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Anemia inducida por quimioterapia

Introducción - La anemia es una complicación común en pacientes con cáncer. La anemia puede afectar el estado funcional del paciente, disminuyen la reserva fisiológica y causa fatiga, que puede ser incapacitante.

Además de causar los síntomas, la presencia de anemia se ha relacionado con un pronóstico adverso en varias neoplasias malignas. Esto se ha atribuido, en parte, a una peor respuesta al tratamiento contra el cáncer, ya que las radiaciones ionizantes y algunos tipos de quimioterapia dependen de los niveles adecuados de oxígeno en los tejidos para su citotoxicidad. Estas observaciones han sido utilizadas para proporcionar una justificación adicional para el tratamiento agresivo de la anemia en pacientes que reciben tratamiento contra el cáncer.

Hay múltiples factores que pueden causar o contribuir a la anemia en pacientes con cáncer.

  • Como puede ocurrir con otras enfermedades inflamatorias crónicas, algunos pacientes con cáncer tienen una anemia que es consecuencia de la enfermedad y no relacionada con el tratamiento. Este tipo de anemia es leve (es decir, el nivel de hemoglobina [HGB] es de > 10 g/dL) y los síntomas pueden ser difíciles de distinguir de los causados por la propia enfermedad. En ocasiones, la anemia puede ser más grave, alterando el estado funcional, disminuyendo la reserva fisiológica, y reduciendo la calidad de vida.
  • La anemia es, a menudo, exacerbada por el tratamiento mielosupresor del cáncer, particularmente en pacientes que reciben quimioterapia intensiva o tratamiento de modalidad combinada con quimioterapia y radioterapia (RT).
  • Además de los efectos directos de la malignidad o su tratamiento, otras causas de anemia pueden coexistir en estos pacientes (por ejemplo, la pérdida de sangre, la hemólisis, las deficiencias de hierro, ácido fólico, o vitamina B12). Estas causas deben buscarse activamente y, cuando estén presentes, tratarse adecuadamente.

El tratamiento definitivo para la anemia relacionada con el cáncer es la erradicación de la enfermedad maligna subyacente. Sin embargo, en muchos casos, esto no es posible a corto plazo y puede ser necesario el apoyo con glóbulos rojos (RBC).

Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) se utilizaron inicialmente para tratar la anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica, incluyendo aquellos en hemodiálisis.

Pruebas posteriores indicaron que los AEE también eran efectivos en pacientes con cáncer y el tratamiento de la anemia relacionada con el cáncer, pero su uso se ha convertido en un tema polémico debido a la existencia de datos que vinculan a los AEE con un exceso de eventos tromboembólicos, una supervivencia inferior y peores resultados del cáncer.

Descripción general de las opciones de  tratamiento para la anemia en pacientes con cáncer - La terapia definitiva para la anemia relacionada con el cáncer es la erradicación de la enfermedad maligna subyacente. Sin embargo, en muchos casos, esto no es posible. El éxito del tratamiento de la neoplasia con combinaciones de cirugía, quimioterapia y/o radioterapia (RT) puede, a largo plazo, mejorar el nivel de hemoglobina. Sin embargo, a corto plazo el apoyo con glóbulos rojos (RBC) puede ser necesario.
Transfusión – Las transfusiones con glóbulos rojos son casi universalmente exitosas en elevar los niveles de hemoglobina. Las transfusiones a menudo pueden mejorar rápidamente los síntomas del paciente y mejorar la calidad de vida relacionada con la salud. Las excepciones incluyen a pacientes que no pueden ser transfundidos, debido a la presencia de aloanticuerpos múltiples y los que rechazan las transfusiones sobre la base de las creencias religiosas.

AEEs: epoetina y darbepoetina - Los ensayos clínicos han establecido que la epoetina y la darbepoetina son eficaces en aumentar los niveles de HGB y disminuir las necesidades de transfusión en un número importante de pacientes con anemia inducida por quimioterapia. Los dos AEEs parecen ser equivalentes en cuanto a eficacia y seguridad.

Aun así, el uso de estos agentes en pacientes con cáncer se ha convertido en polémico debido a la existencia de datos que vinculan a los AEE con exceso de eventos tromboembólicos, una supervivencia inferior (especialmente cuando se utiliza en pacientes con anemia no relacionada con la quimioterapia) y los peores resultados del cáncer. Aunque existe un acuerdo general de que los AEE no están indicados en pacientes anémicos con cáncer que no reciben quimioterapia (con la excepción de síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo y los pacientes con insuficiencia renal coexistente), sigue siendo controvertido si los AEE deberían evitarse en pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora con la intención de curación.

AEEs versus transfusión - Para los pacientes con anemia sintomática inducida por quimioterapia los niveles de HGB se puede elevar, ya sea con transfusiones de glóbulos rojos o con los AEE. Además de los asuntos planteados anteriormente, muchos otros factores influyen en la elección de uno u otro de estos enfoques, incluyendo los siguientes:

  • Las respuestas clínicas a la transfusión se producen casi de inmediato, mientras que las respuestas significativas a los AEE pueden tomar semanas o meses. Los pacientes con enfermedad maligna avanzada pueden tener una esperanza de vida relativamente corta, y el pronto alivio de los síntomas es importante. En estas circunstancias, la transfusión puede ser especialmente apropiada en los pacientes severamente sintomáticos.
  • Transfusión ahora se asocia con un menor riesgo de infección (por ejemplo, por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis C) debido a las mejoras en la selección de donantes, en comparación con el riesgo cuando los AEEs fueron originalmente desarrollados.
  • Cada unidad de glóbulos rojos transfundidos contiene de 200 a 250 mg de hierro. Dado que el cuerpo no tiene ningún mecanismo fisiológico para inducir la pérdida de hierro, un paciente que requiera 25 unidades de concentrado de glóbulos rojos habrá acumulado cinco a seis gramos de hierro en el cuerpo en exceso y puede mostrar signos de sobrecarga de hierro.
  • Los AEE tienen ventajas particulares para los pacientes que se oponen a las transfusiones de glóbulos rojos o que no tienen acceso a una instalación adecuada para la transfusión.
  • Los costos relativos de los AEE en comparación con las transfusiones, junto con la cobertura del seguro y los asuntos de disponibilidad de la sangre, pueden llegar a ser factores importantes para determinar qué método se utilizará.

Los Andrógenos - El uso de andrógenos (por ejemplo, la testosterona, fluoximesterona) para el tratamiento de la anemia ha disminuido notablemente desde que los AEE se pusieron a disposición; los andrógenos son ahora rara vez utilizados para tratar el cáncer relacionado con la anemia. Los efectos secundarios que han limitado la aplicación de los andrógenos incluyen el acné, la virilización en las mujeres, el priapismo en los hombres, la peliosis hepática, la alteración de enzimas hepáticas, un elevado riesgo de carcinoma hepatocelular, y la estimulación del crecimiento del cáncer de próstata.
AEEs: EFICACIA, EFECTOS SECUNDARIOS E INDICACIONES CLINICAS - Los ensayos clínicos aleatorizados han demostrado consistentemente que el uso de los AEE eleva los niveles de HGB y reduce la frecuencia de las transfusiones de glóbulos rojos en pacientes anémicos con cáncer que reciben quimioterapia. Con pocas excepciones, la mayoría de estos ensayos no han demostrado que los AEE prolonguen la supervivencia, o mejoren la calidad de vida (CV) o los resultados reportados por el paciente, incluyendo la fatiga. Además, estos estudios también han planteado preguntas sobre los efectos secundarios graves, incluyendo una mayor incidencia de eventos tromboembólicos y la posibilidad de resultados adversos del cáncer.

Meta-análisis - Varios meta-análisis han abordado los temas de los beneficios y efectos adversos de la AEE.

Análisis de 2006 - Un meta-análisis de 2006 resumió los resultados de 57 ensayos en los que 9.353 pacientes anémicos con cáncer fueron asignados aleatoriamente a un AEE más una transfusión de glóbulos rojos o sólo a una transfusión de glóbulos rojos. El meta-análisis incluyó estudios en los cuales los AEE se utilizaron en pacientes que recibían o no recibían tratamiento antineoplásico concomitante.

Las principales conclusiones del meta-análisis fueron las siguientes:

  • Los AEE reducen significativamente el uso de transfusiones de glóbulos rojos (riesgo relativo [RR] 0.64, IC 95%: 0.60 a 0.68). Los pacientes tratados con un AEE recibieron una unidad menos de glóbulos rojos en promedio que el grupo de control y el número necesario a tratar (NNT) para evitar por completo transfundir a un paciente fue de seis pacientes, cuando sólo los estudios de calidad superior se consideraron.
  • Para los pacientes con HGB basal < ó = 12 g/dL, Los AEE aumentaron significativamente la probabilidad de obtener una respuesta hematológica, tal como se define por un aumento en HGB de al menos 2 g/dL desde el inicio (RR de una respuesta de HGB 3.4, IC 95%: 3.1 a 3.8).
  • El riesgo de complicaciones tromboembólicas fue mayor en pacientes que estaban recibiendo AEE (229 en 3728 pacientes [6.1%) en comparación con 118 en 3041 [3,8%] en pacientes que no recibieron AEE, RR 1.67, IC 95%: 1.35 a 2.06). El análisis no se refirió a si el aumento de los niveles meta de HGB se asociaron con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos.
  • Se observó una tendencia hacia un mayor riesgo para la hipertensión en pacientes tratados con AEE (RR 1.24, IC 95%: 1.0 a 1.54). La hipertensión no se había reportado anteriormente en pacientes con cáncer que estaban recibiendo AEE, a pesar de que es el efecto adverso más común de estos fármacos en pacientes con enfermedad renal.
  • Hubo un efecto positivo general de AEE en los parámetros de calidad de vida, pero no se pueden extraer conclusiones definitivas de este meta-análisis en cuanto a la magnitud del efecto. El efecto sobre la calidad de vida puede ser más pronunciado en aquellos con anemia más severa. En un anterior meta-análisis de 22 ensayos, una mejoría estadísticamente significativa en la calidad de vida se observó cuando el nivel promedio pre-tratamiento de HGB fue de < ó = 10 g/dL.
  • Conclusiones definitivas no pueden extraerse acerca de si o cómo los AEE alteran la respuesta local del tumor o afectan la supervivencia en general.

Análisis del 2008 del TEV y la mortalidad - Un meta-análisis del año evaluó las tasas de tromboembolismo venoso (TEV) y mortalidad asociadas con la administración de los AEE para el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer. Este informe incorpora los resultados de tres ensayos clínicos de fase III reportados después del meta-análisis de 2006. Las tasas de TEV fueron evaluadas en 38 ensayos de fase III (8.172 pacientes), mientras que la supervivencia se evaluó en 51 ensayos de fase III (13.611 pacientes).

Se observaron los siguientes resultados:

  • El riesgo de TEV fue mayor en los pacientes tratados con AEE (7,5 frente a 4.9% en pacientes que no recibieron AEE, riesgo relativo 1,57 [IC 95%: 1.31 a 1.87]). Al igual que con el meta-análisis anterior, este informe no señala si las metas más altas de niveles de HGB se asociaron con un mayor riesgo de TEV.
  • La tasa de riesgo de mortalidad fue significativamente mayor en los pacientes con cáncer que fueron tratados con AEE versus no AEE (HR 1.10, IC 95%: 1.01 a 1.20).

La supervivencia y el meta-análisis de los datos de pacientes individuales DPI de 2009 - Un impacto negativo de los AEE en la supervivencia también se observó en un meta-análisis de datos de pacientes individuales (DPI) de 13.933 pacientes con cáncer de 53 estudios. El uso de los AEE aumentó significativamente la mortalidad durante el estudio en 17% y la mortalidad total en 6% (IC 95%: 0 a 12%). Sin embargo, cuando el análisis se restringió a los pacientes que recibían quimioterapia, solo hubo una tendencia hacia una mayor mortalidad durante el estudio (10%) y a una mayor mortalidad general (4 %, IC 95%: -3 a 11 %), ninguna de las cuales fue estadísticamente significativa.

Estos hallazgos, que han sido duplicados por otros, están en consonancia con las directrices publicadas por la Sociedad Americana de Oncología Clínica y la Sociedad Americana de Hematología, que establecen que los pacientes que no están recibiendo quimioterapia no deben recibir la AEE.

Riesgo tromboembólico - Como se señaló anteriormente, los ensayos aleatorios y las revisiones sistemáticas demuestran un aumento significativo del riesgo de tromboembolismo en los pacientes tratados con AEE.
En dos meta-análisis por separado, el riesgo relativo (RR) de tromboembolismo venoso en pacientes que recibieron en comparación con no recibir un AEE fue de aproximadamente 1.57 y 1.69, respectivamente. Las tasa de eventos combinados de de los tratados con epoetina y controles, respectivamente, mientras que las tasas fueron de 5 frente a 3% en un ensayo publicado de darbepoetina.

Los factores de riesgo específicos para tromboembolismo no se han definido en estos estudios, y los médicos deben tener precaución y el juicio clínico al considerar el uso de uno de estos agentes. Factores de riesgo establecidos para el tromboembolismo en general incluyen los antecedentes de trombosis, una cirugía, y períodos prolongados de inmovilización o limitación de la actividad. Algunos regímenes de la enfermedad y el tratamiento también se han asociado con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos (por ejemplo, el mieloma múltiple tratado con talidomida o la lenalidomida y doxorrubicina o corticosteroides).

Efecto en el control de la enfermedad y la supervivencia - La presencia de anemia se ha relacionado con una supervivencia más corta en una variedad de tumores sólidos, un efecto atribuido, en parte, a una peor respuesta a los tratamientos contra el cáncer que dependen de la entrega de oxígeno para su citotoxicidad (por ejemplo, la radiación ionizante y algunas formas de quimioterapia). Se propuso la hipótesis de que la normalización de los niveles de HGB a través del uso de los AEE podría reducir el grado de hipoxia tumoral, mejorando así la respuesta a la quimioterapia y / o RT y prolongando la supervivencia libre de enfermedad y general.
Esta hipótesis fue apoyada generalmente por estudios de observación, lo que sugiere que el aumento de los niveles de HGB a > 12 o > 14,5 g / dL mejora de la supervivencia en el cáncer no microcítico de pulmón y cáncer de cabeza y cuello, respectivamente.

Sin embargo, varios ensayos con este enfoque en varios tumores sólidos han expresado su preocupación por la posible mortalidad aumenta con la AEE:

  • Cáncer de cabeza y cuello - El uso de AEE para elevar los niveles de HGB durante el tratamiento en pacientes con cáncer de cabeza y cuello ha sido evaluado directamente en cuatro ensayos aleatorizados, controlados con placebo. El objetivo era mantener la HGB a nivel o por encima de 12 a 14 g / dl en mujeres y de 15 a 16 g / dl en los hombres, tanto antes como durante la radioterapia curativa en cáncer de cabeza y cuello estadio III o IV. Estas metas para los niveles de HGB son sustancialmente más altos que los recomendados por las guías de las sociedades profesionales o por las aprobadas por la FDA de los Estados Unidos. Tres ensayos informaron inferiores tasas de control locorregional y / o peor supervivencia general en los grupos tratados con epoetina en comparación con el placebo, mientras que el cuarto no reportó efectos adversos sobre la supervivencia o los resultados del tumor.
  • Cáncer de mama - Tres ensayos han abordado el uso de AEE como un componente del tratamiento del cáncer de mama. Los dos ensayos más grandes, incluyendo uno realizado en un contexto adyuvante, sugirió que el uso de AEE se asoció con una mortalidad significativamente mayor, mientras que un tercer ensayo no. Para ilustrar esto, el estudio PREPARE utilizó darbepoetina para mantener o aumentar los niveles de HGB por encima de 12 g / dl en mujeres con cáncer de mama en fase inicial que recibieron quimioterapia neoadyuvante a dosis estándar o intensas. El grupo que recibió darbepoetina tuvo una inferior supervivencia libre de enfermedad a tres años (74 versus 80%) y una supervivencia global inferior (88 versus 92%); ninguna diferencia fue estadísticamente significativa. 
  • El cáncer cervical – El beneficio del uso de los AEE durante la quimioterapia fue estudiado en el ensayo 0191 del Grupo de Oncología Ginecológica (GOG), en el que las mujeres con cáncer de cuello uterino localmente avanzado sometidas a RT con cisplatino semanal fueron asignadas al azar para intervenciones de mantenimiento de la HGB a las 10 g / dl frente a intervenciones agresivas para elevar los niveles de HGB entre 12 y 13 g / dl (a través de la transfusión y la epoetina). El estudio se cerró prematuramente debido a un aumento en el número de eventos tromboembólicos en el grupo de epoetina / transfusión (11 de 57 frente a 4 de 52 controles). Aunque no hubo muertes por eventos tromboembólicos, los tres años de supervivencia libre de progresión (58 versus 66%) y la supervivencia global (60 versus 74%) fueron inferiores en el grupo de epoetina.
  • El cáncer de pulmón de células pequeñas - En contraste con estos resultados, el uso de los AEE no afectó negativamente a la supervivencia en un ensayo doble ciego que incluyó 600 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir darbepoetina (300 microgramos una vez por semana durante cuatro semanas, y luego una vez cada tres semanas) o placebo. La Darbepoetina o el placebo fueron interrumpidos si la hemoglobina era de > ó = 14 g / dL, y reiniciada si la Hemoglobina se reducia a < 13 g / dl. Todos los pacientes fueron tratados previamente y estaban recibiendo quimioterapia con cisplatino más etopósido o carboplatino más etopósido. Para los pacientes tratados con darbepoetina no hubo diferencia significativa en la supervivencia en comparación con placebo (mediana de supervivencia global de 40 semanas en ambos grupos, Tasa de Riesgo [HR] 0,93 para la darbepoetina, IC 95%: 0,78 a 1,11). Hubo un riesgo significativamente menor de requerir una transfusión durante el tratamiento en aquellos que recibieron darbepoetina (17 versus 39% con el placebo, HR 0,40, IC 95%: 0,29 a 0,55).

Las metas de los niveles de HGB fueron suprafisiológicas en todos estos ensayos. Los riesgos de la disminución de la supervivencia y de control inferior del tumor no han sido excluidos ni confirmados cuando los AEE son dosificados a una meta de HGB < 12 g / dl.

Meta-análisis - Los resultados de los meta-análisis que examinaron el impacto sobre la supervivencia del uso de los AEE se han descrito anteriormente. En el más influyente de estos, cuando el análisis se restringió a los pacientes que reciben quimioterapia, sólo hubo una tendencia no estadísticamente significativa hacia una mayor mortalidad en el estudio (10%) y una mayor mortalidad general (4%, IC 95%: 3 a 11%).

El uso en pacientes tratados con intención curativa: Recomendaciones de la EMA, FDA, ASCO / ASH, y NCCN - Los resultados preliminares de muchos ensayos llevó a la Agencia Europea de Medicamentos a recomendar en junio de 2008 que las transfusiones de sangre sean preferidas sobre los AEE en pacientes con anemia relacionada con la quimioterapia y con una "esperanza de vida razonablemente larga".

La revisión de los mismos datos también llevó a la Food and Drug Administration (FDA) a ordenar un cambio de etiqueta para los AEE, que indica que su uso no está indicado en los pacientes que reciben quimioterapia mielosupresiva cuando el resultado que se espera es la cura. Sin embargo, no limitan esta recomendación a los pacientes en tratamiento de cáncer de mama, de cabeza y cuello o cáncer de cuello uterino.

Además, para asegurar que los pacientes que recibieron AEE en el marco de cáncer son informados sobre los riesgos antes de comenzar el tratamiento, independientemente de la intención de la terapia, la FDA de EE.UU. ha ordenado un programa de manejo de evaluación del riesgo y estrategia de mitigación para el uso de los AEE en los pacientes con cáncer.

A pesar de estos mandatos, el evitar los AEE en pacientes que reciben quimioterapia mielosupresiva con la intención de curación sigue siendo controvertido, especialmente en vista de los análisis combinado del 2009 que no pudo encontrar un efecto adverso de la darbepoetina en la muerte o la progresión de la enfermedad en pacientes con anemia inducida por la quimioterapia, y el hecho de que ningún estudio ha evaluado los resultados de la terapia con AEEs por subgrupos definidos por la intención de la quimioterapia. Por otra parte, la determinación de la meta del tratamiento requiere un juicio clínico de las circunstancias de cada paciente.

Mientras que las guías más recientes de la NCCN para el cáncer y la anemia relacionada con la quimioterapia afirman que los AEE no están indicados en pacientes en los que el objetivo del tratamiento es la cura del cáncer, las guías actualizadas para el uso de los AEE de la Sociedad Americana de Hematología / Sociedad Americana de Oncología Clínica ( ASH / ASCO) no diferencian entre los pacientes que reciben tratamiento contra el cáncer potencialmente curativo y aquellos que reciben tratamiento paliativo contra el cáncer.

Los niveles umbral y meta de hemoglobina - Un nivel de hemoglobina excesivamente alto, ya sea antes del tratamiento con un AEE o como un objetivo de tratamiento con AEE, puede haber contribuido a los resultados adversos en los ensayos clínicos anteriores, ya sea mediante el aumento de la incidencia de eventos tromboembólicos o por la aceleración del crecimiento del tumor. En muchos de estos ensayos, los niveles de HGB objetivo estuvieron en el rango de 13 a 15 g/dL.

Cuando los AEE se utilizan en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERET), las metas más altas de niveles de HGB aumentan la incidencia de eventos trombóticos y vasculares.

La información en pacientes anémicos con cáncer es menos extensa, y la relación entre los niveles iniciales y objetivo de HGB y la incidencia de eventos trombóticos y vasculares sigue siendo incierta.

En sus guías actualizadas de 2010 para el uso de los AEE en pacientes adultos con cáncer, el panel de expertos ASCO / ASH concluyó que el uso de AEE para reducir las transfusiones se recomienda para pacientes con anemia inducida por quimioterapia y una concentración de hemoglobina que se ha reducido a < 10 g/dL; el nivel óptimo para iniciar el tratamiento con AEEs en pacientes con anemia y un nivel de HGB entre 10 y 12 g/dL no se puede determinar a partir de los datos disponibles. Además, dado que una meta óptima de hemoglobina no puede ser definitivamente determinado a partir de la literatura disponible, el panel recomendó que la hemoglobina debe aumentarse a la concentración más baja necesaria para evitar la transfusión, un nivel que puede variar según el paciente y su condición.

Uso en pacientes que no reciben quimioterapia – El uso no avalado de los AEE en los pacientes con cáncer que no reciben quimioterapia era frecuente en el pasado. Sin embargo, los resultados de grandes ensayos clínicos sugieren que los AEE no son benéficos en este contexto, y pueden ser perjudiciales.
Los AEE NO se recomiendan para el tratamiento de la anemia que no está relacionada con la quimioterapia en pacientes con cáncer. El uso de los AEE en los pacientes con menor riesgo de síndromes mielodisplásicos para evitar la transfusión es una excepción a esta recomendación.

Variabilidad y factores predictivos de respuesta a los AEE - No todos los pacientes con anemia inducida por la quimioterapia se benefician de la utilización de un AEE. Hasta 15 o 20% aún requieren transfusiones de glóbulos rojos, y sólo 50 a 70% tiene un incremento de la hemoglobina de > ó = 1 g / dL después de 8 a 12 semanas de tratamiento con AEEs.

Hay una serie de otras situaciones en los que los AEE pueden no ser efectivos, incluyendo:

  • Una causa común de respuesta reducida a los AEE es un suministro alterado de hierro a las células eritroides en desarrollo. Las reservas suficientes de hierro biodisponible son necesarias para alcanzar y mantener los niveles objetivo de HGB con los AEE. El uso concomitante de hierro por vía parenteral puede aumentar la eritropoyesis asegurando la entrega adecuada de hierro a los precursores de los glóbulos rojos.
  • Con una amplio compromiso maligno de la médula ósea, puede haber un número insuficiente de elementos eritropoyéticos para responder a los AES.
  • Aunque la mayoría de los pacientes con anemia por cáncer tienen un nivel de eritropoyetina en suero que es excesivamente bajo para el grado de anemia, algunos pacientes con cáncer sintetizan grandes cantidades de eritropoyetina endógena en respuesta a la anemia ( > 500 U/L). Es poco probable que estos pacientes respondan a dosis farmacológicas de un AEE, aunque no hay datos que analicen esta pregunta en los pacientes que reciben quimioterapia para tumores sólidos. Además, un meta-análisis de 2003 resaltó la falta de sensibilidad o especificidad de los niveles de eritropoyetina en la selección de los pacientes con anemia de cáncer para el tratamiento con AEE. Los pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) de menor riesgo pueden ser una excepción, ya que los niveles de eritropoyetina sérica > 500 U / L predicen fuertemente la falta de respuesta a los AEE en el caso de los SDM.
  • En pacientes con anemia de enfermedades crónicas, la médula ósea puede responder pobremente a los AEE debido a la presencia de citokinas inhibidoras de la eritropoyesis (por ejemplo, TNF-alfa, IL-6).
  • Casos de aplasia pura de células rojas debidos a los anticuerpos anti-eritropoyetina han sido reportados en pacientes tratados con AEEs; 90% se encuentra en los pacientes tratados con epoetina alfa.

El panel de expertos de ASCO / ASH sobre el uso de los AEE en pacientes adultos con cáncer concluyó de que las dosis iniciales y modificaciones de dosis de AEE después de la respuesta o falta de respuesta deben seguir las guías de etiquetado aprobadas por la FDA, y que los AEE deben ser interrumpidos después de ocho semanas en pacientes que no responden (es decir, un aumento de la hemoglobina < 1 a 2 g / dL, o no disminución de las necesidades de transfusión).

Indicaciones para la terapia con AEEs

Recomendaciones de los grupos de expertos

Guías ASH / ASCO – Las guías de práctica clínica para el uso de los AEE de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) y la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) se han actualizado en el año 2010:

  • Los AEE NO se deben utilizar en pacientes con cáncer y anemia no asociada con la quimioterapia. El uso de los AEE en los pacientes con síndromes mielodisplásicos de menor riesgo para evitar la transfusión es una excepción a esta recomendación.
  • Antes de tomar cualquier decisión acerca del uso de los AEE, están indicados la historia clínica, el examen físico y pruebas de diagnóstico para identificar otras posibles causas de la anemia, aparte de la quimioterapia o la malignidad subyacente.
  • Los médicos deben sopesar cuidadosamente los riesgos de tromboembolismo en los pacientes que están siendo considerados para los AEE, especialmente aquellos con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos (por ejemplo, con historia previa de trombosis, cirugía, períodos prolongados de inmovilización o una actividad limitada, el mieloma múltiple tratado con talidomida o la lenalidomida con doxorrubicina o un corticosteroide).
  • El uso de un AEE se recomienda como una opción de tratamiento para los pacientes con anemia asociada a la quimioterapia y un nivel de HGB que ha disminuido por debajo de 10 g / dl. El nivel óptimo para iniciar el tratamiento con ESA en pacientes con anemia y HGB entre 10 y 12 g / dl, no puede ser definitivamente determinado a partir de la literatura disponible. Si se inicia o no tratamiento con AEE en estos pacientes debe ser determinado por el juicio clínico, la consideración de los riesgos y beneficios de los AEE, y las preferencias del paciente.
  • Una meta optima de hemoglobina no puede ser definitivamente determinada a partir de la literatura disponible. Los niveles de HGB se deben aumentar a la concentración más baja necesaria para evitar la transfusión, lo cual puede variar según el paciente y su condición. La modificación para reducir las dosis de AEE es apropiada cuando la HGB alcanza un nivel suficiente para evitar la transfusión, o si el aumento supera 1 g / dl en cualquier período de dos semanas. El etiquetado aprobado por las guías de la FDA también indica que los AEE deberían interrumpirse si la hemoglobina excede el nivel necesario para evitar la transfusión, pero la etiqueta no especifica un valor de hemoglobina específico. 
  • El tratamiento con AEE se debe suspender si no hay respuesta al tratamiento en un periodo de seis a ocho semanas, como lo demuestra un aumento de la hemoglobina de menos de 1 a 2 g / dL o ninguna disminución en la necesidad de transfusión.

Guías de la NCCN - La actualización más reciente de las indicaciones de los AEE en el manejo del cáncer y la anemia relacionada con la quimioterapia de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) se pueden resumir de la siguiente manera:

  • Los AEE no están indicados para la anemia no relacionada con la quimioterapia.
  • Para la anemia relacionada con quimioterapia mielosupresiva, los AEEs no están indicado si el objetivo del tratamiento es la cura del cáncer.
  • Los AEE pueden ser apropiados para pacientes anémicos que reciben quimioterapia mielosupresiva paliativa que no necesitan la inmediata corrección de la anemia.
  • Si se considera el uso de AEE, evaluar los factores de riesgo para la trombosis (por ejemplo, antecedentes de tromboembolismo, mutaciones hereditarias, hipercoagulabilidad, recuento elevado de plaquetas prequimioterapia, hipertensión arterial, esteroides, inmovilización prolongada, cirugía reciente, ciertos tratamientos para el mieloma múltiple, los agentes hormonales) .
  • Las indicaciones, dosificación y el ajuste de las la dosis de la FDA deben ser utilizados como una guía para el uso de los AEE.

Políticas regulatorias y fiscales

FDA de los Estados Unidos - En 2007 y 2008, los resultados de diversos ensayos llevaron a la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos a aclarar varios aspectos del uso de los AEE en los pacientes con cáncer.

  • Pacientes que no reciben quimioterapia - Una alerta de recuadro negro de la FDA indica que el tratamiento de la anemia del cáncer con los AEE en los pacientes que no están recibiendo quimioterapia no ofrece ningún beneficio y puede causar daños graves. Como se señaló anteriormente, los AEE aumentan la mortalidad en pacientes con cáncer que no reciben quimioterapia o radioterapia cuando se administran con una meta de hemoglobina de > 12 g / dL. La actualización de las directrices de 2010 de la ASH y ASCO son consistentes con el etiquetado aprobado por la FDA.
  • Pacientes que reciben quimioterapia - Como resultado de la información de seguridad obtenida de los estudios descritos anteriormente, la FDA emitió advertencias de recuadro negro y revisiones de etiquetado para los AEE.

La dosis más baja posible de AEEs debe utilizarse la cual aumentará gradualmente la concentración de hemoglobina al nivel más bajo suficiente para evitar transfusiones de sangre.
Los AEE aumentan el riesgo de muerte y de eventos cardiovasculares graves cuando se administran con una meta de hemoglobina > 12 g / dl.
Los AEE no están indicados en pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora cuando el resultado esperado es la cura.
El tratamiento con AEE no se debe comenzar hasta que el nivel de hemoglobina baje a < ó = 10 g / dl. El AEE deberá interrumpirse si se excede un nivel de hemoglobina necesario para evitar las transfusiones, pero un valor de hemoglobina específico no se ha establecido. Las recomendaciones del 2008 eliminan el lenguaje previamente aprobado de los paquetes insertos que permite un inicio más temprano de los AEE, o el tratamiento con una meta de hemoglobina superior, si el paciente era incapaz de tolerar la anemia debido a una condición comórbida.

Agencia Europea de Medicamentos - Los mismos datos que llevaron a la FDA de los Estados Unidos a restringir la aprobación de los AEE a indicaciones paliativas llevó a la Agencia Europea de Medicamentos a recomendar en junio de 2008 que las transfusiones de sangre sean preferidas sobre los AEE en pacientes con cáncer que tienen anemia relacionada con la quimioterapia y con una expectativa de vida considerablemente prolongada.

Resumen: Selección de pacientes para los AEE.

Requisitos mínimos – Los AEE están indicados en el tratamiento de la anemia en pacientes con tumores no mieloides cuando la anemia se debe a la quimioterapia. De acuerdo con las guías de la ASH / ASCO, los pacientes con cáncer con anemia deben cumplir con todos los siguientes criterios antes de ser tratados con un AEE:

  • La anemia debe ser sintomático. Causas corregibles de la anemia deben ser descartadas o tratadas, si están presentes, con anterioridad a la utilización de un ESA.
  • La anemia del paciente debe ser debido a la quimioterapia para un cáncer no hematológico. La evidencia actual basada en ensayos clínico, las guías de las sociedades profesionales, y las indicaciones de aprobadas de producto no son compatibles con el uso de los AEE para el tratamiento de la anemia debido a la malignidad en ausencia de quimioterapia. El uso de los AEE en los pacientes con síndromes mielodisplásicos de menor riesgo para evitar las transfusiones es una excepción a esta recomendación.
  • Los AEE deben instituirse sólo si la hemoglobina es < ó = 10 g / dl antes del tratamiento. Sin embargo, de acuerdo con las guías de ASH / ASCO, la decisión de utilizar un AEE en los pacientes con anemia muy sintomática y un nivel de hemoglobina entre 10 y 12 g / dl debe ser determinada por el juicio clínico, la consideración de los riesgos y beneficios de los AEE, y las preferencias del paciente.
  • Los médicos deben sopesar cuidadosamente los riesgos de tromboembolismo en los pacientes que están siendo considerados para los AEE, especialmente aquellos con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos (por ejemplo, con historia previa de trombosis, cirugía, los períodos prolongados de inmovilización o una actividad limitada, el mieloma múltiple tratado con talidomida o la lenalidomida con doxorrubicina o un corticosteroide). La presencia de hipertensión no controlada es una contraindicación para el uso de AEEs.

La intención de la terapia – Los cambios ordenados por la FDA en el etiquetado de los AEE de julio de 2008 afirman que estos fármacos no están indicados en pacientes que reciben quimioterapia mielosupresiva cuando el resultado esperado es la cura. Esta decisión se basó en datos de ensayos aleatorios que sugieren los peores resultados en los pacientes con cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino en estadios iniciales potencialmente curables que recibieron AEE en comparación con aquellos que no recibieron AEE. En todos los ensayos, los niveles meta de hemoglobina fueron > ó = 12 g/dL. Los riesgos de disminución de la supervivencia y el control inferior del tumor no han sido excluidos ni confirmados cuando los AEE son dosificados a niveles meta de hemoglobina < ó = 12 g / dl. Además, un meta-análisis no encontró ninguna asociación entre el uso de darbepoetina y el riesgo de muerte o de progresión de la enfermedad en pacientes con anemia inducida por quimioterapia, la indicación aprobada para la AEE.

Formulaciones y dosificación de AEEs

Epoetina alfa - Cuando la epoetina alfa se aprobó inicialmente para pacientes con anemia asociada a la quimioterapia, la dosis inicial de 100 a 150 unidades / kg por vía subcutánea (SC) fue recomendada tres veces por semana junto con hierro por vía oral suplementario. Se esperaba que los pacientes respondedores mostraran un aumento en el recuento de reticulocitos en una semana y un aumento en la concentración de hemoglobina de al menos 0,5 g / dl en dos a cuatro semanas.

Sin embargo, un posterior meta-análisis de los datos de cuatro ensayos aleatorios en 604 pacientes con tumores no mieloides llegó a la conclusión de que hasta 46% de los que no tienen un aumento de la hemoglobina en dos a cuatro semanas en última instancia, responden a la terapia con AEE. En consecuencia, la mayoría de los pacientes son tratados durante 8 a 12 semanas antes de que el tratamiento se considere fallido.

La FDA aprobó una dosis inicial de epoetina es de 150 U / kg tres veces por semana o 40.000 U semanales. Cuando un programa de dosis única semanal se empleó en pacientes con anemia, los resultados fueron similares a la administración tres veces por semana, con un aumento en la concentración de hemoglobina, una reducción en la necesidad de transfusión, y una mejora en la calidad de vida para los pacientes que recibían quimioterapia o quimioradioterapia.

La administración menos frecuente de dosis más altas de epoetina es igualmente eficaz, pero más conveniente. Horarios alternativos incluyen:

  • Cada dos semanas - En un estudio de 298 pacientes anémicos con tumores no mieloides tratados con quimioterapia, 80.000 unidades de epoetina via SC una vez cada dos semanas demostraron similares aumentos en la hemoglobina, tasas de transfusión, y resultados de seguridad en comparación con los pacientes tratados con 40.000 unidades una vez cada semana.
  • Cada tres semanas - En otro estudio se asignaron aleatoriamente a 365 pacientes para recibir tres dosis semanales de 40.000 unidades de epoetina, y luego o 120.000 unidades de la epoetina cada tres semanas o continuar 40.000 unidades semanales de epoetina. Este estudio no encontró diferencias en las variables de transfusión o eventos adversos, incluyendo tromboembolismo, pero se observó una hemoglobina más baja al final del estudio en el grupo de tratamiento que recibió 120.000 unidades cada tres semanas.

Si los niveles de hemoglobina no han aumentado luego de seis a ocho semanas bajo las adecuadas reservas de hierro, se puede intensificar el horario o elevar la dosis. Las guías de etiquetado aprobadas por la FDA sugieren no continuar los AEE más de ocho semanas en ausencia de una respuesta (aumento de la hemoglobina < 1 a 2 g / dL o ninguna disminución en los requerimientos de transfusión).

Darbepoetina – La darbepoetina está indicada para el tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia en tumores no mieloides. La darbepoetina es eficaz cuando se administra con tan poca frecuencia como una vez cada tres o cuatro semanas.

La darbepoetina es una forma bioquímicamente distinta de la eritropoyetina que se produce en las células de ovario de hámster chino usando tecnología de ADN recombinante. La darbepoetina tiene una a media in vivo mas prolongada que la eritropoyetina y una actividad de unión a EPO-R modestamente más baja. Estas propiedades se deben a un patrón de glicosilación alterada en comparación con la eritropoyetina nativa, mientras que la secuencia de la proteína de la darbepoetina es la misma que la de la epoetina.

La actividad de la darbepoetina en pacientes con anemia inducida por quimioterapia fue ilustrada por un estudio doble ciego en 314 pacientes anémicos (hemoglobina < ó = 11,0 g / dL) que recibieron quimioterapia para el cáncer de pulmón. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a darbepoetina semanal (dosis inicial de 2,25 microg / kg SC) o placebo. Las principales conclusiones fueron las siguientes:
• Menos pacientes tratados con darbepoetina requirieron transfusiones durante los primeros 28 días de tratamiento (27 versus 52% con el placebo, la diferencia media de 25%, IC 95%: 14 a 36%).
• La tasa de respuesta hematopoyética (que se define por un aumento en el nivel de hemoglobina > ó = 2,0 g / dL o un nivel de hemoglobina > ó = 12,0 g / dl) fue mayor en los pacientes tratados con darbepoetina (66 versus 24% con el placebo, diferencia media de 42%, el IC 95%: 31 a 53%).
• Más pacientes mostraron una mejoría > ó = 25% en una medición de la calidad de vida, la puntuación FACT-fatiga (32 frente a 19%, la diferencia media de 13%, IC 95%: de 2 a 23%).

La dosis de inicio aprobada por la FDA para la darbepoetina es de 2,25 microgramos / kg por semana o 500 microgramos cada tres semanas, por vía subcutánea. Otras guías para el uso de darbepoetina en pacientes con anemia inducida por quimioterapia recomiendan una dosis inicial de 200 microgramos cada dos semanas, una dosis y un horario incluidos en las guías de la NCCN. Tres ensayos clínicos aleatorizados para el tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer de mama, pulmón, o cáncer ginecológico encontraron que esta dosis y periodicidad de darbepoetina logró comparables resultados clínicos y hematológicos en comparación con epoetina administrada a una dosis de 40.000 unidades de una vez por semana.

Al igual que con epoetina, si no hay un aumento en la concentración de hemoglobina después de cuatro semanas teniendo reservas de hierro adecuadas, la dosis puede ser aumentada. Las directrices de la ASCO / ASH recomiendan no continuar los AEE por más de ocho semanas en ausencia de una respuesta (un aumento de < 1 a 2 g/dL en la HGB o ninguna disminución en los requerimientos de transfusión).

Monitoreo y suplemento de hierro - Como se señaló anteriormente, la disponibilidad de hierro puede limitar la respuesta de la hemoglobina después del tratamiento con AEEs en pacientes con anemia relacionada con el cáncer, así como en aquellos con insuficiencia renal.

La deficiencia de hierro puede desarrollarse rápidamente en los pacientes tratados que tienen niveles límite de hierro en el inicio de la terapia. Además, incluso los sujetos normales y pacientes con cáncer con reservas de hierro adecuadas pueden tener dificultades para movilizar el hierro adecuadamente para responder a la eritropoyetina, un fenómeno que se ha denominado "la deficiencia funcional de hierro" o la eritropoyesis con restricción de hierro. Los pacientes anémicos con cáncer tratados con AEE pueden tener dificultades adicionales con la movilización de hierro, debido a la inhibición de la transferencia de hierro de los macrófagos al eritrón en desarrollo mediada por citoquinas.

Los marcadores más ampliamente disponibles que reflejan el estado funcional de hierro del cuerpo son la saturación de transferrina (hierro sérico dividido por la capacidad total de fijación del hierro [CTFH, transferrina]) y la ferritina sérica, aunque la saturación de transferrina está fuertemente influenciada por las variaciones diarias en el hierro sérico, y la ferritina y es una proteína de fase aguda que se puede aumentar durante la inflamación aguda.

Sin embargo, estos son los mejores marcadores de las reservas de hierro que están actualmente disponibles, y el hierro sérico, la CTFH y la ferritina en suero deben ser analizados al inicio del estudio en todos los pacientes anémicos que están siendo considerados para un AEE y en pacientes que no responden a la terapia con AEE en un periodo de seis a ocho semanas. El hierro se debe administrar durante la terapia de con AEE, si es necesario, con el fin de mantener una saturación de transferrina > ó = 20% y un nivel de ferritina sérica > ó = 100 ng/mL.

Oral versus parenteral - Aunque algunos pacientes con cáncer responden a la utilización de hierro por vía oral, tal sustitución no se ha demostrado ser consistentemente eficaz en los pacientes tratados con AEE. El hierro por vía parenteral, aunque menos conveniente tanto para el paciente y como para el personal, puede aumentar la eritropoyesis, proporcionando el hierro en una forma biodisponible más rápida. Múltiples ensayos aleatorios en pacientes con anemia inducida por quimioterapia han demostrado que el suplemento con hierro por vía parenteral (en comparación con cualquier hierro por vía oral o no hierro) aumenta la proporción de pacientes que alcanzan una adecuada respuesta de la hemoglobina a la terapia con AEE y disminuye el porcentaje de pacientes que requieren transfusiones. Este beneficio se ha visto tanto en los pacientes con deficiencia de hierro como repletos de hierro. Sin embargo, el mayor ensayo aleatorio hasta la fecha de los AEE, con o sin hierro parenteral llevado a cabo en 502 pacientes que reciben quimioterapia que tenía una hemoglobina < 11 g / dL no mostró ningún beneficio con la preparación de hierro intravenoso en comparación con el hierro por vía oral o placebo por vía oral.
A pesar de la variedad de estudios positivos, la adopción generalizada del uso del hierro por vía parenteral en los pacientes tratados con AEE ha sido lenta. En el pasado, las reacciones anafilácticas han sido un gran problema para la administración de hierro IV, en particular con las preparaciones de hierro dextrano de alto peso molecular. Este problema se ha reducido pero no eliminado con la introducción de gluconato férrico, y el hierro sucrosa, y tal vez en menor medida, con el hierro dextrano de bajo peso molecular. Parece que hay poca diferencia entre estos agentes en términos de eficacia, aunque el hierro dextrano de bajo peso molecular es menos costoso.

El aumento observado en la eritropoyesis visto cuando se utilizan los AEEs en combinación con el hierro parenteral debe ser equilibrado contra el aumento del costo, la necesidad de una visita de varias horas a un centro de infusión, el bajo riesgo de una reacción adversa a la preparación de hierro parenteral y el riesgo potencial muy pequeño de agravar la sobrecarga de hierro corporal total. Otros efectos biológicos potenciales a largo plazo de la sobrecarga de hierro permanecen en gran parte sin definir, pero se ha expresado la preocupación por la promoción del crecimiento del tumor, el mayor estrés oxidativo, y la exacerbación de la infección.


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