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Cáncer de mama

Introducción

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en la mujer y el tumor que mayor número de muertes produce en la mujer en nuestro país. Supone aproximadamente 18.2% de las muertes por cáncer en la mujer y la primera causa de muerte en mujeres entre 40 y 55 años. Su incidencia está en aumento sobre todo en los países desarrollados (NCCN, 2007). A pesar de que aumenta la incidencia la tasa de mortalidad ha disminuido en los últimos años, estos beneficios se atribuyen a los programas de detección precoz y a los avances en el tratamiento sistémico (Levi, 2005).
Una de cada diez mujeres sufrirá cáncer de mama a lo largo de su vida. Sólo 1% de cánceres de mama se presenta en varones. La supervivencia media estandarizada según la edad en Europa es de 93% a un año y de 73% a cinco años.

¿Cuáles son los factores de riesgo?

Los factores de riesgo más importantes para el cáncer de mama son el sexo femenino y la edad. Es importante señalar que la mayoría de las mujeres que lo sufren no tienen factores de riesgo identificables (NCCN, 2007; Holli, 2006; Apantaku 2000).

Factores de riesgo asociados:

Historia familiar: Los familiares en primer grado con cáncer de mama triplican las posibilidades de padecer el mismo cáncer, sobre todo si se ha diagnosticado en edad premenopáusica; la presencia de cáncer de mama en familiares de 2º grado también aumenta el riesgo.
Aproximadamente 8% de todo los casos de cáncer de mama son hereditarios. La mitad de los casos se atribuyen a la mutación en dos genes de susceptibilidad de cáncer de mama: el BRCA1 y BRCA2. Se presenta con más frecuencia en mujeres premenopáusicas y de manera preferentemente bilateral.

Historia personal. Las enfermedades benignas de la mama como las lesiones proliferativas no atípicas, la hiperplasia atípica, el carcinoma de mama previo, ya sea infiltrante o in situ, y el carcinoma de endometrio son también factores de riesgo.

Las variaciones internacionales en el cáncer de mama parece que se correlacionan con variaciones en la dieta, especialmente el consumo de alcohol y grasas. Se está estudiando la posible asociación con: exposición química, radioterapia, consumo de alcohol, obesidad e inactividad física (Marzo, 2007).

El riesgo de cáncer de mama está en relación con el estímulo estrogénico y un mayor número de ciclos ovulatorios, por tanto la menarquia precoz (antes de los 12 años), la menopausia tardía (después de los 55) y la nuliparidad o un menor número de embarazos aumentarían el riesgo de cáncer de mama (Kahlenborn, 2006).

El uso de estrógenos o de combinaciones de estrógenos y progestágenos durante más de 5 años se considera factor de riesgo.

Factores protectores: Multiparidad, primer embarazo precoz (antes de los 30 años), lactación, ovariectomía premenopáusica, ejercicio físico en mujeres jóvenes, consumo de frutas y vegetales y los tratamientos con Tamoxifeno y Raloxifeno (Holli, 2006).

Síntomas y signos

Para valorar de manera adecuada los síntomas y signos en relación con la mama conviene tener en cuenta: edad, factores de riesgo, oscilaciones temporales, bilateralidad, exámenes previos, desencadenantes y otros síntomas.

Masa palpable o engrosamiento unilateral. La posibilidad de que una masa palpable en la mama sea maligna está en relación con mayor edad, postmenopausia y con las siguientes características en el examen físico: consistencia firme, aspecto sólido, bordes irregulares, escaso desplazamiento sobre la piel, la región costal o los tejidos que le rodean, unilateral, no dolorosa y la presencia de adenopatías axilares. Sin embargo, aún en ausencia de estos factores un 10% pueden ser malignas, algunas veces una zona de engrosamiento que no llega a masa puede ser cáncer. La coexistencia de masa y adenopatía axilar palpable debe considerarse cáncer mientras no se demuestre lo contrario. Alrededor de 90% de las masas suelen ser lesiones benignas. Las masas de superficie lisa y consistencia elástica están asociadas a fibroadenoma en mujeres entre 20-30 años y a quistes en las mujeres de 30 a 40. La exploración a realizar ante esta situación es una mamografía si hay antecedentes de cáncer de mama y una ecografía sobre todo si existe dolor (ICSI, 2005).

Secreción por el pezón. Siempre se debe estudiar. Hay mayor riesgo de lesión maligna en el caso de que la secreción contenga restos hemáticos y esté asociado a masa. La citología del líquido expulsado sólo puede ser tenida en cuenta si es positiva. Está indicado realizar mamografía y galactografía en el caso de que el exudado se presente en un sólo conducto. La presencia de secreción lechosa bilateral orienta a causa endocrinológica se ha de realizar el diagnóstico diferencial de galactorrea (ICSI, 2005).

Dolor. Es uno de los motivos de consulta más frecuente. En ausencia de masa otros síntomas de sospecha suele ser debida a tensión premenstrual, dolor condrocostal y a otras causas (ICSI, 2005). Está asociado con mayor frecuencia a cambios fibroquísticos en la mama premenopáusica.

Síntomas cutáneos. La Enfermedad de Paget afecta al pezón y areola de forma unilateral, clínicamente muy similar a la dermatitis crónica eccematosa se asocia a un carcinoma mamario intraductal subyacente. (Fitzpatrick, 2001)

La retracción del pezón o de la piel de presentación reciente se debe evaluar cuidadosamente. Los fenómenos inflamatorios del tipo de eritema, induración, aumento de temperatura y dolor pueden ser indicativos de un tumor inflamatorio de mal pronóstico. En ocasiones un tumor evolucionado puede dar lugar a un cáncer ulcerado.

Examen físico

Inspección paciente sentada. En cuatro posiciones: brazos en relajación; brazos hacia atrás; hombros elevados para lograr contracción de pectorales y con la paciente inclinada hacia delante. Se valoran asimetrías, retracciones del pezón y alteraciones cutáneas. En la misma posición de realiza la palpación de las regiones supra e infraclaviculares y de axilas. Y palpación suave de la mama.
La palpación mamaria debe realizarse con la paciente en decúbito supino y con el brazo homolateral en extensión por encima de la cabeza. Haremos la palpación con las superficies palmares de los dedos, siguiendo un trayecto radial desde el pezón hasta la periferia y explorando todo el perímetro mamario en una trayectoria circular. Debe prestase especial atención a la cola axilar de la mama y al surco submamario.
Finalmente realizaremos una tracción suave de ambos pezones

¿Cómo se diagnóstica?

Autoexploración. Los estudios sobre autoexploración no han demostrado que modifique la mortalidad (Köester, 2003), es difícil conocer su contribución al diagnóstico precoz, la sensibilidad de la autoexploración varia en relación con el nivel de adiestramiento y del tiempo que se le dedica. No hay evidencias suficientes como para recomendar su realización a todas las mujeres, sin embargo las mujeres que optan por este método deben conocer su técnica y mantener una buena relación con el sistema sanitario (Knutson, 2007). En muchos casos los cánceres son encontrados por las propias mujeres, la autoexploración bien realizada optimiza la posibilidad de encontrar lesiones nuevas (SIGN, 2005).

Exploración clínica. La exploración clínica, incluyendo inspección y palpación tiene una especificidad de 90%, sin embargo muchos cánceres podrían pasar inadvertidos al tener una sensibilidad entre el 40 y el 70%. Es útil con el complemento de la mamografía para aquellas lesiones sin calcificaciones, imperceptibles para el estudio radiológico o para detectar los tumores que aparecen en el intervalo entre mamografías. El valor predictivo positivo oscila entre el 4 y el 50%. En esta línea algunos autores propugnan, en función de costes y de eficacia, replantearse la exploración física como método efectivo para reducir la mortalidad (Köster, 2003). Muchas sociedades científicas mantienen la recomendación de realizar exploración clínica periódica, además de la mamografía, al menos entre los 50 y los 69 años, sin embargo se deja en muchas ocasiones como opción individual.

Mamografía. Muchos países han introducido programas de cribado con mamografía para el cáncer de mama en mujeres de 50 a 69 años. La mayoría de los programas de actividades preventivas recomiendan su realización cada dos años en este grupo de edad (U.S. Task Force, 2002). Los estudios muestran que estos programas probablemente reducen el riesgo de muerte por cáncer de mama (Marzo, 2007; Zahl, 2004) pero no se conoce la magnitud del efecto (Barratt, 2005). De cada 2000 mujeres que participan durante 10 años en un programa de cribado, a una se le prolongará la vida y a otras 10 mujeres sanas se les diagnosticará una lesión intrascendente que no se hubiera diagnosticado y recibirán tratamiento innecesario (Gøtzsche, 2007) una parte de las mujeres incluidas en el grupo de falsos positivos sufrirán consecuencias negativas en su calidad de vida (Brewer, 2007).

Existe el debate de si la mamografía digital se debe utilizar para el cribado, los estudios comparativos entre la mamografía digital y la convencional ofrece resultados similares a excepción de una mayor sensibilidad de la mamografía digital para detectar cáncer en mujeres menores de 50 años con mamas densas (ICSI, 2005; Pisano, 2005).

Para el grupo de edad de entre 40 y 49, no hay estudios suficientemente concluyentes sobre la eficacia de la mamografía como método de cribado, las características de la mama, la menor incidencia y el carácter agresivo de los cánceres en edades mas jóvenes hacen que el beneficio sea menor. Hay acuerdo para indicar su realización en grupos de riesgo a partir de los 40 años con una periodicidad anual. En el caso de riesgo genético documentado se recomienda realización anual de mamografía a partir de los 25 años.

La mamografía se debe realizar a las mujeres con signos o síntomas de cáncer de mama. Es muy importante recordar que el 10-15 % de todos los cánceres de mama no se detectan con una mamografía motivo por el que es necesario realizar un examen clínico cuidadoso. Una masa palpable que no se ve en la mamografía debe completar su estudio diagnóstico con ultrasonidos y biopsia con aguja. Los signos sospechosos de malignidad en la mamografía son las lesiones espiculadas con aumento de densidad, las lesiones de bordes mal definidos, las microcalcificaciones y la distorsión de la estructura de la mama.

No está indicado realizar mamografía en mujeres menores de 35 años a menos de que exista una sospecha clínica firme de carcinoma (SIGN, 2005).

Ultrasonidos. La ecografía es útil para diferenciar entre masas mamarias sólidas y quísticas, o cuando una masa palpable no es vista en la mamografía, sobre todo en el caso de mujeres jóvenes con tejido mamario denso. Los ultrasonidos son además útiles para detectar adenopatías axilares. No es eficaz como método de cribado. Es útil para el estudio de las mamas en mujeres menores de 35 años. Si la ecografía muestra un quiste simple (paredes finas, contenido libre de ecos y claro refuerzo acústico posterior), no es necesaria realizar ninguna otra prueba.
Las lesiones ecográficamente complejas con componente sólido no deben ser puncionadas, dado que podrían hacerse no palpables al colapsarse, requieren biopsia. Los quistes simples dolorosos pueden ser aspirados para aliviar el dolor.

Resonancia magnética nuclear (RMN). Se debe tener en cuenta para situaciones clínicas específicas en las que otras pruebas de imagen no son concluyentes. Por ejemplo el estudio de las mamas en pacientes con implantes en donde la ecografía no ha sido diagnóstica. También se usa en pacientes con adenopatías metastáticos sin identificación del tumor primario (SIGN, 2005). O para el seguimiento de pacientes con alto riesgo de enfermedad bilateral como son las portadoras de las mutaciones BRCA 1/2 (NCCN, 2007).

Biopsia. Los procedimientos para la confirmación patológica de lesiones sospechosas de cáncer de mama que se usan en la actualidad son: punción aspiración con aguja fina (PAAF), core biopsia (BAG) y la biopsia escisional. La PAAF tiene una sensibilidad del 87%, es un procedimiento sencillo, barato y rápido, requiere de un citólogo experimentado, no permite distinguir un carcinoma in situ de un infiltrante. El porcentaje de falsos negativos oscila entre el 4 y el 10% y de muestras insuficientes entre el 4 y el 13%. La BAG y la biopsia escisional son procedimientos más complejos, incluyen un examen histopatológico de la lesión que se puede examinar con más facilidad sin el riesgo de muestra insuficiente ni de negativo falso.

Las anormalidades en la mama se deben evaluar mediante exploración clínica, pruebas de imagen y toma de muestra de la lesión para estudio citológico o histológico, son pruebas que realizadas por separado conllevan una tasa alta de error, la realización de todas ellas, denominada triple evaluación, está demostrado que proporciona mayor seguridad en el diagnóstico (SIGN, 2005).

Clasificación y pronóstico

Diagnóstico de extensión. El cáncer de mama es una enfermedad potencialmente sistémica. Las lesiones metastáticas se localizan con más frecuencia en hueso, tejidos blandos, hígado y pulmón. Para hacer el diagnóstico de extensión está indicada la realización de radiografía de tórax, laboratorio que incluya hemograma, función hepática, renal y fosfatasa alcalina. La enfermedad ósea se detecta mediante rastreo isotópico, se indica en los estadios III y IV y siempre que existan síntomas o signos de sospecha de metástasis óseas, no está establecido el valor de la gammagrafía en estadios iniciales. El estudio se completa con pruebas de imagen, ecografía o TAC si hay sospecha clínica o analítica de metástasis.

El marcador tumoral CA 27.29 está asociado a el cáncer de mama, aunque también puede estar elevado en otro tipo de problemas malignos (colon, estómago, hígado, pulmón, páncreas, ovario y próstata). Hay procesos benignos de la mama, y de otros órganos como hígado, riñón y en el ovario poliquístico, en los que se pueden encontrar CA 27.29 elevado aunque no tanto como en el cáncer de mama (>100 unidades por mL). El marcador CA 15.3 se ha visto desplazado por CA 27.29 por la mayor sensibilidad y especificidad de este último. Se detecta en un tercio de las mujeres en estadios precoces (I y II) del cáncer de mama y en las dos terceras partes de los casos en estadios avanzado (III y IV). Por su bajo valor predictivo no es útil para realizar cribado. No existe acuerdo sobre la capacidad del marcador para detectar recurrencias tras el tratamiento curativo, pero si parece que ha demostrado ser sensible y específico en el diagnóstico de metástasis en fase preclínica lo que podría tener valor de cara a disminuir la mortalidad (Perkins, 2003).

Pronóstico. Existen varios factores que se utilizan para estimar el riesgo de recaída o muerte y el beneficio del tratamiento sistémico. Los factores más importantes para el pronóstico son: edad, comorbilidad, tamaño del tumor, grado del tumor, número de ganglios afectados y situación de HER2. Existe un modelo de base informatizada que suministra información sobre el pronóstico a los 10 años, es una herramienta que utilizada por oncólogos ayuda a clínicos y pacientes a tomar decisiones sobre el tratamiento en función del pronóstico. Están en desarrollo tecnologías de microevaluación del DNA y de análisis mediante RT-PCR que se prevé que jueguen un papel importante en el futuro. El HER2 (Human Epidermical growth factor Receptor) es un receptor de membrana, imprescindible para el desarrollo normal de una persona, cuya presencia en las células del cáncer de mama hace que el tumor sea más agresivo.

Estadificación. La estadificación del cáncer de mama basado en el sistema TNM ha incorporado en el año 2003 las nuevas técnicas de imagen y de anatomía patológica para el diagnóstico como son la técnica del ganglio centinela, la evaluación inmuno histoquímica de los ganglios y la cuantificación de ganglios afectados como factor de situación en la estadificación (NCCN, 2007).

La utilización de contraste para localizar el nódulo linfático de drenaje del tumor y su posterior resección en el acto quirúrgico, denominada técnica del ganglio centinela, es un procedimiento recomendado en los documentos de consenso para los estadios I y II y apoyada por los ensayos clínicos en los que se observa una disminución de la morbilidad del brazo y hombro operados en relación con la disección axilar estándar (NCCN, 2007; Cantin, 2001).

Clasificación

Carcinoma no invasivo puro (estadio 0)
Carcinoma operable loco-regional invasivo con sin carcinoma no invasivo asociado (estadios I, II y algunos IIIA)
Carcinoma inoperable loco-regional invasivo con o sin carcinoma no invasivo asociado (estadio IIIB, IIIC y algunos IIIA)
Carcinoma metastático o recurrente (Estadio IV)
Se trata de una clasificación que se realiza para la toma de la decisión terapéutica (NCCN, 2007).

Ver Clasificación Anatomo Patológica (Holli 2006, Santomé 2001)

¿Cómo se trata?

El tratamiento del cáncer de mama incluye el tratamiento de la enfermedad local con cirugía, la radioterapia o ambos, y el tratamiento de la enfermedad sistémica con quimioterapia citotóxica, tratamiento hormonal, tratamiento biológico o una combinación de todos ellos. La elección se hace en función de diferentes factores: aspectos clínicos y patológicos del tumor primario, afectación ganglionar axilar, contenido de receptores hormonales, situación HER2, presencia de metástasis, comorbilidad, edad y menopausia. La opinión del paciente es importante y ha de ser tenida en cuenta antes de optar por una alternativa terapéutica (NCCN, 2007).

Tratamiento neoadyuvante. La quimioterapia preoperatoria (neoadyuvante) es una opción adecuada en mujeres con tumores en estadios IIA,IIB y T3N1M0 que reúnen criterios para realizar una cirugía conservadora de la mama, que además se ve facilitada con esta alternativa (SIGN, 2005). La quimioterapia previa a la cirugía no estaría indicada si no se ha confirmado la presencia de un cáncer invasivo. Los estudios no han demostrado diferencias en la supervivencia entre la quimioterapia previa o posterior a la cirugía en pacientes con tumores estadio II (NCCN, 2007).

En mujeres con tumores HER2 positivo que reciben tratamiento neoadyuvante es recomendable el uso del anticuerpo monoclonal trastuzumab por su especificidad para este receptor (NCCN, 2007). Los taxanos constituyen una opción a tener en cuenta en la enfermedad avanzada (SIGN, 2005).

Cirugía. El objetivo del tratamiento quirúrgico locorregional es conseguir el control local de la enfermedad, obtener información sobre pronóstico y definir la estrategia terapéutica más conveniente. La cirugía consiste en extirpar el tumor (tumorectomia) si es inferior a 4cm, o en realizar cuadrantectomía o mastectomía con vaciamiento ganglionar axilar del mismo lado en tumores de mayor tamaño. En ocasiones es suficiente con la biopsia del ganglio centinela para excluir afectación ganglionar. La reconstrucción de la mama se puede realizar en el mismo acto quirúrgico o posteriormente (Holli, 2006)

Tratamiento adyuvante. Se entiende por tratamiento sistémico adyuvante la administración de quimioterapia o terapia endocrina después de la cirugía primaria, con el objetivo de eliminar la posible existencia de enfermedad residual microscópica y disminuir el riesgo de recidiva local o diseminación a distancia.

Los estudios demuestran el beneficio de la poliquimioterapia y tratamiento endocrino en resultados de recurrencia y muerte para mujeres menores de 70 años para poliquimioterapia y para Tamoxifeno en todos los grupos de edad. Por tanto se recomienda la poliquimioterapia para menores de 70 años sin tener en cuenta la edad (SIGN 2005). Los pocos datos que existen en relación con el tratamiento adyuvante con quimioterapia en mujeres mayores de 70 no recomiendan su uso en este grupo de mujeres, aunque siempre se aconseja individualizar la elección terapéutica. La duración de la quimioterapia generalmente es de 4 a 6 meses.

Hay diferentes posibilidades de combinación de citostáticos que incluyen fluorouracilo, doxorubicina, cyclofosfamida, epirubicina, docetaxel, metotrexate y paclitacel. Se recomienda incluir antracilina en los regímenes de poliquimioterapia cuando existe afectación ganglionar y paclitaxel en esta misma situación cuando se asocia a negatividad en los receptores hormonales (NCCN, 2007)

El trastuzumab ha demostrado su eficacia en el tratamiento adyuvante en tumores que presentan sobreexpresión del receptor HER-2 unidos a la quimioterapia mejoran las tasas de respuesta y de supervivencia. El uso de trastazumab está asociado a cardiotoxicidad (NCCN, 2007).

Terapia endocrina. En pacientes premenopáusicas con receptores hormonales positivos o desconocidos debe administrarse Tamoxifeno 20 mg/día, durante 5 años. Se ha demostrado que una duración del tratamiento de 5 años es significativamente superior, en cuanto a la reducción del riesgo de recidiva y mortalidad, a 2 años. No se ha demostrado beneficio con la administración de Tamoxifeno mas allá de 5 años, ni en las mujeres con receptores hormonales negativos. El Tamoxifeno presenta efectos beneficiosos añadidos por su acción agonista parcial estrogénica: reducción de la pérdida de masa ósea y la disminución de cLDL. Entre sus inconvenientes están la aparición de sofocos, sequedad vaginal, aumento de peso, cefalea, accidentes tromboembólicos, cataratas y sobre todo aumento de riesgo de cáncer de endometrio, lo que obliga a revisiones ginecológicas anuales y a la búsqueda activa de sangrado postmenopáusico. (NCCN, 2007).

En mujeres postmenopáusicas con positividad en los receptores hormonales se debe usar un inhibidor de la aromatasa (anastrozole, exemestane o letrozole ) (Dynamed, 2007) como terapia adyuvante que ha demostrado buenos resultados en las tasas de supervivencia, el beneficio se ha observado en todas las mujeres hayan recibido Tamoxifeno o no y en diferentes estadios de la enfermedad, tanto situaciones precoces como en presencia de enfermedad invasiva. De momento no hay datos que indiquen si es más adecuado su uso como terapia inicial, secuencial o concomitante ni la duración óptima del tratamiento (NCCN, 2007). El uso de tamoxifeno en mujeres postmenopáusicas durante 5 años sin inhibidores de la aromatasa quedaría limitado a las que lo desean o su uso está contraindicado. Las recomendaciones enfatizan que los inhibidores de la aromatasa no son activos en mujeres con ovarios funcionantes, sus efectos secundarios son similares al tamoxifeno, como ventaja aportan una disminución en el riesgo de cáncer de útero y de problemas tromboembólicos, como inconveniente peor protección ósea y mayor riesgo de fractura. Puede ser necesario realizar una determinación de estradiol y gonadrotofinas en sangre si se desea recomendar un inhibidor de la aromatasa a una mujer sobre la que existen dudas en relación con la menopausia (NCCN 2007).

En mujeres premenopáusicas con enfermedad avanzada se ha de considerar la posibilidad de la ablación ovárica (SING, 2005).Las mujeres premenopáusicas con insuficiencia ovárica secundaria y quimioterapia adyuvante y las postmenonpáusicas en tratamiento con inhibidores de la aromatasa tienen aumentado el riesgo de osteoporosis, es conveniente vigilar la salud ósea en este grupo de mujeres (Holli, 2006).

Los bifosfonatos se deben utilizar de manera rutinaria en combinación con el tratamiento sistémico en las pacientes con metástasis óseas, ya que ha demostrado su efecto beneficioso en el dolor óseo y la tasa de eventos esqueléticos (Holli 2006).

Radioterapia. Se recomienda el tratamiento con radioterapia, durante 5-6 semanas tras la cirugía conservadora, o bien en casos de afectación de la pared torácica o axilar masiva. La radioterapia ha demostrado una reducción del 30% del riesgo de recurrencia. (SIGN, 2005).

Seguimiento. Durante los cinco primeros años tras el tratamiento y la cirugía es conveniente realizar mamografías una o dos veces por año, el seguimiento se realizará en unidades especializadas. No está indicada la realización rutinaria de pruebas para detectar metástasis ya que no mejora la supervivencia. La presencia de síntomas o signos si justifica la remisión a la unidad de seguimiento de segundo o tercer nivel sin esperar a la cita programada (Holli, 2006; SING, 2005).

Tratamiento psicológico. La evaluación de la presencia de síntomas psicológicos de adaptarán a las circunstancias especiales de cada paciente. No se recomienda la utilización rutinaria de cuestionarios para la detección de este tipo de problemas salvo que existan factores de riesgo específicos, es adecuado facilitar la inclusión en un grupo de intervención psicológica en los casos en los que se necesite (SING, 2005).

Rehabilitación. Los ejercicios de brazo y hombro se deben iniciar lo antes posible tras la operación, las pacientes deben continuar con ejercicios de manera continuada. Tras la mastectomía se debe utilizar una prótesis para mantener la posición simétrica de los hombros. La reconstrucción de la mama se puede realizar un año después de la operación y es necesario esperar dos años de la finalización del tratamiento con radioterapia (Holli, 2006).

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