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Brucelosis

¿De qué hablamos?

Brucella es el nombre genérico con el que se denomina a un grupo de pequeños cocos y cocobacilos gramnegativos aeróbicos, inmóviles y de crecimiento lento. Se reconocen tres especies clásicas que producen la brucelosis humana: Brucella mellitensis afecta fundamentalmente a cabras y ovejas, pero puede afectar a bóvidos y cerdos. Es la responsable de la gran mayoría de casos en España, ocasionando además los de mayor gravedad. Brucella abortus es el microorganismo implicado con mayor frecuencia en la brucelosis bovina y es poco frecuente en nuestro país. Brucella suis afecta primariamente al ganado porcino y no se ha descrito ningún caso en nuestro país. Las tres especies menores (B. canis, B. ovis y B. Neotomae) no revisten importancia en patología humana.

La Brucella tiene capacidad de sobrevivir en el interior de las células fagocíticas. Este hecho determina la clínica característica, el curso ondulante, su tendencia a presentar recaídas y su frecuente evolución a formas crónicas.

La brucelosis es una zoonosis que afecta a animales domésticos y produce aborto contagioso en el ganado bovino, ovino y en cerdos y perros. El germen, además, infecta las glándulas mamarias del animal y se elimina por la leche, especialmente en el ganado bovino y ovino. Se transmite al hombre, a partir del animal infectado, quien constituye el auténtico reservorio de la enfermedad.

La enfermedad tiene una cierta tendencia estacional (desde el mes de marzo hasta el comienzo del verano) relacionada con la biología de los óvidos, y se asocia más frecuentemente al sexo masculino, entre los 31 y 40 años. Las vías de transmisión se asocian, en el medio urbano a la ingesta de productos lácteos sin higienizar y, en el medio rural, al contacto con ganado enfermo.

El hombre puede infectarse por:

  • Ingestión: leche, queso y derivados lácteos sin pasteurizar
  • Contacto: con animales infectados o con sus productos, entre 60% y 70% de todos los casos en el medio rural
  • Inhalación: trabajadores de la lana y de laboratorio clínico
  • Inoculación: veterinarios, matarifes y personal de laboratorio

Cuando la Brucella penetra en el organismo es fagocitada por los leucocitos polimorfonucleares (PMN) y los macrófagos tisulares, donde puede multiplicarse en su interior, localizándose, finalmente, en los órganos del sistema reticuloendotelial. La producción de anticuerpos específicos es importante en cuanto a su magnitud y a su utilización en el diagnóstico serológico de la enfermedad, pero al ser un germen intracelular tienen una capacidad protectora limitada. La primera inmunoglobulina que se produce es la IgM, sus niveles comienzan a disminuir alrededor de los 3 meses del inicio de la enfermedad. A partir de la segunda semana se elevan la IgG y la IgA que pueden permanecer aumentadas durante un largo período de tiempo con independencia de la evolución clínica de la enfermedad.

El mecanismo defensivo fundamental y necesario para la erradicación del germen depende, fundamentalmente, de la activación de los linfocitos T CD4 que modulan la respuesta de las células efectoras del sistema inmune, de forma que capacitan a los linfocitos B para la síntesis de Ig específicas, potencian la actividad lítica de los linfocitos T y determinan la consiguiente activación de los macrófagos y células NK, aumentando su capacidad para destruir estos microorganismos.

Manifestaciones Clínicas

La brucelosis humana presenta manifestaciones clínicas muy polimorfas, a veces es asintomática. Puede afectar a cualquier órgano o sistema. Los síntomas y signos iniciales son, a menudo, inespecíficos y no existe ninguna asociación sindrómica que se pueda considerar patognomónica. La gravedad de la infección depende de la presencia de enfermedad subyacente, del estado inmunitario del huésped y de la especie de Brucella causante de la misma, así B. Mellitensis y, en un menor grado, B. Suis suele producir una enfermedad más grave que B. Abortus y B. Canis.

El período de incubación es variable y habitualmente oscila entre 1 y 3 semanas. Los síntomas iniciales consisten en fiebre, astenia, sudación, cefalea y artromialgias, que se presentan en 90% de los pacientes. Otros síntomas como anorexia, pérdida de peso o malestar general aparecen con una frecuencia variable (20% a 50%). La evolución espontánea de la fiebre no sigue ningún patrón característico en la mayoría de los casos, y aunque la enfermedad se conoció inicialmente como fiebre ondulante, este rasgo se observa en la clínica con muy poca frecuencia, siendo habitual la presencia de fiebre mantenida durante varias semanas con ascensos vespertinos, o bien la presencia de fiebre continua durante algunos días, que posteriormente se autolimita.

Los signos físicos más habituales son la presencia de adenopatías en 12% a 20% de los casos y hepato-esplenomegalia en 30% a 50%.

Formas focalizadas o complicaciones

La brucelosis puede afectar a cualquier órgano o sistema, produciendo manifestaciones focalizadas de la enfermedad, que se deben considerar como verdaderas complicaciones. Éstas se presentan en un porcentaje variable entre el 1%-30% de los enfermos, siendo más frecuentes en aquellos enfermos en los que el diagnóstico y el tratamiento se retrasa.

Las formas mas frecuentes son:

  • Osteoarticular (20%-35%): sacroileitis, uni o bilateral, artritis periféricas y espondilitis.
  • Genitourinarias (2%-20%): orquiepididimitis unilateral, la forma necrotizante es infrecuente y puede no responder a tratamiento antibiótico y requerir orquiectomía
  • Sistema nervioso central (2%-5%): meningitis aguda o meningoencefalitis, también se han descrito abscesos subdurales y epidurales, encefalitis, mielitis, trombosis de senos venosos e hidrocefalia.
  • Endocarditis: Es la mayor causa de muerte en pacientes con brucelosis, aunque es poco habitual (menos del 2% de los casos). Se afectan tanto válvulas sanas como previamente dañadas y la válvula aórtica con mayor frecuencia que la mitral. Suele producirse destrucción de las válvulas y ocasionalmente abscesos.
  • Absceso hepático (1%): Es usual la elevación de las enzimas hepáticas en los primeros estadios de la enfermedad (30%-60% de los pacientes), hepatomegalia en un porcentaje inferior.
  • Otras: incluyen abscesos esplénicos, tiroides o epidurales. Neumonitis, derrame pleural, empiema, colecistitis, uveítis e infección de prótesis y marcapasos.

Recidiva

La brucelosis tiene una marcada tendencia a producir recidivas, tanto en las no tratadas como en los seis primeros meses de la infección inicial tratada, aunque pueden aparecer hasta los 12 a 18 post-tratamiento.

Estos episodios cursan con un cuadro clínico similar al inicial, generalmente de menor gravedad, y pueden asociarse a manifestaciones focalizadas de la enfermedad.

Las pruebas de diagnostico serológico no son útiles para el diagnóstico de recidiva, por lo que se debe intentar siempre el aislamiento del germen en el hemocultivo o en otros especimenes. Los factores que se han asociado con un riesgo elevado de padecer recidiva han sido la elección de un tratamiento "menos efectivo", la presencia de hemocultivos positivos en el momento del diagnóstico, la duración de los síntomas antes de la iniciación del tratamiento menor de 10 días, fiebre de más de 38.3 ºC , así como el sexo masculino y una cifra de plaquetas inferior a 150,000/mcl.

Reinfección

Aunque la enfermedad induce alguna forma de inmunidad duradera, es frecuente observar la presencia de episodios de reinfección, en aquellas personas que permanecen en una situación de riesgo por su continua exposición al germen. Es el caso de veterinarios, trabajadores de la lana o de mataderos y, sobre todo, de pastores.

Brucelosis crónica

No se ha establecido aún una definición uniforme de este cuadro. El término brucelosis crónica debería reservarse para los pacientes cuya enfermedad lleva un período de evolución superior a los 6 meses. Por el contrario, no debería aplicarse a situaciones clínicas por el solo hecho de ser solapadas, formas localizadas o para referirse a pacientes que presentan síntomas inespecíficos mucho tiempo después de finalizado el tratamiento, mientras sus títulos serológicos se han negativizado

Diagnóstico

La presencia de un cuadro clínico sugerente, aunque inespecífico, unido al antecedente epidemiológico de exposición al germen, debe hacer sospechar la presencia de brucelosis. Las pruebas de laboratorio habituales son inespecíficas y no ayudan a establecer el diagnóstico, que se basa en el aislamiento del germen y la demostración de anticuerpos específicos en el suero de los pacientes.

Diagnóstico directo

Cultivo. El aislamiento y la identificación del germen en la sangre, médula ósea u otros tejidos es el método definitivo y permite establecer el diagnóstico de certeza y la determinación de la especie. La muestra biológica de elección es el hemocultivo. En las formas de reciente comienzo, es positivo entre 70 y 85% de los casos. La bacteriemia es generalmente continua y es relativamente fácil aislar el germen aunque la extracción se realice en un periodo afebril. Al ser un germen de crecimiento lento, los cultivos en medios bifásicos suele ser positivos entre el 7 y el 21 día, aunque pueden necesitar hasta 35 días. Actualmente en los laboratorios de microbiología emplean métodos automatizados de aislamiento rápido (BACTEC) que son examinados al 5° o 7° día y si no se realizan subcultivos de las botellas negativas, es poco probable aislar el germen. Por este motivo, si existe la sospecha clínica de brucelosis, el clínico debe comunicarlo al laboratorio de microbiología para que los cultivos se mantenga en proceso durante 6 semanas.

Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR). Es un método rápido, sensible y específico para la identificación de Brucella, que permite la detección de género y especie al sintetizar o copiar “in vitro” secuencias específicas de ADN bacteriano.

Una serie de trabajos sobre los resultados de la PCR en sangre periférica de pacientes con brucelosis, tanto en el diagnóstico de la fase inicial de la enfermedad como en la evaluación del seguimiento y la identificación de las recaídas la prueba, demostró ser extraordinariamente sensible (100%) y específica (98.5%), de fácil y rápida ejecución. No obstante, estos resultados no han podido ser confirmados por otros autores y la interferencia de algunos elementos hemáticos se ha considerado un factor limitante de su sensibilidad.

La negatividad de los hemocultivos en un grupo más o menos importante de pacientes con brucelosis, especialmente de evolución prolongada, y la falta de criterios serológicos claros de curación de la enfermedad plantean numerosos problemas en el seguimiento clínico de aquellos pacientes con sospecha de recaída o de evolución crónica. La cuantificación de la carga bacteriana puede ser una ayuda en el seguimiento y en la detección precoz de recaídas o fallos en el tratamiento. En estos casos la PCR , tanto la convencional como la cuantitativa (PCR-Q) puede ser de gran utilidad, y es posible que en un futuro próximo se consolide como un método eficaz de confirmación bacteriológica y seguimiento de la brucelosis.

Diagnóstico indirecto

El diagnóstico serológico se basa en la demostración de la presencia de anticuerpos dirigidos frente a antígenos de la pared de la Brucella. Entre la segunda y la tercera semana después del inóculo aparecen anticuerpos aglutinantes dirigidos frente al antígeno lipopolisacárido, que son detectados mediante las pruebas de seroaglutinación y Rosa de Bengala.

Posteriormente, aparecen anticuerpos con poca o nula capacidad aglutinante que son detectados por la prueba de Coombs antibrucela. Su principal limitación es la incapacidad para diferenciar con la suficiente sensibilidad y especificidad entre infección activa y curada, ya que los anticuerpos suelen persistir durante un periodo prolongado tras la recuperación clínica.

Rosa de Bengala. Prueba rápida de aglutinación en placa, que se considera ideal como técnica para el diagnóstico inicial de la brucelosis y como prueba de cribaje por su rapidez y bajo coste. Muestra una correlación absoluta con la seroaglutinación. Sus falsos negativos se limitan a enfermos con procesos de pocos días de evolución y a algunos casos de enfermedad de curso muy prolongado.

Aglutinación en tubo o placa con pocillos (aglutinación de Wright, aglutinación estándar, SAT). Prueba más valiosa por su sencillez, sensibilidad y especificidad y es la más utilizada. Es específica, pero no existe un título definitivo indicativo de infección. Un título de 1:160 o mayor se considera, en un país endémico como España, el punto de corte en el diagnóstico de la enfermedad. Su interpretación requiere conocer los antecedentes del enfermo y valorar las características clínicas presentes puesto que, al inicio de la enfermedad o en casos muy avanzadazos de la misma, la prueba puede ser, como el Rosa de Bengala, negativa. Debido a que los anticuerpos responsables de la seroaglutinación son fundamentalmente de la clase IgM, lo habitual es que vayan descendiendo en el transcurso de 3 a 6 meses, con o sin curación de la enfermedad.

Seroaglutinatinación previo tratamiento del suero con 2-mercaptoetanol. Modificación de la seroaglutinación de Wright en la que se usa solución salina a 0.85% con 0.1 M de 2-mercaptoetanol. Este compuesto es capaz de destruir las moléculas de IgM, perdiendo éstas su capacidad aglutinante, sin interferir con las de IgG que son las que se cuantifican. Un título de 1:160 o mayor es sugestivo de infección por Brucella.

Coombs antibrucela. Detecta anticuerpos con poca o nula capacidad aglutinante, fundamentalmente IgG. El suero de Coombs (imnmunoglobulina humana) se encargaría de facilitar la aglutinación de los anticuerpos no aglutinantes del suero problema, fijados a la suspensión antigénica de B. abortus. El título obtenido es, por ello, como mínimo el de la aglutinación y generalmente es mucho más elevado, tanto más cuanto mayor es el tiempo de evolución de la enfermedad. Pueden persistir en ocasiones de forma prolongada y con titulación elevada, incluso en pacientes con tratamiento adecuado y buena evolución clínica y existen falsos positivos al presentar reacciones cruzadas con Vibrio cholerae, Francisella turalensis y Yersinia enterocolítica 09, patógenos raros en nuestro país.

Enzimo-inmunoensayo (ELISA). Permite cuantificar los anticuerpos específicos de las clases IgM, IgG e IgA con actividad anti-LPS de la Brucella y en algunos estudios muestra una sensibilidad superior a la seroaglutinación. Sin embargo la falta de un antígeno estándar hace difícil la generalización de los resultados, motivo por el que no se utiliza de forma generalizada y tampoco ofrecen la posibilidad de establecer un criterio para discernir entre curación y evolución a cronicidad.

Dipstick. Prueba colorímetra de uso muy sencillo y rápido que identifica las IgM con una sensibilidad similar a la aglutinación de Wright, pero con la ventaja de una mayor facilidad y rapidez. Mediante una cinta de nitrocelulosa impregnada de anticuerpos monoclonales anti-IgM humana; la prueba se cuantifica en cruces, ha demostrado ser muy sensible y específica y se considera especialmente apropiada para el diagnóstico en lugares con pocos recursos.

Brucellacapt. Nueva prueba de inmunocaptura-aglutinación para la detección de anticuerpos totales a Brucella. Varios trabajos de autores españoles han comprobado una especificidad similar a la prueba de Coombs, pero con una mayor sensibilidad, presentando los títulos de ambas pruebas una altísima correlación. Los títulos de 1/320 o superiores se consideran significativos. Estos resultados y la simplicidad y rapidez de su realización hacen prever que sustituirá a la prueba de Coombs en la práctica habitual, aunque su coste puede ser mayor.

Pruebas diagnósticas recomendadas en los pacientes con sospecha de brucelosis

  • Hemograma, VSG y bioquímica básica
  • Hemocultivos (mantener al menos 30 días)
  • Pruebas serológicas: Rosa de Bengala, SAT, Test de Coombs.
  • Pruebas complementarias según la focalidad sospechada: Radiografía Sacroilíacas, RMN, TAC, ecocardiograma, ecografía testicular.

Tratamiento

Ningún antibiótico, por sí solo, logra la erradicación intracelular del microorganismo, y por ello se utilizan en combinaciones diversas con efecto sinérgico o aditivo, administradas durante varias semanas para reducir en lo posible la aparición de recidivas. Cuando éstas se presentan, la bacteria mantiene una sensibilidad antibiótica idéntica a la del episodio inicial, por lo que puede tratarse nuevamente con una pauta antibiótica similar.

Los objetivos del tratamiento son:

  • Acortar el periodo sintomático de la enfermedad
  • Evitar la aparición de complicaciones focales o secuelas
  • Disminuir las recidivas
Valoración de la eficacia

La clave para valorar la eficacia de los tratamientos en la brucelosis es el número de fallos terapéuticos y recidivas que presenta cada pauta terapéutica.

Los fallos terapéuticos se definen como la persistencia o agravamiento de los síntomas después de un periodo que oscila entre 2 y 6 semanas (la terminación habitual de muchas de las pautas ensayadas). La proporción de fallos, en pacientes que cumplen correctamente el tratamiento, depende fundamentalmente de la existencia de enfermedad focal, sobre todo de espondilitis u otras localizaciones que incluyan abscesos.

La recidiva en pacientes cumplidores, depende de la pauta de tratamiento empleada (tipo de antimicrobiano y duración), el tiempo de evolución de la enfermedad, la presencia de hemocultivo positivo y una temperatura elevada en el momento de la evaluación inicial. La recidiva se suela presentar en las primeras semanas o meses tras terminar el tratamiento (más de 80% en los 6 meses siguientes del final del tratamiento).

Principio básicos del tratamiento

  • El diagnóstico de brucelosis debe estar bien fundamentado
  • Se debe valorar la existencia de enfermedad focal o de complicaciones y descartar gestación
  • Se debe explicar al paciente el curso previsible de la enfermedad, las complicaciones potenciales, la necesidad de un tratamiento prolongado y la importancia de su cumplimentación
  • La selección de los antimicrobianos más apropiados para el tratamiento de la brucelosis debe basarse en resultados de ensayos clínicos, además de tener en cuenta los estudios realizados in vitro o en modelos animales. Es importante conocer que algunos antimicrobianos con buena actividad in vitro y en modelos animales no han sido necesariamente efectivos en el tratamiento de la brucelosis humana.
  • El tratamiento requiere cursos prolongados preferiblemente con una combinación de antibióticos
  • Se debe incluir al menos un fármaco con una buena penetración intracelular

Tratamiento de mayores de 8 años

  1. Sin complicaciones o enfermedad focal
    No requieren estudios extensos excepto hemocultivos y estudios serológicos para establecer el diagnóstico y podrían ser tratados de forma ambulatoria.

    Pauta A: Doxiciclina 100 mg/12 horas (4 mg/Kg/día su peso 
    Pauta B o clásica: Doxiciclina 100 mg/12 horas (4 mg/Kg/día su peso 
    Pauta C:

    Monoterapia con Doxiciclina (200 mg/día) durante 60 días podría ser una pauta alternativa por la comodidad de la posología, aunque no está aceptada en la actualidad al precisar más estudios de confirmación y eficacia.

  2. Con enfermedad focal
    El tratamiento es el mismo que para la brucelosis sin localidad, aunque la duración debe ser individualizada en función de la evolución clínica y el resultado de las pruebas complementarias. Algunos pacientes, especialmente aquéllos con osteomielitis, pueden requerir tratamientos más prolongados dependiendo de la evolución y con la ayuda de las técnicas de imagen. Por otra parte, el régimen de Doxiciclina con estreptomicina podría ser más eficaz que el de Doxiciclina con rifampicina en pacientes con espondilitis. Los pacientes con abscesos hepáticos y esplénicos pueden requerir drenaje percutáneo o una esplenectomía. En los pacientes con endocarditis, la duración del tratamiento es habitualmente de 2 a 10 meses y con frecuencia es necesaria la cirugía de sustitución valvular.

    Pauta A: Doxiciclina 100 mg/12 horas (4 mg/Kg/día su peso 
    Pauta B:Doxiciclina 100 mg/12 horas (4 mg/Kg/día su peso 

  3. Situaciones especiales

    • Endocarditis: Doxiciclina 100 mg/12 horas (4 mg/Kg/día su peso Los criterios utilizados para el recambio valvular son los mismos que para las otras endocarditis infecciosas: insuficiencia cardiaca, abscesos o extensión perianular de la infección y persistencia de bacteriemia o fiebre; a pesar de un tratamiento antimicrobiano adecuado y la endocarditis sobre válvula protésica causada por Brucella es una indicación primaria de cirugía.
    • Neurobrucelosis. El tratamiento de la neurobrucelosis es una combinación de Doxiciclina, rifampicina y/o cotrimoxazol (240-1200 mg/12 horas). Tropieza con la dificultad de conseguir concentraciones de antibióticos elevadas en el LCR y el tratamiento debe ser mantenido hasta que el paciente se recupera y la glucosa y proteínas en el LCR vuelven a ser normales. Si se diagnostican abscesos subdurales, epidurales u otros, puede ser necesario el drenaje.
Tratamiento de menores de 8 años

Las Tetraciclinas están generalmente contraindicadas en niños al provocar decoloración permanente de los dientes e hipoplasia del esmalte.

  1. Sin enfermedad focal o con enfermedad focal sin absceso

    Pauta A: rifampicina (15 mg/Kg/día, con dosis máxima de 600 mg/día) + cotrimoxazol (8 mg TM/ 40 mg SX/Kg/día), ambos en dos dosis, vía oral, durante 45 días. Recaídas 3.5%. Régimen preferido.

    Pauta B: rifampicina o cotrimoxazol durante 45 días con gentamicina (5mg/ Kg/ día) durante los primeros 7 días.

  2. Enfermedad focal con absceso

    Pauta A: rifampicina (15 mg/Kg/día, con dosis máxima de 600 mg/día) + cotrimoxazol (8mg TM/ 40 mgSX/Kg/día), ambos en dos dosis, vía oral, durante 60 días. Régimen preferido
    Pauta B: rifampicina o cotrimoxazol durante 60 días con gentamicina (5 mg/Kg/día) durante los primeros 14 días.

Embarazo

Las Tetraciclinas deberían ser evitadas durante el embarazo y lactancia al interferir en el desarrollo dentario por excretarse por la leche. Además, todas las Tetraciclinas han sido asociadas con hepatotoxicidad grave y pancreatitis cuando son administradas a mujeres gestantes. La estreptomicina también debe evitarse por su potencial efecto lesivo sobre el octavo par craneal fetal.

Consecuentemente, la rifampicina y el cotrimoxazol son los fármacos de elección en el tratamiento de las mujeres embarazadas con brucelosis no complicada. Si se utilizan sulfamidas, existe la posibilidad de desarrollar kernicterus en el feto si se pauta las semanas próximas al parto.

Pauta A: rifampicina 900 mg (15 mg/Kg/día su peso menor a 50 Kg) una vez al día durante 45 días. Se considera el régimen de elección.

Pauta B: cotrimoxazol ( 8 mg TM/40 mgSX/Kg/día en dos dosis cada 12 horas) administrado junto con Rifampicina durante 4 semanas es un tratamiento alternativo.

Recidivas

Las recidivas no suelen representar una resistencia a los antibióticos y casi todas responden a la misma pauta de tratamiento inicial. No obstante el uso de rifampicina, ciprofloxacino o estreptomicina en monoterapia se ha seguido de resistencias en algunos casos, por lo que estos pacientes deberían tratarse con otros antibióticos si no se ha podido determinar la sensibilidad del germen.

Prevención

Depende en gran medida de la erradicación de la enfermedad en el ganado con la vacunación sistemática y la detección y eliminación de animales infectados. Los guantes, mascarillas y batas son medidas de protección efectivas contra la exposición a sangre y secreciones de animales potencialmente infectados. La brucelosis adquirida en el laboratorio puede prevenirse si se siguen las precauciones recomendadas en bioseguridad. Debido al riesgo potencial de desarrollar brucelosis tras una exposición significativa, es prudente dar un curso completo de tratamiento antibiótico durante seis semanas como profilaxis postexposición. Además, la pasteurización de la leche y otros productos lácteos, especialmente en zonas donde la brucelosis es frecuente en el ganado, es un medio importante para la prevención.

Aviso a pacientes o familiares: 
La información de este sitio está dirigido a profesionales de atención primaria. Su contenido no debe usarse para diagnosticar o tratar problema alguno. Si tiene o sospecha la existencia de un problema de salud, imprima este documento y consulte a su médico de cabecera.

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