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Alergia medicamentosa

¿Qué es una reacción medicamentosa (RAM)? Definición OMS.

Cualquier efecto perjudicial o indeseado, que ocurre tras la administración de una dosis de un fármaco normalmente utilizado para la profilaxis, diagnóstico y/o tratamiento. La incidencia exacta es desconocida. Un 5% de adultos pueden ser alérgicos a uno o más fármacos; aunque un 15% de la población general se dice alérgico e identifica antibióticos y analgésicos como principales medicamentos responsables.

Estos datos no constituyen una fuente fidedigna de información, debido al desconocimiento o confusión existente respecto al término alergia medicamentosa, identificado vulgarmente con cualquier forma de reacción adversa a medicamentos. Existen dificultades importantes para distinguir si una manifestación clínica es el resultado de una medicación específica o forma parte de la enfermedad del paciente. Además muchos de los síntomas atribuidos a la administración de un medicamento, tales como cefalea, náuseas o prurito, son subjetivos y muchos individuos presentan estos síntomas sin que hayan recibido ningún fármaco.


Reacciones predecibles

Según el mecanismo farmacológico los efectos adversos a medicamentos pueden clasificarse en predecibles o impredecibles. Las reacciones predecibles son las más frecuentes (70-80%), son dosis-dependiente, pueden ser consecuencia de efectos farmacológicos directos o indirectos y afectan a individuos "normales". Pueden ser:

  • Alteraciones de LADME (alteraciones de la liberación, absorción, distribución y eliminación de los medicamentos).Conducen a un aumento en la biodisponibilidad del fármaco y de sus niveles plasmáticos. Se denomina sobredosificación relativa. Ejemplos: sangrado por anticoagulantes orales, hipoglucemia por antidiabéticos orales. La sobredosificación relativa puede presentarse, en ausencia de alteraciones de LADME, por predisposición genética. Se produce una respuesta exagerada del individuo a la dosis habitual de un medicamento (succinilcolina: parálisis prolongada de los músculos respiratorios).
  • Efectos colaterales: Derivados de la multiplicidad de acciones farmacológicas de un medicamento, no deseables en un determinado contexto clínico. Se producen a dosis terapéuticas. Es el tipo de reacción adversa a medicamentos más frecuente. Ejemplos: sedación por antihistamínicos, estreñimiento por Codeína. En ocasiones asemejan reacciones de tipo alérgico con liberación de histamina, no mediada por mecanismos inmunológicos. Esto ocurre con la Morfina, Codeína, Tiamina y algunos contrastes radiológicos.
  • Efectos secundarios: Fenómenos que suelen tener relación indirecta con la acción farmacológica principal del medicamento y se manifiestan como una nueva enfermedad. Ejemplos: disbacteriosis por el uso de antibióticos, candidiasis secundaria al uso de beclometasona en asmáticos.
  • Interacciones medicamentosas: Los fármacos pueden interactuar entre sí, produciendo alteraciones en sus farmacocinéticas respectivas. Ejemplo: disminución del aclaramiento de Teofilinas con el uso concomitante de Rifampicina.

Reacciones impredecibles

  • Reacciones idiosincrásicas: Respuesta cualitativamente anormal, diferente de las acciones farmacológicas del medicamento. Se produce en pacientes susceptibles, no por mecanismo inmunológico (clínicamente puede parecer una reacción inmunológica). Ejemplos: Déficit de glucosa-6-fofato-deshidrogenasa + oxidantes= anemia hemolítica; porfiria hepática + barbitúricos= precipitación de crisis de porfiria.
  • Intolerancia: Respuesta cuantitativamente anormal, que implica un incremento de un efecto farmacológico característico de la droga y que, a menudo, se produce con pequeñas dosis de la misma en algunos individuos. Puede ser determinado genéticamente.Ejemplo: tinnitus tras la administración de salicilatos y quinina. Intolerancia AINEs (ver más adelante).
  • Reacciones pseudoalérgicas: Asemejan un mecanismo inmediato de tipo I, pero no son mediadas por anticuerpos IgE. Afectan al mismo tipo de células (basófilos y mastocitos), pero el desencadenante inicial es diferente.  Ejemplo: contrates yodados (por liberación inespecífica de histamina).
  • Reacciones alérgicas o de hipersensibilidad: Respuesta anormal a un medicamento producida por mecanismo inmunológico, humoral o celular. Estas reacciones:
    • Aparecen en una mínima proporción de pacientes tratados.
    • Se desarrollan tras un tiempo de administración continua o intermitente del fármaco durante el cual éste puede administrarse sin producir efectos adversos (periodo de latencia).
    • Puede ser desencadenadas por pequeñas dosis del medicamento, una vez establecido el estado de hipersensibilidad.
    • Recurren ante reexposición y remiten al eliminar el fármaco inductor.
    • Síntomas sugestivos de alguna forma de reacción alérgica (rinitis, urticaria, asma...) y sugerentes de algún tipo de hipersensibilidad conocido.
    • En ocasiones, la reacción es reproducible por otra sustancia de estructura química-antigénica similar (reacciones cruzadas).

Clasificación de las reacciones alérgicas

Según los mecanismos inmunes implicados en las reacciones alérgicas:

Ver tabla de Clasificación de Gell y Coombs

* Las reacciones anafilactoides pueden ser clínicamente indistinguibles de las reacciones mediadas por IgE. Producidas por la liberación inespecífica de histamina y otros mediadores. Se han descrito con los siguientes fármacos: opiáceos, bromosulftaleína, polimixina, pentamidina, complejo vitamínico B, contrastes radiológicos y manitol.

** Entre las reacciones de tipo IV se incluyen las reacciones fotoalérgicas, en las que la luz solar transforma al fármaco en un hapteno, dando lugar a lesiones en áreas de piel tanto expuesta como no expuesta.

Según el intervalo de aparición de los síntomas Ver Tabla

Factores que influyen en el desarrollo de una RAM

  • Relacionados con el fármaco:
    • Propiedades fisicoquímicas: peso molecular y/o estructura química.
    • Vía de administración: reacciones más graves por vía parenteral.
    • Dosis, duración del tratamiento e intervalo: exposiciones múltiples e intermitentes y/o dosis altas y prolongadas.
  • Relacionadas con el paciente:
    • Edad: en niños poco frecuente, en ancianos mayor probabilidad debido a alteraciones farmacocinéticas, la mayoría en adultos jóvenes y de mediana edad.
    • Sexo: más frecuente en mujeres.
    • Factores genéticos: se ha sugerido que el HLA está implicado en reacciones con ciertos fármacos.
    • Enfermedades concurrentes y tratamientos concomitantes: desnutrición, hipoalbuminemia, insuficiencia renal y hepática (alteran los mecanismos cinéticos), infecciones (activación del sistema inmune liberándose citocinas), inmunodeficiencias (SIDA, 10 veces más riesgo de exantemas y fiebre de origen medicamentoso), asma (no aumenta el riesgo de reacción, pero sí se asocia a reacciones más graves), tratamiento con b-bloqueantes (aumenta la gravedad de la anafilaxia y disminuye la eficacia de la adrenalina en el tratamiento).

Diagnóstico de alergia a fármacos

  • Historia clínica:
    • Identificación de todos los medicamentos que haya recibido el paciente y enfermedad o cuadro clínico por el que se administraron.
    • Vía de administración y la duración del tratamiento.
    • Tiempo transcurrido entre el comienzo de los síntomas y el inicio del tratamiento (relación temporal).
    • Descripción de síntomas lo más detalladamente posible.
    • Determinar si la retirada de un determinado medicamento condiciona una desaparición de los síntomas.
    • Exposición previa al medicamento o a otro fármaco con el que presente reacción cruzada (sensibilización).
    • Historia de reacciones alérgicas anteriores y fármacos tolerados con posterioridad al último episodio.
  • Test cutáneos: Prick y pruebas intracutáneas:
    • Se fundamentan en la provocación de una reacción IgE-dependiente a nivel cutáneo, dando lugar al clásico habón.
    • Forma más rápida, eficaz y fácil de demostrar anticuerpos de tipo IgE.
    • Mejor método diagnóstico de la alergia a penicilina y derivados b-lactámicos, también útil para pirazolonas, algunos anestésicos, etc.
    • Negativas: no descarta riesgo de reacción, aunque hace menos probable la existencia de reacciones inmediatas graves.
    • Positivas:
      • sugiere existencia de anticuerpos IgE
      • riesgo alto de reacción alérgica inmediata o acelerada
  • Test epicutáneos (o pruebas de parche):
    • Indicados en el estudio de reacciones retardadas y sobre todo cuando se sospecha un mecanismo de hipersensibilidad de tipo IV.
    • Rentabilidad diagnóstica variable, elevada en el caso de dermatitis de contacto.
  • Detección de IgE específica (RIA, RAST, CAP, etc):
    • Especialmente indicada para antibióticos betalactámicos y en reacciones perianetésicas (miorrelajantes, formaldehído y óxido de etileno) o por proteínas como la insulina.
    • Escasa sensibilidad.
    • Alternativa útil para pacientes que presentaron reacciones anafilácticas y/o que no pueden ser sometidos a test cutáneos.
  • Test de provocación/tolerancia progresiva:
    • Confirmación/exclusión de una posible reacción de hipersensibilidad.
    • Se administran cantidades progresivamente crecientes del medicamento supuestamente implicado en reacciones. Siempre en hospital con UCI , previo consentimiento escrito y bajo supervisión médica.
    • Indicaciones:
      • Necesidad absoluta del fármaco.
      • Confirmación de tolerancia a fármacos alternativos.
      • Descartar reacción a fármaco dudosa.

Reacciones a penicilinas y otros antibióticos betalactámicos

Su característica común es que tienen un anillo b-lactámico. Están constituidos por cuatro familias fundamentales:

  • Penicilinas (naturales y semisintéticas)
  • Cefalosporinas: muy relacionadas químicamente con las penicilinas, ambas constan de un anillo b-lactámico, aunque difieren en el resto de su composición.
  • Monobactámicos: estructura monocíclica (aztreonam).
  • Carbapenemos: estructura bicíclica (imipenem y meropenem).

Epidemiología: Los pacientes hospitalizados, con múltiples ciclos de antibióticos, son el grupo de mayor riesgo. La penicilina es la causa más frecuente de alergia medicamentosa, su prevalencia en la población ambulatoria es de un 2%. Se producen 10 - 40 reacciones anafilácticas por cada 100.000 inyecciones de b-lactámicos, 2 de cada 100.000 mortales. La penicilina es la responsable del 75% de muertes por anafilaxia. La incidencia de reacciones graves ha disminuido en los últimos 10 años, posiblemente por aumento en la administración de penicilina oral y una utilización más apropiada. Clínicamente causan con mayor frecuencia reacciones inmediatas del tipo urticaria-angioedema o anafilaxia por un probable mecanismo de hipersensibilidad tipo I, aunque pueden producir cualquier tipo de reacción alérgica (inmediata, acelerada o tardía).

Patogenia: La molécula de penicilina, de bajo peso molecular, es un antígeno incompleto (hapteno), por lo que únicamente será capaz de inducir una respuesta inmune si se combina con una macromolécula. En estado nativo no presenta grupos libres capaces de formar uniones covalentes firmes con las proteínas, pero sí lo hacen sus productos de degradación, convirtiéndose éstos en los verdaderos determinantes antigénicos de la penicilina. Dentro de los conjugados metabolito-proteína que se comportan como antígenos completos habría que destacar los determinantes antigénicos mayores o Bencilpeniciloil (BPO), que es el conjugado que presenta mayor frecuencia reactiva y determinantes antigénicos menores (MDM), paradójicamente responsables del mayor número de reacciones graves e inmediatas.

Algoritmo diagnóstico: Ver imagen

*En ocasiones, si el tiempo transcurrido entre la reacción y la realización del estudio es muy largo (más de 6 meses), hay que repetirlo a las 3-4 semanas: reactivación de la memoria inmunológica.

Desensibilización: Permite la administración de un antibiótico u cualquier otro medicamento a un paciente alérgico al mismo. Consiste en administrar dosis progresivas en un período de horas o días hasta alcanzar dosis terapéuticas y puede realizarse vía oral o parenteral. Se practica con el fármaco que va a usarse para tratamiento (independientemente del fármaco causal). Tras ella la sensibilización permanece, por lo que una vez desensibilizado y terminado el tratamiento, si el paciente requiere nuevos tratamientos con ese fármaco, es necesario repetir el proceso. Indicaciones: Cuando no existe otra alternativa terapéutica eficaz.

Factores de riesgo:

  • Edad media 20-49 años
  • Administración intravenosa
  • Exposición previa
  • Historia de reacción previa (riesgo x 6)
  • No relación con atopia
  • No relación con hipersensibilidad a hongo penicillum

Analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

Es la segunda causa de reacción adversa tras los b-lactámicos. Los AINEs disminuyen la síntesis de prostaglandinas por inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX). Existen, al menos, dos isoformas para la COX:

  • COX 1 (constitutiva): mediadora de las funciones fisiológicas de las prostaglandinas. Su inhibición mediaría los riesgos gastroerosivos y/o una posible intolerancia a AINES.
  • COX 2 (inducida): sólo se activa por efecto de determinados estados patológicos, supuestamente mediadora de los fenómenos inflamatorios de las prostaglandinas.

La mayoría de AINES inhiben ambos tipos, aunque algunos presentan una selectividad total (rofecoxib y celecoxib) o parcial (nimesulide) para COX 2, que les permite mantener su eficacia antiinflamatoria y una posible tolerancia en intolerantes.

Clasificación de los AINEs:

  • Salicilatos: Ácido acetilsalicílico, acetilsalicilato de lisina, salicilato sódico, salicilamida, diflunisal, salsalato, aloxiprina, benorilato, etersalato, fosfosal, sulfasalazina, olsalazina.
  • Ácidos indolacéticos: Indometacina, sulindaco, tolmetina, glucametacina, oxametacina, acemetacina, proglumetacina.
  • Ácidos arilacéticos: Aceclofenaco, Diclofenaco, fentiazaco, namubetona.
  • Ácidos arilpropiónicos: Fenbufeno, Ibuprofeno, indoprofeno, Naproxeno, benoxaprofeno, fenoprofeno, flubiprofeno, Ketoprofeno, ácido tiprofénico, butibufeno, ibuproxan, suprofeno.
  • Ácidos fenámicos: Flufenámico, mefenámico, niflúmico, tolfenámico, etofenámico, meclofenámico, floctafenina.
  • Pirazolonas y pirazolidindionas: Antipirina, amidopirina, dipirona, apazona, fenilbutazona, feprazona, oxifenbutazona, propifenazona, suxibuzona, piracinobutazona, azapropazona, benzipiperilona.
  • Oxicams: Isoxicam, Piroxicam, sudoxicam, droxicam, tenoxicam, meloxicam.
  • Otros: Isonixina, tetridamina, nefopam.

Diferencia entre dos tipos de reacciones: Ver tabla

Algoritmo diagnóstico Ver imagen

Aviso a pacientes o familiares: 
La información de este sitio está dirigida a profesionales de atención primaria. Su contenido no debe usarse para diagnosticar o tratar problema alguno. Si tiene o sospecha la existencia de un problema de salud, imprima este documento y consulte a su médico de cabecera.

Bibliografía

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