- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

 

DENOMINACION GENERICA:

Valproato semisódico.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada tableta contiene:

Valproato semisódico
   equivalente a....................... 500 mg
   de ácido valproico

Excipiente cbp...................... 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Anticonvulsivante.

Epilepsia: EPIVAL ER esta indicado en niños mayores de 10 años y adultos para el tratamiento de la epilepsia. Esta indicado como monoterapia y/o terapia adjunta para el manejo de crisis parciales simples y complejas, además en el manejo de las crisis generalizadas, tipo clónicas, tónicas, tónico-clónicas y mioclónicas. Además, en el tratamiento de crisis sintomáticas y síndromes epilépticos.

Migraña: EPIVAL ER Tabletas está indicado en la profilaxis de la cefalea migrañosa con o sin aura. Se ha utilizado en el manejo agudo (impregnación) y crónico de la cefalea crónica y vascular, así como, en la neuralgia del trigémino.

Manía: Los Trastorno del Estado de Animo constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades, típicamente recurrentes, donde se incluyen el trastorno unipolar (depresivo) y el bipolar (maníaco-depresivo).

Consisten en alteraciones del humor con carácter infiltrativo, que se acompañan de disfunción psicomotriz y síntomas vegetativos.

EPIVAL ER ésta indicado en el tratamiento del Trastorno bipolar, en el episodio maniaco agudo y en episodios mixtos asociados al trastorno bipolar, con o sin características psicóticas.

En el Trastorno del Estado de Animo se incluye el espectro del Trastorno Bipolar, dentro del cual se encuentra el episodio maniaco que es un estado anormal del ánimo el cual se caracteriza por un estado de ánimo elevado en forma persistente, expansivo e irritable. Así mismo, el episodio mixto esta caracterizado por reunir los criterios diagnósticos de un episodio maniaco y un episodio depresivo mayor.

Neuropatía y dolor neurítico: Esta indicado en el manejo agudo y de mantenimiento del dolor neurítico, alodina, alteraciones sensitivas doloras por neuropatía diabética, en la neuralgia del trigémino y en la neuropatía sensitiva.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

El valproato semisódico es un compuesto estable de valproato de sodio y ácido valproico 1:1 en relación molar, el cual se conforma durante la neutralización de ácido valproico con 0.5 equivalentes de hidróxido de sodio.

El perfil farmacocinético del valproato posterior a la administración de valproato semisódico ER ha sido estudiado en estudio abierto multicéntrico y a múltiples dosis, en niños y adultos. Las dosis utilizadas variaron en un rango de 250 a 1,750 mg. El valproato semisódico se disocia a ión valproato en el tubo digestivo.

El mecanismo de acción por el cual el valproato semisódico ER ejerce su efecto multimodal, ya sea en el control de la epilepsia, del dolor en la migraña con aura o sin aura, en el control de la manía aguda en el trastorno bipolar y el dolor en la neuralgia y/o neuropatía diabética; esta basado en estudios clínicos y de investigación básica, que demuestran que el valproato ejerce un efecto de “Estabilidad de la Membrana Neuronal” que repercute modulando las descargas paroxísticas.

Los estudios han demostrado una secuencia en los mecanismos de acción del ión valproato; primero restableciendo el pH en las áreas con paroxismo neuronal (principalmente observado en la zona C3 de Amón), bloqueo de los canales de sodio dependiendientes de voltaje en la membrana neuronal lo que estabiliza el flujo iónico anormal. Promueven un efecto gabaérgico temprano logrando regular las descargas paroxísticas de las fibras C y modulan la vía espinotalamocortical, lo que repercute en el control del dolor neurogénico. Y tiene, el ión valproato un efecto neuroprotector al regular la concentración intracelular del calcio y la activación de aminoácidos exitatorios y de oncogenes.

Después de dosis múltiples de EPIVAL ER administradas una vez al día, se ha mostrado que produce fluctuaciones que son 10 a 20% más bajas que EPIVAL y EPIVAL SPRINKLE dos veces al día. Por lo tanto las tabletas de EPIVAL ER no son bioequivalentes a los comprimidos de EPIVAL con capa entérica.

La formulación de EPIVAL ER reduce la incidencia de efectos de irritación gástrica, además favorece la tasa de absorción lo cual esta relacionado en la mayor eficacia terapéutica en el espectro del trastorno bipolar y en la profilaxis de la migraña.

Distribución: El valproato semisódico está químicamente designado como hidrógeno sódico bis(2-propinilpenta-nitrato). El valproato semisódico se distribuye rápidamente en concentraciones terapéuticas, 90% se une a las proteínas plasmáticas. El aumento en la dosis produce disminución de esta unión a las proteínas plasmáticas, lo que produce cambios en la depuración y eliminación del valproato.

El valproato se metaboliza en hígado y es excretado de 30 a 50%, en el adulto con monoterapia, por la orina, conjugado como glucurónido. La principal vía metabólica es beta oxidación. La oxidación mitocondrial β es una de las otras vías de metabolismo y cuenta más de 40% de la dosis.

La eliminación del valproato y sus metabolitos se realiza a través de vías urinarias y cantidades pequeñas por heces y vías respiratorias. La eliminación del valproato varía de acuerdo a la edad, los pequeños de dos meses tienen una capacidad marcadamente disminuida, con disminución de la depuración. Los pacientes pediátricos de tres meses a diez años tienen una depuración mayor al 50% de la de los adultos. En ancianos la eliminación del valproato se encuentra disminuida.

Los pacientes que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (carbamacepina, fenitoína y fenobarbital), depuran el valproato más rápidamente. Debido a estos cambios de la depuración del valproato se debe intensificar el monitoreo de las concentraciones de los antiepilépticos, siempre que se introduzcan o retiren del tratamiento concomitante.

La potencia e índice terapéutico anticonvulsivante para el valproato contra las convulsiones por electrochoque máxima y mínima y por pentretentazol en el ratón se encuentra en el mismo rango de efectividad clínica que los otros anticonvulsivantes.

Cuando EPIVAL ER (valproato semisódico ER) es dado a dosis 8 a 20% más altas que la dosis total por día de valproato de sodio, entonces las dos coformulaciones son bio-equivalentes. La concentración en líquido cefalorraquídeo de valproato libre es de aproximadamente 10%.

Poblaciones especiales:

Manía: La evidencia de la efectividad del valproato semisódico ER en el tratamiento de la manía esta basado en los estudios del valproato semisódico y en el estudio de valproato semisódico ER en manía.

En estos estudios clínicos la dosificación del valproato semisódico se logró basándose en la respuesta clínica y vigilando el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas del fármaco entre 85/125 μg/ml, en el estudio de valproato semisódico ER, en el tratamiento del trastorno bipolar tipo I y en el tipo maniaco o mixto, en población adulta. La dosis estudiada fue de 25 mg/kg/día, con un incremento de 500 mg/día al 3er día de manejo. Posteriormente se ajusto la dosis con niveles plasmáticos de valproato entre 85 a 125 μg/ml. La dosis de valproato semisódico ER fue de 2362 mg (día 1), 2874 mg (día 5), 2993 mg (día 10), 3181 mg (día 15) y 3353 mg (día 21). La concentración media de valproato fue entre 89.5 a 102.1 μg/ml. De tal forma que los resultados en la  efectividad del valproato semisódico ER fueron favorables en la mejoría en el puntaje de la escala de manía (Mania Rating Scale).

Neonatos: Niños menores de 2 años de edad tienen marcada reducción en el proceso de eliminación del valproato, debido a la inmadurez en el sistema enzimático de la glucuronidil transferasa.

Enfermedad hepática: Se ha demostrado que en la enfermedad hepática la depuración del valproato se reduce en 50%.

CONTRAINDICACIONES:

El valproato semisódico (ER) no deberá administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. El valproato semisódico (ER) esta contraindicado en pacientes con trastorno en el ciclo de la urea y con hipersensibilidad conocida al medicamento.

La concentración del valproato en el líquido cefalorraquídeo se aproxima a la concentración libre en el plasma (cerca de 10% de la concentración total).

Pacientes que toman antiepilépticos inductores enzimáticos (carbamacepina, fenitoína y fenobarbital) depuran el valproato más rápidamente; debido a esto la vigilancia de la concentración de antiepilépticos debe ser intensificada siempre que se aumenten o retiren antiepilépticos concomitantemente.

Los neonatos (dos primeros meses de vida) tienen una marcada habilidad disminuida para eliminar el valproato. Los niños entre tres meses y 10 años tienen una depuración 50% más alta que el adulto, expresado en peso corporal (ml/min/kg). La capacidad de los ancianos para eliminar valproato está reducida, comparada con adultos más jóvenes.

La enfermedad hepática deteriora la capacidad de eliminación de valproato. La depuración del valproato libre en pacientes renales se ha reportado que está ligeramente disminuido. Al parecer no es necesario hacer ajuste de dosis en estos casos.

La relación entre la concentración plasmática y la respuesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente es la no concentración lineal, dependiente de la unión a proteínas del valproato, lo que afecta la depuración del medicamento.

El rango terapéutico en la epilepsia es considerado comúnmente de 50 a 100 µg/ml de valproato total; aunque algunos pacientes pueden ser controlados con menores o mayores concentraciones plasmáticas. En investigación clínica controlada con placebo de la manía aguda, los pacientes tuvieron respuesta clínica con concentraciones plasmáticas entre 85 y 125 µg/ml.

Debe tenerse precaución cuando se administre el ácido valproico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, pacientes con epilepsia grave acompañada de retraso mental y los que tienen enfermedad cerebral orgánica.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hepatotoxicidad: Se han presentado alteraciones de la función hepática, incluyendo insuficiencia con resultados fatales en algunos pacientes que recibieron el ácido valproico. Esto ha ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede verse precedida de síntomas inespecíficos como la pérdida del control de la epilepsia, malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia puede ocurrir una pérdida del control de las crisis. Se deben practicar pruebas funcionales hepáticas antes de iniciar el tratamiento y a intervalos frecuentes posteriormente, en especial durante los primeros seis meses de tratamiento.

Sin embargo, no deberá confiarse totalmente en las pruebas funcionales (química sanguínea sérica), ya que éstas tal vez no sean anormales en todos los casos; por ello, deberán considerarse los resultados de un examen médico cuidadoso y examen físico efectuado periódicamente.

Se debe observar precaución cuando se administra valproato semisódico a pacientes con historia previa de enfermedad hepática con anticonvulsivantes múltiples, niños con alteraciones congénitas del metabolismo, aquellos con alteraciones convulsivas severas acompañadas de retardo mental y con enfermedades orgánicas del cerebro.

La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años están en mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, su uso a esta edad debe hacerse con precaución extrema y como único medicamento. El beneficio del control de las crisis debe calcularse en contra del riesgo. En pacientes de mayor edad la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye.

El medicamento debe descontinuarse inmediatamente en presencia de disfunción hepática o disfunción hepática sospechosa o aparente. En algunos casos la disfunción hepática ha progresado a pesar de la descontinuación del medicamento.

La frecuencia de efectos adversos (particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede ser dependiente de las dosis. El beneficio del tratamiento de mejorar el control de las crisis, que se acompaña del uso de dosis mayores, debe ser sopesado en contra de la posibilidad de mayor incidencia de efectos adversos.

Pancreatitis: Se han informado casos de pancreatitis que ponen en peligro la vida tanto en niños como en adultos que reciben valproato. Algunos de estos casos han sido descritos como hemorrágicos con una rápida progresión desde los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido poco tiempo después de su uso inicial lo mismo que después de varios años de uso. La tasa de los casos reportados excede la esperada en la población general y ha habido casos en los que la pancreatitis ocurre después de una reinstauración con valproato. Los padres deben ser alertados que el dolor abdominal, náuseas, vómito y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren una pronta evaluación médica. Si la pancreatitis es diagnosticada, por lo general el valproato debe ser descontinuado.

Trastorno en el ciclo de la urea: La Encefalopatía Hiperamonémica, puede ser en ocasiones fatal, ha sido reportada desde el inicio de la terapia con valproato en pacientes que tienen Trastorno del Ciclo de la Urea (grupo de anormalidades genéticas caracterizada por deficiencia de la ornitina trascarbamilasa).

Somnolencia en el anciano: En un estudio doblemente a ciegas se encontró que hubo una mayor descontinuación del tratamiento por somnolencia en el grupo que tomó valproato, que en el control con placebo. En algunos pacientes esto se asoció a una ingesta nutricional reducida y pérdida de peso. En los ancianos se debe incrementar la dosis más espaciadamente con control de fluidos, ingesta, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos.

Trombocitopenia: La elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia pueden estar relacionadas con la dosis. En relación a la trombocitopenia, algunos pacientes normalizaron sus cuentas al descontinuar el tratamiento. Los beneficios terapéuticos que pueden acompañar a las altas dosis deben, por lo tanto, sobrepesarse en contra de la posibilidad de una mayor incidencia de eventos adversos.

Hiperamonemia: La hiperamonemia ha sido reportada en asociación al tratamiento con valproato. Se ha presentado casos en que el paciente tiene niveles de función hepática normal. Pacientes que desarrollan letárgia, somnolencia, vómito y cambios en el estado mental; es obligado considerar éste diagnóstico y descontinuar el valproato.

Reacción de hipersensibilidad: Esta reacción es raramente reportada en asociación temporal al inicio del tratamiento con valproato en adultos y pacientes pediátricos; se manifiesta por fiebre, rash asociado a alteraciones de otros órganos sistémicos. Se reporta linfadenopatía, hepatitis, alteraciones de las pruebas hepáticas, anormalidad hematológica, prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato-renal, artralgia y otros síntomas multiorgánicos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

De acuerdo con informes recientes en la literatura médica, publicados y no publicados, valproato semisódico puede producir teratogenicidad en los productos de mujeres que han recibido el medicamento durante el embarazo. La incidencia de efectos en el eje neural (por ejemplo, espina bífida) en el feto, puede verse aumentada en las madres que reciben  EPIVAL ER durante el primer trimestre del embarazo. Los centros para el control de enfermedades han estimado un riesgo de espina bífida aproximado de 1 a 2% en mujeres expuestas al ácido valproico durante el embarazo. Este riesgo es similar al de las madres no epilépticas que han tenido hijos con defectos del eje neural. Los estudios en animales también han demostrado que valproato puede inducir teratogenicidad, al igual que otros medicamentos antiepilépticos.

La alta incidencia de anomalías congénitas en mujeres tratadas con antiepilépticos no se puede tomar en cuenta como relación causa-efecto. Hay problemas metodológicos para obtener información adecuada sobre teratogenicidad por medicamentos en el humano. Los factores genéticos y la propia condición epiléptica, pueden ser más importantes que la contribución del tratamiento.

Las pacientes que toman valproato pueden desarrollar anormalidades de la coagulación.

Una paciente que tuvo fibrinógeno bajo cuando tomó anticonvulsivantes dio a luz a un bebé con afibrinogenemia, que murió de hemorragia. Al usar valproato durante el embarazo, se deben monitorizar cuidadosamente los parámetros de coagulación.

Con el uso de valproato durante el embarazo, se informó falla hepática, resultando en muerte de un recién nacido y un bebé.

Cualquier medicamento antiepiléptico debe administrarse a mujeres que pudiesen estar embarazadas, solamente si se demuestra que el medicamento es esencial para el manejo de la epilepsia.

Lactancia: El valproato se excreta en la leche materna (1 a 10% de la concentración sérica) no se sabe que efecto podría tener esto en el niño amamantado. Se debe ejercer precaución cuando se administre EPIVAL ER a madres en lactancia.

Precauciones: Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la segunda fase de agregación plaquetaria y parámetros anormales de coagulación (baja de fibrinógenos), se recomienda hacer cuentas de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar el tratamiento y a intervalos periódicos; estas pruebas también se deben hacer en pacientes que reciben valproato semisódico antes de planearles cirugía. La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de hemostasia/coagulación es una indicación para reducir la dosis de valproato o descontinuar el tratamiento.

La ideación suicida puede ser una manifestación de trastornos psiquiátricos preexistentes, el tratamiento inicial con valproato se debe acompañar de una supervisión cercana del riesgo del paciente.

Como el valproato semisódico puede producir depresión del SNC, especialmente combinado con otros depresores del SNC (por ejemplo, alcohol), los pacientes deben ser aconsejados de no comprometerse a actividades riesgosas, como conducir automóviles u operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que ellos no estarán somnolientos con el medicamento.

La seguridad y eficacia del valproato semisódico para el tratamiento de la manía aguda y profilaxis de las migrañas no han sido estudiadas en individuos menores de 18 y 16 años, respectivamente.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En los estudios clínicos y su extensión a largo plazo, el valproato semisódico fue bien tolerado, con eventos adversos de leves a moderados en el tratamiento profiláctico de la cefalea migrañosa. Los efectos motivo de descontinuación por intolerancia, hasta en 17%, fueron: alopecia 6%, náuseas y vómito 5%, aumento de peso 2%, tremor 2%, somnolencia 1%, elevación de enzimas hepáticas como SGOT y/o SGPT 1% y depresión 1%.

En algunos pacientes, muchos de los que sufren algún trastorno funcional o anatómico del aparato gastrointestinal con acortamiento del tiempo de transito intestinal, se ha reportado EPIVAL ER en las heces.

Manía: La incidencia de eventos adversos relacionados al tratamiento de la manía se reporta de estudios comparados con placebo, la cual no es mayor al 5% contra el grupo placebo.

Tabla 1. Reporte de eventos adversos > 5% en estudios de valproato semisódico ER vs. placebo en pacientes con manía aguda

Eventos adversos

Valproato semisódico ER
(n=338)

Placebo
(n=263)

Somnolencia

26%

14%

Dispepsia

23%

11%

Náusea

19%

13%

Vómito

13%

5%

Diarrea

12%

8%

Vértigo

12%

7%

Dolor

11%

10%

Dolor abdominal

10%

5%

Lesión accidental

6%

5%

Astenia

6%

5%

Faringitis

6%

5%

Los siguientes eventos adversos fueron reportados > 1% pero no > 5% del valproato semisódico ER:

·      Generales: Dolor dorsal, síndrome gripal, infecciones en general, infección micótica.

·      Cardiovascular: Hipertensión.

·      Digestivo: Constipación, boca seca y flatulencia.

·      Hematológico: Equimosis.

·      Metabolismo: Edema periférico

·      Musculoesquelético: Mialgia.

·      Nervioso: Marcha anormal, hipertonía, temblor.

·      Respiratorio: Rinitis.

·      Piel: Prurito, rash.

·      Mucosas: Conjuntivitis.

·      Urogenital: Infección del tracto urinario y vaginitis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Efectos en la depuración del valproato debidos a fármacos co-administrados: Fármacos que afecten la expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellos que eleven los niveles de la glucoronosiltransferasa, pueden incrementar la depuración del valproato. Por ejemplo, fenitoina, carbamazepina y fenobarbital(primidona) pueden duplicar la depuración del valproato. Pacientes que están en tratamiento con monoterapia generalmente tienen vidas-media y concentraciones más altas de valproato que aquellos que reciben politerapia con fármacos antiepilépticos.

En contraste, fármacos que son inhibidores del citocromo P450 isoenzimas tienen poco efecto en modificar la depuración del valproato.

La siguiente es una lista de fármacos comunes que interactuan en la farmacocinética del valproato:

·      Aspirina: La fracción libre de valproato es incrementada 4 veces en presencia de aspirina comparada con la ingesta de valproato solo.

·      Felbamato: Cuando se añade felbamato a pacientes estables con valproato puede ocurrir un aumento en la concentración del valproato, por lo que podría ser necesario disminuir su dosis. Reducir la dosis de valproato puede ser necesaria al iniciar una terapia con felbamato.

·      Meropenem: Se relaciona a niveles sub-terapéuticos de valproato, cuando es co-administrado.

·      Rifampicina: Causa incremento de 40% de la depuración del valproato oral. Ajustar la dosis de valproato será necesaria al ser coadministrado con rifampicina.

Fármacos con los cuales no existe interacción o una interacción clínica importante que haya sido observada:

·      Antiácidos: En un estudio de valproato co-administrando antiácidos comunes (por ejemplo, melox) no reveló algún efecto en la absorción del valproato.

·      Cloropromazina: En un estudio en pacientes esquizofrénicos en el que se co-administró valproato, reveló 15% de incremento en los niveles del valproato.

·      Haloperidol: En un estudio en pacientes esquizofrénicos en el que se administró valproato con haloperidol 6 a 10 mg/día no se encontraron cambios en la concentración plasmática del valproato.

·      Cimetidina y ranitidina: No causan efecto en la depuración del valproato.

Efectos del valproato en otros fármacos: Se ha encontrado en el valproato un efecto débil como inhibidor de las isoenzimas P450, hidrasa de epóxido y glucoroniltransferasas.

Fármacos en los cuales se ha observado que el valproato ejerce una potencial interacción:

·      Amitriptilina/nortriptilina: La administración de una dosis única de 50 mg de amitriptilina en pacientes que recibieron valproato (500 mg c/12h) tuvieron 21% de incremento en la depuración de amitriptilina y 34% en la depuración neta de nortriptilina. Se recomienda el monitoreo del valproato en la co-administración con amitriptilina. Así como, la reducción de la dosis de amitriptilina/nortriptilina

·      Carbamazepina: Pacientes que combinan terapia con valproato pueden elevar desfavorablemente la concentración sérica de CBZ.

·      Clonazepam: El uso simultáneo de ácido valproico y clonazepam puede producir un estado de ausencia.

·      Diazepam: El valproato desplaza al diazepam de su unión proteica a la albúmina e inhibe su metabolismo.

·      Etoxusimida: Valproato inhibe al metabolismo de la etoxusimida. Los pacientes que reciben valproato y etoxusimida deberán monitorizar la concentración plasmática de ambos fármacos.

·      Lamotrigina: Cuando el valproato se coadministró a lamotrigina se aumentó la vida media de eliminación de este último, por lo que se debe disminuir su dosis.

·      Barbitúricos: Hay evidencia de que el ácido valproico produce un aumento en los niveles séricos de fenobarbital, y primidona, que condiciona depresión grave del SNC, esto también se ha presentado sin aumento sérico significativo de valproato o barbitúricos. Estos pacientes se debe monitorizar sobre toxicidad neurológica y disminuir la dosis de barbitúrico, si es posible. Se han notado casos raros de coma en pacientes que reciben valproato solo o junto con fenobarbital.

·      Fenobarbital/primidona: Son metabolizados en un barbitúrico, incrementan la vida media en 50% y disminuyen la depuración de fenobarbital en 30%.

·      Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de su unión a las proteínas plasmáticas e inhibe su metabolismo hepático. En voluntarios sanos se aumentó la fracción libre 60% y la depuración plasmática y volumen de distribución aparente aumentó 30%; la fenitoína libre fue reducida en 25%. En pacientes con epilepsia ha habido reportes de desencadenamiento de crisis con la combinación de valproato y fenitoína, por ello se debe ajustar la dosis de fenitoína como se requiere en la situación clínica.

·      Tolbutamida: Incrementa la fracción libre de la tolbutamida 20 a 50% cuando se adicionó a la terapia con valproato.

·      Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y topiramato ha sido asociada con hiperamonemia con o sin encefalopatía. Hiperamonia e hipereamonemia con encefalopatía se ha asociada al uso concomitante de valproato y topiramato.

·      Warfarina: Incrementa la fracción libre de warfarina. Se debe monitorizar  las pruebas de coagulación si se inicia tratamiento con valproato.

·      Zidovudina: La depuración de zidovudina disminuye hasta 38% después de la administración del valproato, no se altera la vida media de la zidovudina.

Fármacos que no tienen interacción con el valproato o no tienen un efecto clínico importante que haya sido observado:

·      Acetaminofen: No tiene efecto el valproato en los parámetros farmacocinéticos del acetaminofen.

·      Clozapina: En paciente psicóticos ninguna interacción fue observada cuando el valproato se coadministró con el valproato.

·      Litio: La co-administración de valproato (500 mg c/12h) y carbonato de litio (300 mg c/8h) en voluntarios sanos no afecta la cinética del estado estable del litio.

·      Lorazepam: La administración concomitante de valproato (500 mg c/12h.) y lorazepam (1 mg c/12h) se acompaño de una reducción de 17% en la depuración del lorazepam.

·      Contraceptivos orales esteroideos: La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 mcg) y levonorgestrel (250 mcg) a seis mujeres en valproato (200 mg c/12h) por dos meses no resultó en interacciones farmacocinéticas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Como el valproato se elimina por la orina parcialmente como metabolito cetónico, se puede conducir a interpretación falsa de la prueba urinaria de acetona. Aun cuando se han informado pruebas de la función tiroidea alteradas con el uso de valproato, no se conoce su significado clínico.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los estudios en animales han demostrado que el ácido valproico produce teratogenicidad. Dosis mayores de 65 mg/kg/día administradas a ratas y ratones preñadas, produce anormalidades óseas, dosis mayores de 150 mg/kg/día administradas en conejas preñadas produce reabsorción fetal y anormalidades de tejidos blandos.

Se  ha observado en las ratas con esa misma dosis, retraso en el alumbramiento.

Los medicamentos anticonvulsivantes no deben ser suspendidos bruscamente, cuando son administrados para prevenir crisis convulsivas, ya que la posibilidad de que se desencadene un status epilepticus es muy frecuente, poniendo en peligro la vida.

La suspensión del medicamento en mujeres debe valorarse si se debe hacer antes del embarazo o durante el mismo, ya que no se puede asegurar que inclusive convulsiones menores produzcan problemas en el desarrollo del embrión o feto.

Ya que el valproato semisódico tiene asociación con cierto tipo de defecto al nacer, en mujeres en edad reproductiva debe ser evaluado el uso de valproato y dar información al paciente sobre el riesgo durante el embarazo.

Carcinogénesis: La administración de valproato en ratas y ratones a dosis de 80 y 170 mg/kg/día durante dos años produjo un efecto carcinogenético neoplásico en ambas especies. La importancia de estos hallazgos en la especie humana se desconocen actualmente.

Mutagénesis: No hay evidencia de acción mutagénica.

Fertilidad: Los estudios realizados de toxicidad crónica en ratas y perros, jóvenes y adultos, produjeron reducción de la espermatogénesis y atrofia testicular. Se desconoce la acción que el valproato semisódico pueda tener en el desarrollo testicular, producción espermática y fertilidad en el humano.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

El valproato semisódico de EPIVAL ER tabletas es administrado oralmente y debe ser deglutido, sin masticar.

Cuando se realiza cambio de valproato no de liberación controlada a EPIVAL ER, se debe utilizar una dosis cercana a la dosis equivalente a la misma dosis diaria que estaba utilizando el paciente con el valproato no de liberación controlada.

Tal como ocurre con valproato, la dosis de EPIVAL ER debe ser individualizada y en ocasiones dosificada en forma escalada.

En algunos pacientes, el régimen de dos dosis al día puede ser utilizado. Si es así, las dosis más “grande” debe darse por la noche (ejemplo de 1,500 mg/día, dar 500 mg por la mañana y 1,000 mg por la noche). Si el paciente requiere que su dosis sea escalada con EPIVAL ER, se deberá utilizar incrementos de 500 mg.

En paciente adultos y pacientes pediátricos de 10 años o mayores, con epilepsia que han estado previamente con valproato de liberación no controlada, el EPIVAL ER deberá administrarse una vez al día  usando de 8 a 20 % más de la dosis total diaria que venía utilizando de valproato de liberación no controlada. En pacientes que utilizan EPIVAL no puede convertirse la dosis total directamente  con EPIVAL ER. El incremento de la dosis con EPIVAL ER deberá de manejarse en forma personalizada.

Tabla 2.

Valproato
Dosis total diaria
(mg)

EPIVAL ER
Una vez al día
(mg)

500 a 875

1,000

1,000 a 1,375

1,500

1,500 a 1,750

2,000

1,875 a 2,250

2,500

2,375 a 2,750

3,000

2,875 a 3,125

3,500

La concentración plasmática (Cmin.) de EPIVAL ER es equivalente a la del valproato, puede variar dependiendo de la conversión. Sin la respuesta clínica no ha sido alcanzada, los niveles plasmáticos deben ser medidos para determinar el rango terapéutico (50 a 100 mcg/ml).

En ancianos, la disminución de la capacidad de depuración del valproato no unido a proteínas puede generar somnolencia, la dosis de inicio debe ser reducida en estos pacientes.

Dosis de inicio en ancianos, menores de 250 mg pueden solo alcanzarse con EPIVAL en sus otras presentaciones.

EPIVAL ER Tabletas está diseñado para la administración una vez al día. La dosis de inicio recomendada de EPIVAL ER es de 500 mg una vez al día por una semana, con aumento a 1,000 mg una vez al día; aun cuando no se han evaluado otras dosis mayores a 1,000 mg una vez al día en pacientes con migraña, el rango de dosis efectivo es de 500 a 1,000 mg una vez al día. Como con otros productos con valproato, la dosis de EPIVAL ER debe ser individualizada y si se requiere, se debe hacer ajuste a la dosis.

Con EPIVAL ER en trastorno bipolar tipo I se recomienda iniciar con dosis de 1,000 mg y ajustar en caso de ser necesario en múltiplos de 500 mg.

Dosis de EPIVAL ER en epilepsia: Iniciar con dosis de 10 a 15 mg/kg/día, incrementar la segunda semana de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar efecto terapéutico. Se recomienda redondear dosis total en múltiplos de 500 mg. Dosis máxima recomendada 60 mg/kg/día.

Manía: El valproato semisódico ER se administra vía oral. La dosis inicial recomendada es de 25 mg/kg/día, en una toma diaria. La dosis se debe incrementar tan rápido como sea posible hasta lograr que la dosis mínima necesaria provoque el efecto terapéutico esperado. Si se desea se deberá llegar a la dosis que alcance niveles plasmáticos del valproato semisódico ER entre 85 a 125 μg/ml.

La dosis máxima recomendada por día es de 60 mg/kg/día.

Neuropatía y dolor neurítico: Iniciar con dosis de 500 mg EPIVAL ER por la noche, e incrementar dosis semanal hasta obtener respuesta. La respuesta se obtiene, generalmente a dosis de 1 a 1.5 g/día. Valorar a dosis mayores de 1.5 g, la realización de niveles séricos semestrales o más frecuentes, principalmente en la población en edad senil, con politerapia o con riesgo de alteraciones en el metabolismo hepático.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosis con ácido valproico puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco y coma profundo. Se han informado casos fatales, sin embargo se han recuperado pacientes con niveles de valproato tan elevados como 2,120 mcg/ml. Ya que se absorbe rápidamente, se realizará lavado gástrico dependiendo del tiempo que haya transcurrido desde la ingesta para que sea de utilidad, tomando en cuenta que la tableta es de capa entérica.

Se ha reportado que la administración de naloxona revierte los efectos depresivos que el ácido valproico tiene sobre el SNC. Debe usarse con precaución, ya que también revierte el efecto anticonvulsivante.

PRESENTACIONES:

EPIVAL ER se presenta en tabletas de liberación prolongada de 500 mg de valproato semisódico. Caja con 20, 30, 50 ó 60  tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCION:

Producto perteneciente al grupo IV. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

LABORATORIO Y DIRECCION:
Acondicionado y distribuido por:
ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO, S.A. de C.V.
Av. Coyoacán 1622
Colonia Del Valle
03100 México, D.F.

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA:
Reg. Núm. 487M2001, S.S.A. IV
BEAR-06350160100150/RM2007/IPPA