- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

 

DENOMINACION GENERICA:

Acido zoledrónico anhidro.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

La solución es estéril, transparente e incolora.

Cada 100 ml contienen

Acido zoledrónico anhidro.............. 5 mg
   equivalente a............................. 5.330 mg
   de ácido zoledrónico monohidratado

Vehículo, cbp.................................. 100 ml

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

·      Tratamiento de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas para reducir la incidencia de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera e incrementar la densidad mineral ósea (DMO).

·      Prevención de fracturas clínicas en hombres y mujeres después de una fractura de cadera.

·      Tratamiento de la osteoporosis en varones.

·      Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.

·      Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Grupo fármaco terapéutico: bifosfonatos (Código ATC: M05B A08).

Mecanismo de acción: El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bifosfonatos nitrogenados y actúa principalmente en hueso. Se trata de un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.

La acción selectiva de los bifosfonatos en el tejido óseo se basa en su elevada afinidad por el hueso mineralizado. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa  es rápidamente distribuido en hueso y, al igual que los demás bifosfonatos, se localiza de manera preferente en los sitios de alto remodelado óseo. El blanco molecular del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa, pero esto no excluye otros mecanismos. La relativa larga duración de acción de ácido zoledrónico es atribuible a su alta afinidad por el sitio activo en la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa y a su fuerte afinidad de unión al mineral óseo.

Efectos farmacodinámicos:

Osteoporosis: El tratamiento con ACLASTA® rápidamente redujo la tasa de remodelado óseo de niveles posmenopáusicos elevados al punto más bajo; para los marcadores de resorción ósea a los 7 días, y para los marcadores de formación ósea a las 12 semanas. Posteriormente, los marcadores óseos fueron estabilizados dentro del rango pre-menopáusico. No hubo reducción progresiva de los marcadores de remodelado óseo con la administración de dosis anuales repetidas.

En estudios de larga duración en animales, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin afectar de manera adversa la formación, mineralización o las propiedades mecánicas del hueso. Los datos histomorfométricos obtenidos en experimentos a largo plazo en ratas y monos revelan la típica respuesta del hueso a un agente antirresortivo, con una reducción dosis dependiente en la actividad osteoclástica y frecuencia de activación de nuevos sitios de remodelado, tanto en el hueso trabecular como en hueso haversiano. En todos los animales a los que se administraron dosis clínicamente significativas de ácido zoledrónico se ha observado un remodelado óseo continuo. No hubo evidencia de defectos en la mineralización, acumulación aberrante de osteoide ni hueso de apariencia fibrosa en animales tratados.

Enfermedad ósea de Paget: La enfermedad ósea de Paget es un desorden esquelético focal caracterizado por un gran incremento y desorden en el remodelado óseo. Una excesiva resorción ósea osteoclastica es seguida de una formación irregular osteoblastica de hueso nuevo. Conllevando al reemplazo de la arquitectura normal del hueso por una estructura ósea debilitada desorganizada y agrandada. Las manifestaciones clínicas varían de un estado asintomático a una morbilidad severa debida al dolor y deformidad ósea, fracturas patológicas así como complicaciones neurológicas y de otra índole. La fosfatasa alcalina sérica, proporciona una medida objetiva de la severidad de la enfermedad y la respuesta a la terapia.

En dos estudios clínicos comparativos, controlados, aleatorios, de 6 meses de duración en pacientes con Enfermedad de Paget, ACLASTA® demostró una respuesta superior y más rápida comparada con risedronato. Adicionalmente, los marcadores bioquímicos de formación y resorción ósea fueron normalizados en un mayor número de pacientes tratados con ACLASTA® comparado con el grupo de pacientes que recibieron risedronato.

Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: La eficacia y seguridad de ACLASTA® fue demostrada en el estudio pivote HORIZON-PFT (Horizon-Pivotal Fracture Trial), un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo en 7736 mujeres con edades comprendidas entre 65 a 89 años con cualquiera de los siguientes criterios: una puntuación T en DMO de cuello femoral menor o igual a -1.5 y cuando menos dos fracturas vertebrales existentes; o bien, puntuación T en DMO de cuello femoral menor o igual a -2.5 con o sin evidencia de fractura(s) vertebral existente.

ACLASTA® fue administrado una vez al año, por tres años consecutivos, en dosis única de 5 mg en 100 ml de solución mediante infusión intravenosa en un período mínimo de 15 minutos (total: 3 dosis). Las dos variables de eficacia primaria fueron la incidencia de fracturas vertebrales y de cadera en un período de 3 años (mediana). Se evaluó la incidencia de fracturas de cadera y de todas las fracturas clínicas en 7736 mujeres. De estas, en 5661 mujeres se evaluó anualmente la incidencia de fracturas vertebrales. A las mujeres que fueron evaluadas para la incidencia de fracturas vertebrales, no se les permitió recibir terapia concomitante para osteoporosis; sin embargo, si fue permitido para las mujeres que contribuyeron con las evaluaciones de cadera y fracturas clínicas. La terapia concomitante para osteoporosis incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reemplazo hormonal, tibolona; pero excluía otros bifosfonatos. Todas las mujeres recibieron 1,000 a 1,500 mg de calcio más 400 a 1,200 UI de vitamina D por día.

Efecto en fracturas vertebrales: ACLASTA® redujo significativamente la incidencia de una o más fracturas vertebrales nuevas a lo largo de 3 años; observándose una respuesta temprana desde el primer año (Tabla 1).

Tabla 1. Resumen de la eficacia en fracturas vertebrales a los 12, 24 y 36 meses

Resultado
clínico

ACLASTA®
(%)

Placebo
(%)

Reducción absoluta en incidencia de fracturas %
(IC)

Reducción relativa en incidencia de fracturas %
(IC)

Cuando menos una fractura vertebral nueva (año: 0 a 1)

1.5

3.7

2.2 (1.4 a 3.1)

60 (43 a 72)**

Cuando menos una fractura vertebral nueva (año: 0 a 2)

2.2

7.7

5.5 (4.3 a 6.6)

71 (61 a 78)**

Cuando menos una fractura vertebral nueva (año: 0 a 3)

3.9

12.8

8.9 (7.3 a 10.5)

70 (62 a 76)**

** p < 0.0001.

ACLASTA® redujo significativamente el riesgo de una o más nuevas fracturas vertebrales, así como el empeoramiento de nuevas fracturas vertebrales a un año 1 (58%), a los 2 años (68%) y a los 3 años (67%) (todas p<0.0001). ACLASTA® redujo significativamente el riesgo de al menos una nueva fractura vertebral moderada o severa en el año 1 (60%), en el año 2 (70%) y en el año 3 (70%) (todas p<0.0001).

Las reducciones en fracturas vertebrales sobre el período de tres años fueron consistentes y significativamente mayores que el placebo, independientemente de la edad, región geográfica, raza, índice de masa corporal basal, número de fracturas vertebrales al inicio del estudio, puntuación T en DMO de cuello femoral o uso previo de bifosfonatos.

Específicamente en el caso de pacientes de 75 años de edad o mayores, las pacientes que recibieron ACLASTA® tuvieron una reducción de 61% en el riesgo de fracturas vertebrales en comparación con las pacientes que recibieron placebo (p<0.0001).

Efecto en fracturas de cadera: ACLASTA® demostró una reducción de 41% en el riesgo de fracturas de cadera sobre un período de 3 años. La tasa de fracturas de cadera fue 1.45% para las pacientes tratadas con ACLASTA® comparado con 2.50% en el grupo de pacientes que recibieron placebo. El efecto a lo largo del tiempo se muestra en la figura 1.

Figura 1.- Incidencia acumulada en fracturas de cadera sobre un período de 3 años

En mujeres que no recibieron terapia concomitante para osteoporosis, ACLASTA® demostró una reducción de 41% (p=0.0089) en el riesgo de fracturas de cadera sobre este período de tiempo. En aquellas mujeres a las que se permitió recibir terapia concomitante para osteoporosis, ACLASTA® demostró una reducción de 42% (p=0.1707) en el riesgo de fracturas de cadera en el mismo período de tiempo.

La reducción de fracturas de cadera sobre un período de 3 años fue superior a placebo, independientemente de la edad, región geográfica, raza, índice de masa corporal basal, número de fracturas vertebrales al inicio del estudio, o puntuación T en DMO de cuello femoral.

Efecto sobre todas las fracturas clínicas: ACLASTA® demostró ser superior a placebo en la reducción de la incidencia de todas las fracturas clínicas, vertebrales y no vertebrales. Todas las fracturas clínicas fueron verificadas mediante evidencia clínica y/o radiográfica. Se presenta un resumen de los resultados en la tabla 2.

Tabla 2. Incidencia de fracturas clínicas significativas a lo largo de 3 años, comparación entre tratamientos

Resultado
clínico

ACLASTA®
(n= 3875)
Frecuencia de eventos
(%)

Placebo
(n= 3861)
Frecuencia de eventos
(%)

Reducción absoluta en frecuencia de fracturas
(%)

Reducción relativa del riesgo en la incidencia de fracturas
(%)

Cualquier fractura clínica(1)

8.4

12.9

4.5

33**

Fracturas vertebrales clínicas(2)

0.6

2.6

2.0

75**

Fracturas no vertebrales(1)

7.9

10.7

2.8

25*

* p < 0.001, ** p < 0.0001

(1) Excluye dedos, dedos del pié, fracturas faciales.

(2) Incluye fracturas clínicas en tórax y vertebrales en región lumbar.

Efecto en densidad mineral ósea (DMO): ACLASTA® incrementó de manera significativa la DMO en columna lumbar, cadera, radio distal en comparación con placebo en todos los puntos de tiempo (6, 12, 24 y 36 meses). El tratamiento con ACLASTA® resultó en un incremento de 6.9% en la DMO a nivel de columna lumbar, 6.0% en cadera total, 5.0% en cuello femoral y 3.2% en radio distal a lo largo de 3 años en comparación con placebo.

Histología ósea: La histomorfometría dinámica ósea en 36 pacientes posmenopáusicas con osteoporosis, tratadas con dosis anuales de ACLASTA® durante 3 años mostró un hueso de calidad normal sin indicios de alteración del remodelado óseo ni defectos en la mineralización. El análisis mediante tomografía microcomputarizada demostró la conservación de la arquitectura del hueso trabecular en pacientes tratadas con ACLASTA® en comparación con un placebo [15].

Marcadores de remodelado óseo: Se evaluaron fosfatasa alcalina específica de hueso (BSAP por sus siglas en inglés), telopéptidos de colágena tipo 1 (P1NP) y telopéptidos C-beta (CTX-b) en suero en subgrupos de pacientes (entre 517 a 1246)  en diferentes intervalos durante el estudio. El tratamiento anual con ACLASTA® 5 mg redujo los marcadores de remodelado óseo al rango de valores pre-menopáusicos. La administración de dosis repetidas no lleva a reducciones posteriores en los marcadores de remodelado óseo.

Efecto sobre la estatura: En el estudio de osteoporosis de 3 años se midió anualmente la altura en posición de pie por medio de un estadiómetro. En el grupo tratado con ACLASTA® se observó menos pérdida de altura en comparación con el placebo (4.2 mm vs a 6.7 mm, respectivamente; valor de p < 0.0001).

Días de incapacidad: ACLASTA® redujo de forma significativa los días de actividad limitada y los de reposo en cama debido a dolor dorsal y fracturas comparado con placebo (todos los valores de p < 0.01).

Eficacia clínica en prevención de fracturas clínicas posterior a una fractura de cadera: La eficacia y seguridad de ACLASTA® en prevención de fracturas clínicas en pacientes que han sufrido una fractura de cadera fue demostrado en el estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo HORIZON-RFT; el punto final del estudio en 2,127 hombres y mujeres entre el rango de edad de 50 a 95 años (edad promedio de 74.5). La incidencia de fracturas clínicas incluyendo vertebrales, no vertebrales y de cadera fue evaluada en 2,127 hombres y mujeres con fractura reciente de cadera (dentro de 90 días), quienes tuvieron un seguimiento en promedio de 2 años del medicamento en estudio. La terapia concomitante permitida para osteoporosis fue calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reemplazo hormonal, tibolonea, DHEA[s], ipriflavone, y testosterona, como reemplazo hormonal en caso de hombres con hipogonadismo, pero se excluyo terapia con otros bifosfonatos u hormona paratiroidea.

ACLASTA® se administro una vez al año en una dosis de 5 mg en 100 ml, en una infusión de la menos 15 minutos, hasta que al menos 211 pacientes de la población de estudio presentaran fracturas clínicas. Todos los participantes recibieron de 1,000 a 1,500 mg de calcio elemental más 800 a 1,200 UI de suplemento de vitamina D al día. La variable primaria de eficacia fue la incidencia de fracturas clínicas durante la duración del estudio.

Efecto en todas las fracturas clínicas: En el estudio HORIZON-RFT el tratamiento con ACLASTA® redujo significativamente la incidencia de cualquier fractura clínica en 35%. También hubo una reducción de 46% en el riesgo de fracturas clínicas vertebrales: 27% de reducción de riesgo para fracturas no vertebrales con ACLASTA®. Hubo 30% de reducción del riesgo de fractura de cadera subsecuente en el grupo de ACLASTA® pero no tuvo significancia estadística.

Tabla 3. Comparación entre los tratamientos de incidencia
de variables clave de fracturas clínicas

Resultado

ACLASTA® (N=1064) tasa (%)

Placebo (N=1063) tasa (%)

Reducción absoluta de fractura tasa (%)

Reducción del riesgo relativo en fractura incidencia (%)

Cualquier fractura clínica(1)

8.6

13.9

5.3

35**

Fractura clínica vertebral(2)

1.7

3.8

2.1

46*

Fractura no vertebral(1)

7.6

10.7

3.1

27*

Fractura de cadera

2.0

3.5

1.5

30

* valor de p <0.05, ** valor de p <0.005.

(1) Excluyendo dedos de mano, pie y fracturas faciales.

(2) Incluyendo fracturas clínicas torácicas y fracturas clínicas lumbares.

Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): En el estudio HORIZON-RFT el tratamiento con ACLASTA® aumento significativamente la DMO relativa con placebo en estado basal en cadera y cuello femoral, cuando se comparo con placebo en todos los momentos (12, 24, y 36 meses). El tratamiento con ACLASTA® resulto en 5.4% de incremento en cadera total y de 4.3% en cuello femoral después de 24 meses comparado con placebo. Resultados significativos similares se observaron en mediciones de DMO en cuello femoral.

Tratamiento de la osteoporosis masculina: La eficacia y seguridad de ACLASTA® en varones con osteoporosis u osteoporosis significativa secundaria a hipogonadismo fue evaluada en un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego con un grupo de control activo a 2 años, realizado en 302 hombres con edades entre 25 a 86 años (media de edad de 64 años). Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para que recibieran ACLASTA®, administrado en dosis única anual de 5 mg en 100 ml infundidos durante 15 minutos, con un total de dos dosis, o 70 mg de alendronato a la semana por vía oral durante dos años. Todos los participantes recibieron 1,000 mg de calcio elemental más entre 800 y 1,000 UI complementarias de vitamina D al día. La eficacia se daba por probada si no se observaba inferioridad respecto al alendronato en cuanto a cambio porcentual de la DMO de columna lumbar a los 24 meses desde el inicio.

Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): La infusión anual de ACLASTA® no fue inferior a la administración semanal de alendronato en cuanto al cambio porcentual de la DMO de la columna lumbar a los 24 meses desde el inicio (ACLASTA® 6.1% comparado con alendronato 6.2%). Los incrementos porcentuales en la DMO de la columna lumbar a los 12 meses también fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides: La eficacia y seguridad de ACLASTA® en el tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides se ha evaluado en un estudio aleatorio, multicéntrico, con doble ciego, estratificado y controlado con tratamiento activo, realizado en 833 hombres y mujeres de entre 18 y 85 años de edad (media de edad de 54.4 años) tratados con ≥ 7.5 mg/día de prednisona (o equivalente) por vía oral. La subpoblación de prevención recibió glucocorticoides durante los 3 meses previos a la aleatorización, y la subpoblación de tratamiento recibió glucocorticoides durante más de tres meses antes de la aleatorización. La duración del estudio fue de un año. Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para que recibieran ACLASTA®, administrado una vez en dosis única de 5 mg en 100 ml infundidos durante 15 minutos, o 5 mg de risedronato al día durante un año. Todos los participantes recibieron 1,000 mg de calcio elemental más entre 400 y 1,000 UI complementarias de vitamina D al día. El estudio se diseñó para demostrar la no inferioridad de la infusión única de ACLASTA® respecto al risedronato en estas dos subpoblaciones. La eficacia se daba por probada si no se observaba inferioridad respecto al risedronato secuencialmente en cuanto a cambio porcentual de la DMO de columna lumbar a los 12 meses desde el inicio en las poblaciones de tratamiento y prevención, respectivamente.

Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): A los 12 meses, los aumentos en la DMO fueron significativamente mayores en el grupo tratado con ACLASTA®, comparado con risedronato, en todas las localizaciones (p < 0.03 en todas), que incluyeron la columna lumbar, el cuello del fémur, la cadera completa, el trocánter y la parte distal del radio. En la Tabla 4 aparece un resumen de los principales resultados.

Tabla 4. Efectos de ACLASTA® y risedronato en la densidad mineral ósea de la columna lumbar, la cadera (total) y el cuello del fémur (población en análisis ITT modificado)

Población

Localización

ACLASTA®
n LS Media (EE)

Risedronato
n LS Media (EE)

Media de mínimos cuadrados de la diferencia
(95 % IC)1

Tratamiento

Columna lumbar

249 4.06 (0.28)

245 2.71 (0.28)

1.36 (0.67, 2.05)**

Cadera completa

247 1.65 (0.21)

239 0.45 (0.20)

1.21 (0.71, 1.79)**

Cuello del fémur

247 1.45 (0.31)

239 0.39 (0.30)

1.06 (0.32, 1.79)*

Prevención

Columna lumbar

129 2.60 (0.45)

136 0.64 (0.46)

1.96 (1.04, 2.88)**

Cadera completa

126 1.54 (0.36)

135 0.03 (0.36)

1.51 (0.78, 2.23)**

Cuello del fémur

126 1.30 (0.45)

135 0.03 (0.46)

1.33 (0.41, 2.25)*

* p < 0.01, ** p < 0.001.

Histología ósea: A los 12 meses se obtuvieron muestras de biopsia ósea de 23 pacientes tratados con una dosis anual de ACLASTA® o diaria de risedronato por vía oral (12 en el grupo de tratamiento de ACLASTA® y 11 en el grupo de tratamiento de risedronato). Todas las biopsias fueron adecuadas para la valoración histomorfométrica cualitativa. Las valoraciones cualitativas y cuantitativas mostraron arquitectura ósea normal, sin defectos en la mineralización.

Eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad de Paget: ACLASTA® fue estudiado en pacientes masculinos y femeninos mayores de 30 años de edad con enfermedad de Paget leve a moderada (niveles promedio de fosfatasa alcalina sérica 2.6 a 3 veces por arriba del límite superior normal del rango de referencia normal especifica para la edad al inicio del estudio) confirmados por medio de pruebas radiológicas.

La eficacia de una infusión de 5 mg de ácido zoledrónico frente a dosis orales diarias de 30 mg de risedronato administradas durante dos meses fue demostrada en dos ensayos clínicos comparativos controlados de seis meses de duración. Se definió la respuesta terapéutica de dos formas: ya sea como la normalización de la fosfatasa alcalina sérica, o como la reducción de al menos 75% de la concentración en exceso al inicio del estudio, al cabo de seis meses. Por exceso de la fosfatasa alcalina se entiende la diferencia entre la concentración medida y el punto medio del intervalo normal de concentraciones.

En ambos ensayos ácido zoledrónico produjo una respuesta terapéutica superior y más rápida que risedronato y normalizó el recambio óseo en un mayor número de pacientes, tal como evidenciaron los marcadores bioquímicos de la formación ósea (fosfatasa alcalina, propéptido aminoterminal del procolágeno I (P1NP) y de la resorción (CT sérico 1(C-Telopeptidos de tipo 1 de colágena de unión cruzada) y urinarios α-CTx).

En los datos combinados de ambos ensayos, después de 2 meses, ACLASTA® mostró una superior respuesta terapéutica de 90% (158/176) y un porcentaje de normalización de la FAP de 63% (111/176) en comparación con 47% (81/171) y 26% (45/171), respectivamente, del risedronato (todos los valores de p < 0,001). Al cabo de 6 meses ACLASTA® mostró porcentajes de respuesta y normalización de 96% (169/176) y de 89% (156/176) en comparación con 74% (127/171) y 58% (99/171) con el risedronato (todos los valores de p < 0,001).

En los resultados reunidos, al cabo de 6 meses con ACLASTA® y el risedronato se observaron disminuciones similares en las puntuaciones de la intensidad del dolor y de la interferencia del dolor con respecto al inicio.

La respuesta terapéutica por subgrupo se presenta en la tabla 5.

Tabla 5. Proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta terapéutica a los 6 meses, establecida por factores de la enfermedad

Subgrupo

ACLASTA®
n/N (proporción)

Risedronato n/N (proporción)

Valor de p para la diferencia de tratamiento

FA en el momento inicial
   < 3 x LSN
   ≥ 3 x LSN


87/90 (0.97)
82/86 (0.95)


74/99 (0.75)
53/72 (0.74)


< 0.0001
< 0.0001

Ultimo tratamiento de la enfermedad de Paget
   Bifosfonatos por vía oral*
   Bifosfonatos por vía intravenosa
   Clodronato
   Otros
   Ausencia de tratamiento previo


53/55 (0.96)
22/25 (0.88)
6/6 (1.00)
8/8 (1.00)
80/82 (0.98)


33/60 (0.55)
21/26 (0.81)
2/2 (1.00)
6/7 (0.86)
65/76 (0.86)


< 0.0001
0.4590
ND
0.2733
0.0075

FA= fosfatasa alcalina.

LSN= límite superior normal.

* incluye tratamiento previo con risedronato.

Por respuesta terapéutica se entiende ya sea la normalización de la fosfatasa alcalina o la reducción igual o superior al 75% del exceso de fosfatasa alcalina en el momento inicial. N= número de pacientes a quienes se les determinó la fosfatasa alcalina al inicio del estudio y al menos una segunda ocasión posterior. n=número de pacientes con respuesta terapéutica en el momento de la visita.

Se estimó que los pacientes que respondieron al tratamiento al final del estudio de 6 meses estaban en condiciones de ingresar en un período prolongado de seguimiento. Los datos del seguimiento de los pacientes de hasta 18 meses de duración tras el estudio principal indican que de los 143 tratados con ACLASTA® y 107 de los tratados con risedronato; mantuvieron su respuesta terapéutica 141 de los tratados con ACLASTA® y sólo 71 de los tratados con risedronato.

Los datos acumulados en relación al mantenimiento de la respuesta terapéutica en la fase de seguimiento se muestran en la figura 2.

Figura 2. Mantenimiento de la respuesta terapéutica en el tiempo (tasa acumulada).

* Tiempo a la primera pérdida de respuesta terapéutica: presencia de un nivel de fosfatasa alcalina sérica que no cumplía con los criterios de respuesta terapéutica (menos de 75% de reducción de la concentración en exceso de fosfatasa alcalina y/o fosfatasa alcalina por arriba del límite superior del rango normal).

En 7 pacientes con enfermedad de Paget se llevó a cabo un estudio anatomopatológico de hueso 6 meses después de haber recibido tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico. Los resultados de la biopsia ósea evidenciaron un hueso de características normales, sin indicio alguno de remodelado anormal ni defectos de la mineralización. Dichos hallazgos fueron consistentes con los resultados de normalización de los marcadores bioquímicos del recambio óseo.

Estudios de seguridad ósea: Se investigaron la relación dosis-respuesta y la duración del efecto de una inyección intravenosa única de ácido zoledrónico (0.8 a 500 µg/kg) en ratas adultas oferectomizadas durante 8 meses después de la administración, lo cual corresponde aproximadamente a 8 ciclos de remodelado durante 2.7 años en humanos. Se observó que una dosis única de ácido zoledrónico las protegía de la pérdida ósea inducida por la oforectomía; tanto la magnitud como la duración del efecto dependían de la dosis. La dos dosis más elevadas, 100 y 500 µg/kg, aumentaron de forma significativa la densidad mineral ósea total, el volumen de hueso trabecular, el número de trabéculas y la densidad de conexiones en grado superior al de las ratas a las cuales se les realizo cirugía fantasma que sirvieron de control. Las dosis inferiores produjeron un efecto menor y menos prolongado. Las pruebas mecánicas que se hicieron al final del estudio evidenciaron un aumento de la solidez del hueso dependiente de la dosis, en grado superior al de los controles con cirugía fantasma que habían recibido la dosis mayor. El análisis histomorfométrico y la determinación de las concentraciones plasmáticas de osteocalcina confirmaron que existía formación de hueso 32 semanas después de la inyección, incluso a la dosis más elevada de 500 µg/kg. Esta dosis en ratas es aproximadamente 3.4 veces superior a la dosis de 5 mg administrada a un paciente de 50 kg. Indicios idénticos  de una mejora dependiente de la dosis tanto de la densidad ósea y de la solidez del hueso se obtuvieron al administrar inyecciones subcutáneas semanales de ácido zoledrónico a ratas oferectomizadas (0.3 a 7.5 µg/kg durante 52 semanas) y a hembras oferectomizadas de macaco (0.5 a 12.5 µg/kg durante 69 semanas). En términos generales, los resultados proporcionan pruebas preclínicas de la eficacia y la seguridad ósea del ácido zoledrónico administrado en dosis de importancia clínica.

Además, se realizaron dos estudios en ratas oferectomizadas (tratamiento de 12 meses con 0.3, 1.5 y 7.5 µg/kg) y en hembras oferectomizadas de macacos de la especie Macaca mulatta (tratamiento de 16 meses con 0.5, 2.5 y 12.5 mcg/kg) a las que se les administraron inyecciones subcutáneas una vez por semana. El tratamiento con ácido zoledrónico evitó, de forma proporcional a la dosis, todos los cambios inducidos por la oferectomía en la densidad mineral ósea, la mecánica ósea y los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, tanto en plasma como en orina. Con frecuencia, se consiguió una eficacia plena con la dosis intermedia, mientras que la dosis baja tuvo un efecto nulo o sólo ligero. El tratamiento fue bien tolerado y no se registraron acontecimientos clínicos adversos significativos en ninguna de ambas especies. En ambos experimentos, los análisis histomorfométricos estáticos y dinámicos en hueso indicaron que el ácido zoledrónico evitaba de forma dependiente de la dosis los cambios inducidos por la oferectomía, tanto en el hueso trabecular como en el haversiano. Adicionalmente, no se detectaron anormalidades en hueso o médula ósea ni indicios de defectos de la mineralización, así como tampoco acumulaciones de osteoide ni hueso trenzado. Salvo por su gran potencia antirresortiva, el efecto de ácido zoledrónico en hueso fue cualitativamente similar al ya conocido en la literatura médica con otros bifosfonatos. Los resultados obtenidos en un roedor de laboratorio y en una especie no humana de primate evidencian la seguridad ósea del ácido zoledrónico con un régimen de dosificación más frecuente y a una dosis total anual entre 5 y 8 veces superior (sobre la base referencial de los 5 mg de la dosis en  humanos) que la planeada dosis única anual en humanos.

Propiedades farmacocinéticas: La administración de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico a 64 pacientes en infusiones únicas o múltiples de 5 y 15 minutos de duración produjo los siguientes datos farmacocinéticos, que resultaron ser independientes de la dosis:

Una vez iniciada la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentan con rapidez y alcanzan su concentración máxima al final de la infusión, seguido de un descenso rápido hasta < 10% de la concentración máxima al cabo de 4 horas y hasta < 1% de la concentración máxima después de 24 horas, con un periodo prolongado posterior de concentraciones muy bajas que no superan 0.1% de las concentraciones máximas.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: desaparición bifásica rápida de la circulación general, con vida media de 0.24 horas (t½α) y de 1.87 horas ((t½β), seguido por una larga fase de eliminación con una vida media de eliminación terminal de 146 horas (t½γ). No se observa acumulación plasmática de principio activo tras la administración de dosis múltiples cada 28 días. Las fases tempranas de eliminación (alfa y beta) presumiblemente corresponden a una rápida captación por el hueso y excreción vía renal.

El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en orina, mientras que el resto permanece unido principalmente al tejido óseo. Desde el tejido óseo se libera de nuevo con gran lentitud a la circulación general y se elimina por vía renal. La depuración total es de 5.04 ± 2.5 lt./h, independiente de la dosis y no es afectada por el sexo, la edad, raza o peso corporal del individuo. La variación intraindividual e interindividual de la depuración plasmática de ácido zoledrónico es de 36 y 34%, respectivamente. Un aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos produce una disminución de 30% de la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no ejerce efecto alguno sobre el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas vs tiempo.

No se han efectuado estudios específicos de interacciones farmacológicas con el ácido zoledrónico. Dado que el ácido zoledrónico no se metaboliza en humanos y tiene poca o ninguna capacidad de funcionar como inhibidor metabólico-dependiente directo e irreversible de las enzimas P450, es improbable que reduzca la depuración de sustancias que son metabolizadas por los sistemas enzimáticos del citocromo P450. No tiene una alta unión a proteínas (aproximadamente 43 a 55% está unido) y su unión es independiente de la concentración. Por lo tanto, es poco probable que existan interacciones como resultado del desplazamiento de fármacos con alta unión a proteínas.

Poblaciones especiales (ver Dosis y vía de administración): La depuración renal del ácido zoledrónico está correlacionada con la depuración de la creatinina y representa 75 ± 33% de la depuración de esta última, cuya media en los 64 pacientes estudiados fue de 84 ± 29 ml/min., (variación de 22 y 143 ml/min.). Los pequeños aumentos de entre 30 y 40% que se observan en el ABC(0-24 hr) de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con el ABC(0-24 hr) de los pacientes con función renal normal, así como la ausencia de acumulación del fármaco tras la administración de dosis múltiples independientes de la función renal, indican que no es necesario ajustar la dosis de ácido zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal leve (Clcr = 50 a 80 ml/min.) o moderada (Clcr = 30 a 50 ml/min.). Dado los escasos datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de la creatinina inferior a 30 ml/min.), no se puede recomendar una posología en esta población. No se recomienda el uso de ACLASTA® en pacientes con depuración de creatinina < 35 ml/min., pues los datos de seguridad clínica en tales pacientes son limitados. No es necesario ajustar la dosis en pacientes cuya depuración de creatinina es ≥ 35 ml/min.

CONTRAINDICACIONES:

·      Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los excipientes o a cualquier bifosfonato.

·      Hipocalcemia.

·      Embarazo y lactancia.

PRECAUCIONES GENERALES:

La dosis de 5 mg de ácido zoledrónico debe administrarse por espacio de al menos 15 minutos.

ACLASTA® contiene el mismo ingrediente activo de Zometa® (ácido zoledrónico), mismo que es utilizado en indicaciones oncológicas, por lo tanto, un paciente que esté siendo tratado con Zometa® no deberá recibir ACLASTA®.

Antes de la administración de ACLASTA®, los pacientes deben ser hidratados de manera apropiada. Esta medida es particularmente importante en pacientes de la tercera edad y en pacientes que reciben tratamiento con diuréticos.

Antes de iniciar el tratamiento con ACLASTA®, se debe tratar la hipocalcemia preexistente con un complemento adecuado de calcio y vitamina D. De la misma manera, es necesario tratar debidamente cualquier otro trastorno del metabolismo mineral (por ejemplo, disminución de reserva paratiroidea, la cirugía tiroidea, la cirugía paratiroidea y la mala absorción intestinal de calcio). Los médicos deberán monitorear clínicamente estos pacientes.

La incidencia de síntomas post-dosis que ocurren dentro de los primeros 3 días posteriores a la administración de ACLASTA® se pueden reducir con la administración de paracetamol o ibuprofeno posterior a la administración de ACLASTA®.

Disfunción renal: No se recomienda el uso de ACLASTA® en pacientes con disfunción renal (depuración de creatinina < 35 ml/min), pues los datos de seguridad clínica en tales pacientes son limitados. Se debe determinar la concentración de creatinina plasmática del paciente antes de administrarle ACLASTA®.

Suplementos de calcio y de vitamina D:

Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: Es importante proporcionar una adecuada ingesta de calcio y vitamina D a las mujeres con osteoporosis, si la ingesta dietética es inadecuada.

Prevención de fracturas clínicas  en hombres y mujeres después de una fractura de cadera: Es importante proporcionar una adecuada ingesta de calcio y vitamina D en los pacientes que reciben tratamiento para prevenir las fracturas clínicas después de una fractura de cadera.

Tratamiento de la osteoporosis masculina: Es importante proporcionar una adecuada ingesta de calcio y vitamina D a los varones con osteoporosis, si la ingesta dietética es inadecuada.

Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides: Es importante proporcionar una adecuada ingesta de calcio y vitamina D a los pacientes con osteoporosis, si la ingesta dietética es inadecuada.

Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget: La enfermedad de Paget se caracteriza por una elevada remodelación ósea. Se recomienda que los pacientes con enfermedad de Paget reciban la dosis diaria recomendada de calcio y vitamina D, y esto deberá asegurarse, sobre todo durante los primeros 10 días que siguen a la administración de ACLASTA®. Además se recomienda ampliamente una ingesta adecuada de calcio correspondiendo al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día debiéndose asegurar esta ingesta al menos por 10 días posteriores a la infusión de ACLASTA®.Es necesario informar a los pacientes de los síntomas de hipocalcemia. Los médicos deben considerar la supervisión clínica de los pacientes en riesgo.

Dolor osteomuscular: Se ha reportado de manera poco frecuente dolor muscular, articular u óseo severo, y ocasionalmente incapacitante en pacientes que toman bifosfonatos, incluyendo ACLASTA®.

Osteonecrosis de mandíbula: Ha sido reportada predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bifosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes también estaban siendo tratados con quimioterapia y corticoesteroides. La mayoría de los casos reportados han estado asociados con procedimientos dentales tales como extracciones y muchos tuvieron signos de infección local, incluyendo osteomielitis. Deberá considerarse la realización de un examen dental que incluya medidas odontológicas preventivas apropiadas antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos en aquellos pacientes con factores de riesgo asociados (por ejemplo, cáncer, quimioterapia, corticoesteroides, mala higiene dental). Cuando el paciente se encuentre en tratamiento con bifosfonatos, deberán evitarse los procedimientos dentales invasivos en la medida de lo posible. En aquellos pacientes en quienes se desarrolle osteonecrosis de mandíbula mientras están en terapia con bifosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar esta condición. En aquellos pacientes que requieran procedimientos dentales, no existen datos disponibles que sugieran si la discontinuación de los bifosfonatos reduzca el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. El juicio clínico del médico tratante deberá guiar el plan terapéutico en cada paciente con base en una evaluación riesgo/beneficio.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No existen datos que sugieran que ACLASTA® afecte la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No existen datos sobre el uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han revelado efectos tóxicos durante la reproducción. Se desconoce cuál es el riesgo en humanos. ACLASTA® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Osteoporosis posmenopáusica y enfermedad de Paget: En el estudio pivote fase 3, HORIZON-PFT (Horizon-Pivotal Fracture Trial), un estudio multicéntrico, doble ciego,  aleatorio, controlado con placebo en 7,736 mujeres con edades comprendidas entre 65 a 89 años, no hubo diferencias significativas en la incidencia global de eventos adversos serios en comparación con placebo y la mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados en intensidad. ACLASTA® fue administrado una vez al año, durante 3 años consecutivos, para un total de 3 dosis.

Consistente con la administración intravenosa de bifosfonatos, ACLASTA® ha estado frecuentemente asociado con los siguientes síntomas post-dosis: fiebre (18.1%), mialgias (9.4%), síntomas pseudogripales (7.8%), artralgias (6.8%) y cefalea (6.5%); presentándose en la mayoría de los casos dentro de los primeros 3 días posteriores a su administración. La mayoría de estos síntomas son de naturaleza leve a moderada y se resuelven dentro de los 3 días de su inicio. La incidencia de dicha sintomatología disminuye de manera notable con las dosis subsecuentes de ACLASTA®. La incidencia de esta sintomatología puede reducirse en aproximadamente 50% de los casos con la administración de paracetamol o ibuprofeno inmediatamente después de la administración de ACLASTA®.

La Tabla 6 muestra una lista, organizada por sistemas, de las reacciones adversas que el investigador sospechó relacionadas con el ácido zoledrónico. Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 pero < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 pero < 1/100), raros (≥ 1/1000 pero < 1/10,000). Dentro de cada agrupación por frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden decreciente de severidad.

Tabla 6. Reacciones adversas sospechadas* de estar relacionadas con ACLASTA® en el estudio HORIZON-PFT

Trastornos en sistema nervioso

Frecuentes

Cefalea, mareo

Poco frecuentes

Letargia++, parestesias, somnolencia, temblor, síncope, disgeusia

Trastornos oculares

Poco frecuentes

Conjuntivitis, dolor ocular, uveítis

Raros

Epiescleritis, iritis

Trastornos otorrinolaringológicos

Poco frecuentes

Vértigo

Trastornos respiratorios, torácicos o de mediastino

Frecuentes

Disnea+

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Náusea, vómito, diarrea

Poco frecuentes

Dispepsia++, dolor abdominal, boca seca, esofagitis

Trastornos dermatológicos

Poco frecuentes

Erupción

Trastornos músculo esqueléticos

Frecuentes

Mialgias, artralgias, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en extremidades

Poco frecuentes

Edema en articulaciones, dolor de hombro, espasmos musculares, debilidad muscular, rígidez articular

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes

Incremento de creatinina en sangre

Trastornos generales y relacionados con el sitio de administración

Muy frecuentes

Fiebre

Frecuentes

Hipocalcemia+,  síntomas pseudogripales+++, escalofríos, fatiga, astenia, dolor, malestar general, rigidez+

Poco frecuentes

Anorexia, edema periférico, sed

* Incidencia basada en la evaluación del investigador respecto a su causalidad e incluye aquellos eventos con mayor frecuencia vs. placebo.

Las principales desviaciones en los eventos adversos en los estudios clínicos en Enfermedad de Paget fueron comparados con el estudio en mujeres posmenopáusicas HORIZON-PFT y se resumen abajo:

+ Frecuente en Enfermedad de Paget únicamente.

++ Frecuente en Enfermedad de Paget.

+++ Muy frecuente en Enfermedad de Paget.

En un estudio de 3 años en mujeres post-menopáusicas (HORIZON PFT), la incidencia total de fibrilación auricular fue baja, se reporto en 2.5% de los pacientes (96 de 3862) en el grupo de ACLASTA® vs 1.9% de los pacientes (75 de 3852) en el grupo placebo. El aumento de la incidencia observada en este estudio no se ha observado en otros estudios clínicos con ácido zoledrónico.

Prevención de fracturas clínicas posterior a fractura de cadera: En un estudio randomizado doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico HORIZON-RFT cuyos puntos finales del estudio en 2,127 hombres y mujeres de 50 a 95 años de edad con fractura reciente de cadera (dentro de los 90 días), 1,065 pacientes recibieron una infusión de ACLASTA® (ácido zoledrónico) y 1,062 pacientes expuestos a placebo. ACLASTA® se administro una vez al año una solo dosis de 5 mg en 100 ml de solución para infusión durante mas de 15 minutos, al menos  211 pacientes tuvieron una fractura clínica confirmada de la población en estudio que se siguieron en un promedio de 2 años del medicamento de estudio. Todos los participantes recibieron de 1,000 a 1,500 mg de calcio elemental más 800 a 1,200 IU de suplemento de vitamina D al día.

La mayoría de eventos adversos fueron de severidad mediana a moderara y no requirieron la descontinuación del medicamento. La incidencia de eventos adversos serios fue de 38% en el grupo de ACLASTA® y 41% en el grupo de placebo.

La Tabla 7 muestra una lista, organizada por sistemas, de las reacciones adversas que el investigador sospechó relacionadas con el ácido zoledrónico. Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 pero < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1,000 pero < 1/100), raros (≥ 1/1,000 pero < 1/10,000). Dentro de cada agrupación por frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden decreciente de severidad.

Tabla 7. Reacciones Adversas sospechosas* de estar relacionadas con ACLASTA® en hombres y mujeres después de una fractura de cadera (HORIZON-RFT)

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes:

Insomnio

Trastornos de sistema nervioso

Frecuentes:

Cefalea

Trastornos toráxicos, respiratorios y mediastinales

Poco frecuentes:

Disnea

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Nausea

Poco frecuentes:

Vomito, diarrea, boca seca, dolor dental

Trastornos de piel y tejido subcutáneo

Poco frecuentes:

Hiperhidrosis, prurito, rash

Trastornos músculo esqueléticos y de tejido conectivo

Frecuentes:

Mialgia, Dolor de huesos, artralgia

Poco frecuentes:

Dolor de espalda, inflamación de articulaciones, dolor músculo esquelético

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Frecuentes:

Fiebre, escalofríos, astenia

Poco frecuentes:

Fatiga, dolor, malestar general, síntomas pseudogripales, edema periférico

* Incidencia basada en la evaluación de causalidad por el investigador y se incluyen aquellas reacciones con una mayor frecuencia que al placebo.

Tratamiento de la osteoporosis masculina: La seguridad de ACLASTA® en varones con osteoporosis u osteoporosis significativa secundaria a hipogonadismo fue evaluada en un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, con un grupo de control activo a 2 años en 302 varones con edades de 25 a 86 años de edad. Un grupo de 153 pacientes recibió ACLASTA® administrado en dosis única anual de 5 mg en 100 ml infundidos durante 15 minutos, con un total de dos dosis, y otros 148 pacientes recibieron 70 mg de alendronato a la semana por vía oral durante dos años. Todos los participantes recibieron 1,000 mg de calcio elemental más entre 800 y 1,000 UI complementarias de vitamina D al día.

La incidencia de acontecimientos adversos graves fue similar en el grupo de tratamiento de ACLASTA® y en el de alendronato. El porcentaje de pacientes que experimentó al menos un acontecimiento adverso fue comparable en el grupo de tratamiento de ACLASTA® y en el de alendronato, con la excepción de una mayor incidencia de síntomas posteriores a la dosis en el grupo de ACLASTA® (que aparecen durante los tres días que siguen a la infusión). El perfil de tolerabilidad y seguridad generales de ACLASTA® en osteoporosis masculina fue similar al reportado en el estudio de ACLASTA® en osteoporosis posmenopáusica. La Tabla 8 presenta las reacciones adversas presuntamente relacionadas al medicamento (a juicio del investigador) que ocurrieron más de una vez en los pacientes que recibieron ACLASTA®, y que fueron o no reportadas en e n el estudio en osteoporosis posmenopáusica o reportadas con una alta frecuencia en varones con osteoporosis.

Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1,000, <1/100), raros (≥1/10,000, <1/1,000).

Tabla 8. Reacciones adversas presuntamente* relacionadas con el tratamiento de ACLASTA® en varones con osteoporosis que ocurrieron más de una vez y que o fueron o no reportadas en el estudio en osteoporosis posmenopáusica o reportadas con una alta frecuencia en varones con osteoporosis

Trastornos oculares

Frecuentes

Hiperemia ocular

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Letargia

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Dispepsia, esofagitis, dolor abdominal

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes

Insomnio

Pruebas complementarias

Frecuentes

Aumento de la proteína C reactiva

Trastornos cutáneos y subcutáneos

Frecuentes

Hiperhidrosis

Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

Mialgia, artralgia

Frecuentes

Dolor toráxico osteomuscular, rigidez osteomuscular, rígidez articular, hinchazón articular, dolor osteomuscular

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

Anorexia

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

Muy frecuentes

Fatiga, dolor

Frecuentes

Reacción de fase aguda, reacción en el sitio de la infusión, sed

* La incidencia se basa en la evaluación de causalidad por parte del investigador.

Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides: La seguridad de ACLASTA® en hombres y mujeres en el tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides se ha valorado en un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, controlado con tratamiento activo y estratificado, realizado en 833 hombres y mujeres de entre 18 y 85 años de edad tratados con ≥ 7,5 mg/día de prednisona (o equivalente) por vía oral. La subpoblación de prevención recibió glucocorticoides menos de 3 meses previos a la aleatorización, y la subpoblación de tratamiento recibió glucocorticoides durante más de tres meses antes de la aleatorización.

La duración del estudio fue de un año, con 416 pacientes expuestos a ACLASTA® administrado en dosis única anual de 5 mg en 100 ml infundidos durante 15 minutos, y 417 pacientes expuestos a 5 mg de risedronato administrado por vía oral cada día durante un año. Todos los participantes recibieron 1,000 mg de calcio elemental más entre 400 y 1,000 UI complementarias de vitamina D al día.

La incidencia de acontecimientos adversos graves fue similar en el grupo de tratamiento de ACLASTA® y en el de risedronato. La tolerabilidad y seguridad generales fueron similares en el grupo de tratamiento de ACLASTA® y en el de risedronato, con la excepción de una mayor incidencia de síntomas posteriores a la dosis en el grupo de ACLASTA® (que aparecen durante los tres días que siguen a la infusión). El perfil de tolerabilidad y seguridad generales de ACLASTA® en osteoporosis inducida por glucocorticoides fue similar al notificado en el estudio de ACLASTA® en osteoporosis posmenopáusica. La Tabla 9 presenta las reacciones adversas presuntamente relacionadas con el medicamento (a juicio del investigador) que ocurrieron más de una vez en los pacientes que recibieron ACLASTA®, y que o bien no se notificaron en el estudio en osteoporosis posmenopáusica o se notificaron con mayor frecuencia en pacientes con osteoporosis inducida por glucocorticoides.

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1,000 < 1/100), raros (≥ 1/10,000, < 1/1,000).

Tabla 9. Reacciones adversas presuntamente* asociadas con el tratamiento con ACLASTA® en osteoporosis inducida por glucocorticoides que ocurrieron más de una vez y que o bien no se notificaron en el ensayo en osteoporosis posmenopáusica o se notificaron con mayor frecuencia en pacientes con osteoporosis inducida por glucocorticoides

Trastornos de los sistemas sanguíneo y linfático

Poco frecuentes

Anemia

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes

Palpitaciones

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Dispepsia, dolor abdominal

Poco frecuentes

Gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estreñimiento

Trastornos osteomusculares

Poco frecuentes

Rigidez osteomuscular, dolor toráxico osteomuscular

Trastornos vasculares

Poco frecuentes

Hipertensión

* La incidencia se basa en la evaluación de causalidad por parte del investigador.

Efectos de clase:

Disfunción renal: El tratamiento con bifosfonatos administrados por vía intravenosa, incluyendo ácido zoledrónico, han estado asociados con disfunción renal manifestada como deterioro en la función renal (incremento en creatinina sérica) y casos raros de falla renal aguda.

Se ha observado disfunción renal tras la administración de ácido zoledrónico, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal previa o factores adicionales de riesgo (por ejemplo, pacientes oncológicos en quimioterapia, medicaciones nefrotóxicas concomitantes, deshidratación severa), la mayoría de los casos en pacientes recibiendo 4 mg de ácido zoledrónico cada 3 a 4 semanas, pero también se ha observado en pacientes que han recibido una administración única.

En el estudio HORIZON-PFT, el cambio en la depuración de creatinina (medido anualmente antes de la dosificación) y la incidencia de falla renal fue comparable para ambos grupos de tratamiento: ACLASTA® y placebo, en el período de estudio de 3 años. Se reportó un incremento transitorio en creatinina sérica dentro de los primeros 10 días de tratamiento en 1.8% de las pacientes recibiendo ACLASTA® en comparación de 0.8% de las pacientes en el grupo de placebo.

En el estudio HORIZON-RFT, el cambio en la depuración de creatinina (medido anualmente antes de la dosificación), y la incidencia de falla renal o daño renal fue comparable para ambos grupos de tratamiento: ACLASTA® y placebo, en el periodo de 3 años.

En el estudio del tratamiento de la osteoporosis masculina, el cambio en la depuración de creatinina (medida anualmente antes de la administración) y la incidencia de la insuficiencia y la disfunción renales fue comparable tanto para los grupos de tratamiento de ACLASTA® y en los grupos de ACLASTA® y de alendronato por más de 2 años.

En el estudio del tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, el cambio en la depuración de creatinina (medida anualmente antes de la administración) y la incidencia de daño y falla renal fue comparable tanto para el grupo de tratamiento con aplasta tanto para el grupo tratado con risedronato.

Resultados de laboratorio: En el estudio HORIZON-PFT, aproximadamente 0.2% de los pacientes presentaron notables disminuciones de las concentraciones plasmáticas de calcio (menos de 1.87 mmol/lt.) tras la administración de ACLASTA®. No se observaron casos de hipocalcemia sintomática.

En el estudio HORIZON-RFT y en los estudios de tratamiento de la osteoporosis masculina y de tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, ningún paciente presentó concentraciones plasmáticas de calcio inferiores a 1.87 mmol/lt., como resultado del tratamiento.

En los ensayos de la enfermedad de Paget ósea se observó una hipocalcemia sintomática en aproximadamente 1% de los pacientes, que remitió en todos los casos.

Reacciones locales: Se reportaron reacciones locales en el sitio de la infusión tales como enrojecimiento, edema y/o dolor, en 0.7% de las pacientes, posterior a la administración de ácido zoledrónico.

En el estudio HORIZON-RFT la taza de eventos fue comparable para ambos grupos de tratamiento: ACLASTA® y placebo.

En el estudio de tratamiento de osteoporosis masculina se observó un porcentaje de acontecimientos de 2,6% en el grupo del ácido zoledrónico y de 1.4% en el grupo de alendronato.

En el estudio de tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, no se notificaron reacciones locales.

Osteonecrosis de mandíbula: Casos de osteonecrosis (principalmente de mandíbula) han sido reportados de manera predominante en pacientes con cáncer tratados con bifosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes tenían signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de los reportes estaban referidos a pacientes con cáncer con antecedentes de extracciones dentales u otros procedimientos quirúrgicos dentales.

La osteonecrosis de mandíbula tiene múltiples factores de riesgo perfectamente documentados y que incluyen: diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (quimioterapia, radioterapia, corticoesteroides) y condiciones de comorbilidad (anemia, coagulopatías, infecciones, enfermedad dental preexistente). Aunque la causalidad no ha sido determinada, es prudente evitar los procedimientos quirúrgicos dentales. En el estudio HORIZON-PFT llevado a cabo en 7736 pacientes, la osteonecrosis de mandíbula fue reportada únicamente en una paciente tratada con ACLASTA® y en otra tratada con placebo. Los dos casos fueron totalmente resueltos.

En el estudio HORIZON-RFT y en los estudios de tratamiento de la osteoporosis masculina y de tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides no se notificaron casos de osteonecrosis de la mandíbula.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

No se han realizado estudios específicos para investigar interacciones farmacológicas con el ácido zoledrónico. El ácido zoledrónico no es metabolizado sistémicamente y no afecta las enzimas del citocromo humano P450 in vitro (ver párrafo farmacocinética) ácido zoledrónico no tiene una alta unión a proteínas plasmáticas (aproximadamente 43 a 55%), de modo que es poco probable que ocurran interacciones como resultado de un desplazamiento de fármacos con gran porcentaje de unión a proteínas.

El ácido zoledrónico se elimina por vía renal. Es necesario ejercer cautela cuando ACLASTA® se administra en asociación con fármacos que pueden afectar de manera significativa la función renal (por ejemplo, aminoglucósidos o diuréticos que pueden producir deshidratación).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En el estudio clínico HORIZON-PFT, aproximadamente 0.2% de las pacientes tuvieron una disminución notable en los niveles séricos de calcio (menos de 1.87 mmol/lt.) posterior a la administración de ACLASTA®. No se observaron casos de hipocalcemia sintomática.

En el estudio HORIZON-RFT no hubo pacientes que tuvieran tratamiento emergente de calcio sérico con niveles por debajo de 1.87 mmol/lt.

En los estudios clínicos en enfermedad de Paget, se reportaron casos de hipocalcemia sintomática en aproximadamente 1% de los pacientes, con resolución en todos los casos.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda posterior a dosis únicas: La mayor dosis única no letal administrada por vía intravenosa fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y de 0.6 mg/kg en ratas. En los estudios de infusión de dosis únicas, la dosis de 1.0 mg/kg administrada durante 15 minutos a perros (que es 6 veces superior a la exposición recomendada en humanos) fue bien tolerada y no ejerció efectos a nivel renal.

Toxicidad crónica y subcrónica posterior a dosis múltiples: En los estudios de administración de bolos parenterales, el ácido zoledrónico fue bien tolerado cuando se inyectó por vía subcutánea (a ratas) o intravenosa (a perros) en dosis diarias de hasta 0.02 mg/kg durante 4 semanas. La administración de 0.001 mg/kg día por vía subcutánea a ratas y de 0.005 mg/kg por vía intravenosa cada 2 a 3 días a perros hasta por 52 semanas fue bien tolerada. En los estudios de infusión intravenosa, la tolerabilidad renal de dosis de hasta 0.6 mg/kg administradas en seis infusiones cada 3 días a las ratas era buena (que son 6 veces superiores a la dosis clínica) y cinco infusiones de 0.25 mg/kg administradas cada 2 a 3 días fueron bien toleradas en perros (dosis 7 veces mayor que la dosis clínica).

La administración repetida a largo plazo, con exposiciones acumulativas que excedían con creces la máxima exposición prevista en humanos, produjo efectos toxicológicos en otros órganos, incluidos el tubo digestivo y el hígado; así como en el sitio de la inyección intravenosa. Se desconoce la importancia clínica de tales hallazgos. El hallazgo más frecuente en los estudios con dosis repetidas fue un aumento de la sustancia esponjosa primaria en las metáfisis de los huesos largos de los animales en desarrollo con casi todas las dosis, lo cual es un reflejo de la actividad antirresortiva del fármaco.

Toxicidad reproductiva: Se han llevado a cabo estudios en dos especies (ratas y conejos); en ambos casos el fármaco se administró por vía subcutánea. En las ratas se observó teratogénesis con dosis ≥ 0.2 mg/kg, lo cual se vio reflejado en malformaciones externas, viscerales y óseas. No se observaron efectos teratogénicos en los embriones o fetos del conejo, pero las dosis de 0.1 mg/kg fueron considerablemente tóxicas para la progenitora debido a la menor concentración de calcio plasmático.

Potencial carcinogénico y mutagénico: El ácido zoledrónico  no fue mutagénico careció de poder carcinogénico y mutagénico.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Dosis: La incidencia de los síntomas inmediatamente posteriores a la dosis (que aparecen durante los tres días que siguen a la administración de ACLASTA®) puede reducirse por medio de la administración de paracetamol o de ibuprofeno poco después de la infusión de ACLASTA®.

Antes de la administración de ACLASTA® los pacientes deben ser hidratados de forma apropiada. Esta medida es particularmente importante en pacientes de la tercera edad y en pacientes que reciben tratamiento con diuréticos.

Una adecuada ingesta de calcio y vitamina D es importante en mujeres con osteoporosis, en el caso de que su ingesta en la alimentación sea inadecuada.

Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica es la administración de una infusión intravenosa de ACLASTA® 5 mg, una vez al año.

Es importante el aporte suplementario adecuado de calcio y de vitamina D en las mujeres con osteoporosis cuando el consumo de dichas sustancias con los alimentos sea insuficiente.

Prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera: Para la prevención de fracturas clínicas después de una fractura de cadera la dosis recomendada es la administración de una infusión intravenosa de ACLASTA® 5 mg, una vez al año.

La ingesta de suplementos de calcio y vitamina D se recomienda para pacientes tratados para prevenir fracturas clínicas después de una fractura de cadera.

Tratamiento de la osteoporosis en varones: La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis en varones es una infusión intravenosa única de 5 mg de ACLASTA® administrada una vez al año.

Es importante el aporte suplementario adecuado de calcio y vitamina D en los hombres con osteoporosis cuando el consumo de dichas sustancias con los alimentos sea insuficiente.

Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides: La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides es una infusión intravenosa única de 5 mg de ACLASTA® administrada una vez al año.

Es importante el aporte suplementario adecuado de calcio y vitamina D en los pacientes con osteoporosis cuando el consumo de dichas sustancias con los alimentos sea insuficiente.

Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget: Para el tratamiento inicial de la enfermedad de Paget, la dosis recomendada es una sola infusión intravenosa de ACLASTA® 5 mg.

Tratamiento subsecuente de la enfermedad de Paget: ACLASTA® debe ser prescrito solo por médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedad de Paget o enfermedades óseas. Posterior a una infusión con ACLASTA® se observa un período de remisión extendida en pacientes que responden al tratamiento. En la actualidad, no se cuenta con información específica respecto a re-tratamiento. Sin embargo, la administración de dosis subsecuentes de ACLASTA® pueden ser consideradas en pacientes que muestren recaídas basado en los incrementos en fosfatasa alcalina sérica, en pacientes que no alcanzaron normalización en su fosfatasa alcalina o en pacientes con síntomas.

La enfermedad ósea de Paget se caracteriza por una elevada remodelación ósea. Se recomienda ampliamente que los pacientes con enfermedad de Paget reciban la dosis recomendada de suplementos de calcio y vitamina D; la ingesta se recomienda en asociación y se debe de asegurar por los 10 días posteriores a la administración de ACLASTA®. Además se recomienda ampliamente una ingesta adecuada de calcio correspondiendo al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día debiéndose asegurar esta ingesta al menos por 10 días posteriores a la infusión de ACLASTA®.

Pacientes con insuficiencia renal: No se recomienda el uso de ACLASTA® en pacientes con depuración de creatinina < 35 ml/min, pues los datos de seguridad clínica en tales pacientes son limitados.

No es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes con depuración de creatinina ≥ 35 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática: En estos pacientes no es necesario proceder a un ajuste de la dosis.

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): No es necesario ajustar la dosis, ya que la biodisponibilidad, distribución y eliminación son similares en los pacientes de edad avanzada y en los jóvenes.

Niños y adolescentes: ACLASTA® no se recomienda para utilizarse en niños y/o adolescentes por debajo de 18 años, debido a la falta de evidencia de eficacia y seguridad en estos grupos de edad.

Vía de administración: Intravenosa.

ACLASTA® 5 mg en 100 ml, en solución lista para ser utilizada, se administra por vía intravenosa a través de una línea de infusión permeable y a una velocidad constante. El tiempo de infusión no debe ser en ningún caso inferior a 15 minutos.

Una vez abierta la solución, esta es química y físicamente estable por 24 horas a una temperatura entre 2 a 8°C; sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, el producto deberá ser utilizado inmediatamente.

La solución de ACLASTA® no deberá estar en contacto con ninguna solución que contenga calcio.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Hasta la fecha no se han reportado casos de sobredosis. En la eventualidad de que ocurra una sobredosis que provoque hipocalcemia clínicamente significativa, ésta puede controlarse con suplemento oral de calcio o con  infusión de gluconato de calcio.

PRESENTACIONES:

Caja con 1, 3 ó 6 frascos de 5 mg/100 ml.

Caja con frasco con 100 ml de ACLASTA® y caja con frasco con 30 comprimidos recubiertos de CALCIUM-SANDOZ® 600+D (Presentación Dual).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCION:

ACLASTA® no se debe mezclar ni administrar por vía intravenosa junto con ningún otro fármaco y debe inyectarse por medio de una línea de infusión separada y a una velocidad de infusión constante.

Si la solución se ha refrigerado, debe alcanzar la temperatura ambiente antes de ser administrada. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo ni la lactancia. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si el cierre ha sido violado.

“Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan No. 1779, Colonia San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 54 20 86 85, en el Interior de la República 01 800 718 54 59”.

LABORATORIO Y DIRECCION:
Hecho en Suiza por:
Novartis Pharma Stein, AG
Schaffauserstrasse CH-4332
Stein, Suiza
Distribuido por:
NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.
Calz. de Tlalpan Núm. 1779
Colonia San Diego Churubusco
04120 México, D.F.
® Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA:
Reg. Núm. 051M2006, S.S.A. IV
KEAR-083300415D0078/RM2008/IPPA