ha demostrado que interferón a-2b tiene efecto abortivo en primates; y es probable que PEGTRÓN® también produzca este efecto.

Los efectos sobre la fertilidad no han sido determinados. Se desconoce si los componentes de este producto son eliminados a través de la leche en animales de laboratorio o en humanos (ver Embarazo y lactancia).

PEGTRÓN® no exhibió potencial genotóxico.

La ausencia relativa de toxicidad del monometoxipolietilenglicol (mPEG), el cual es liberado de PEGTRÓN® por metabolismo in vivo, ha sido demostrada en estudios preclínicos de toxicidad aguda y subcrónica en roedores y monos, estudios convencionales de desarrollo embriofetal y en ensayos de mutagenicidad in vitro.

PEGTRÓN® más RBV: La combinación no produjo efectos que no se hubieran observado antes con cualquiera de las dos sustancias activas en forma individual.

La principal alteración relacionada con el tratamiento fue anemia leve a moderada, reversible, cuya severidad fue mayor que la producida por cualquiera de las dos sustancias activas en forma individual.


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PRESENTACIONES: Pluma monodosis precargada. Es una presentación de dosis única disponible en concentraciones de 80, 100 y 120 µg, de polvo liofilizado y solvente para preparar solución inyectable.

El volumen administrable en cada pluma precargada es de 0.5 ml.


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MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se ha reportado el uso de dosis mayores hasta 10.5 veces la dosis indicada en pacientes con hepatitis. La dosis máxima diaria reportada es de 1,200 µg/día en un solo día. En general, los eventos adversos que se han visto en los casos de sobredosis son consistentes con el perfil de seguridad de PEGTRÓN®, sin embargo, la severidad de los eventos podría ser mayor. Se ha demostrado que los métodos convencionales para aumentar la eliminación del fármaco; por ejemplo, diálisis, no son útiles. No hay un antídoto específico para PEGTRÓN®; por lo tanto, en los casos de sobredosis se recomienda tratamiento sintomático y una estrecha observación del paciente. Si está accesible, se les recomienda a los prescriptores que consulten con un Centro de Control de Intoxicaciones.


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