- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

 

DENOMINACION GENERICA:

Estrógenos conjugados de origen equino.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada gramo contiene:

Estrógenos conjugados
   de origen equino....... 0.625 mg

Excipiente, cbp.................. 1 g

Descripción: PREMARIN* (estrógenos conjugados) es una mezcla de estrógenos, obtenidos exclusivamente de fuentes naturales, mezclados para representar la composición promedio del material derivado de la orina de yeguas preñadas. Contiene las sales sódicas de los ésteres sulfatados hidrosolubles de estrona, equilina y 17-alfa dihidroequilina, junto con cantidades menores de 17-alfa-estradiol, equilenina, 17-alfa-dihidroequilina, 17-beta-dihidroequilina, 17-beta-dihidroequilenina, 17-beta-estradiol y delta-8,9-dihidroestrona.

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

PREMARIN* Crema vaginal está indicada en el tratamiento de atrofia vulvar vaginal craurosis vulvar.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacología clínica: Los estrógenos son importantes en el desarrollo y el mantenimiento del sistema reproductivo y de las características sexuales secundarias de la mujer. Promueven el crecimiento y el desarrollo de la vagina, el útero y de las trompas de Falopio y el agrandamiento de las mamas. Indirectamente, contribuyen a la formación del esqueleto, el mantenimiento del tono y la elasticidad de las estructuras urogenitales, los cambios en las epífisis de los huesos largos asociados al rápido crecimiento puberal y a la terminación del mismo, el crecimiento del vello axilar y púbico, y la pigmentación de los pezones y los tejidos genitales. La declinación de la actividad al final del ciclo menstrual puede dar lugar a la menstruación, aunque la cesación de la secreción de progesterona es el factor más importante en el ciclo ovulatorio maduro. Sin embargo, en el ciclo preovulatorio o anovulatorio, los estrógenos son el determinante primario del comienzo de la menstruación. Los estrógenos también afectan la liberación de las gonadotropinas hipofisiarias.

Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados son semejantes a los de los estrógenos endógenos. En los tejidos de respuesta (órganos genitales, mamas, hipotálamo y glándula pituitaria), los estrógenos entran a la célula y son transportados al interior del núcleo. Como resultado de la actividad estrogénica, tiene lugar la síntesis específica de RNA y proteína.

Los estrógenos conjugados son solubles en agua y son bien absorbidos desde el tracto gastrointestinal. El metabolismo y la inactivación tienen lugar principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo, son reabsorbidos por el intestino y devueltos al hígado a través del sistema de la vena porta. Los conjugados de estrógenos hidrosolubles son fuertemente ácidos e ionizados en los líquidos corporales, lo cual favorece su excreción a través de los riñones ya que la reabsorción tubular es mínima.

La Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) enroló aproximadamente 27,000 mujeres posmenopáusicas predominantemente saludables en dos subestudios para valorar los riesgos y beneficios con el uso de los estrógenos conjugados equinos (ECE) [0.625 mg diariamente] solos o en combinación con acetato de medroxiprogesterona (MPA) [0.625 mg/2.5 mg diariamente] comparados con placebo. El criterio principal de valoración fue la incidencia de cardiopatía coronaria (CC), por ejemplo infarto no fatal del miocardio (IM), IM silente y muerte coronaria. El criterio principal de valoración de seguridad fue la incidencia de cáncer de mama invasivo. El estudio no evaluó los efectos de la terapia de reemplazo hormonal en los síntomas menopáusicos.

El subgrupo de estrógenos solos se suspendió prematuramente debido a que se observó un riesgo incrementado de accidente vascular cerebral y se consideró que no se obtendría más información relacionada con los riesgos y beneficios de los estrógenos solos en los puntos finales primarios predeterminados. Los resultados del estudio de estrógenos- solos que incluyó a 10,739 mujeres (edad promedio de 63 años, rango de 50 a 79; 75.3% blancas, 15.1% de raza negra, 6.1% hispanas, 3.6% otra), después de un seguimiento promedio de 6.8 años se presentan en la tabla a continuación.

En el subestudio de estrógenos solos de la WHI, no hubo un efecto significativo global en el riesgo relativo (RR) de CC (0.95, intervalo de confianza nominal de 95% [ICn] 0.79 a 1.16); se reportó un RR ligeramente elevado de CC en el periodo temprano de seguimiento y disminuyó con el tiempo. No hubo un efecto significativo en el RR de cáncer de mama invasivo (RR 0.80, ICn de 95% 0.62 a 1.04) o cáncer colorrectal (RR 1.08, ICn de 95% 0.75 a 1.55) reportado. El uso de estrógenos se asoció con un riesgo aumentado con significancia estadística de evento cerebral vascular (RR 1.37, ICn de 95% 1.09 a 1.73) y trombosis venosa profunda (TVP) (RR 1.47, ICn de 95% 1.06 a 2.06). La RR de EP (RR 1.37, ICn de 95% 0.90 a 2.07) no aumentó significativamente. Un riesgo reducido con significancia estadística de fracturas de cadera, vertebral y total se reportó con el uso de estrógenos (RR 0.61, ICn de 95% 0.41 a 0.91), (RR 0.62, ICn de 95% 0.42 a 0.93), y (RR 0.70, ICn de 95% 0.63 a 0.79), respectivamente. El subestudio de estrógenos solos no reportó un efecto con significancia estadística sobre muerte por otras causas (RR 1.08, ICn de 95% 0.88 a 1.32) o un efecto en el riesgo de mortalidad global (RR 1.04, ICn de 95% 0.88 a 1.22). Estos intervalos de confianza no están ajustados para múltiples aspectos y múltiples comparaciones.

Riesgo relativo y absoluto observado
en el subestudio de estrógenos-solos de la WHIa

Evento

Riesgo relativo
TE contra placebo
(95% nICa)

TE
N=5310

Placebo
N=5429

Riesgo absoluto por 10,000 personas/año

Eventos CCb
   IM no fatalb
   Muerte por CCb

0.95 (0.79-1.16)
0.91(0.73-1.14)
1.01 (0.71-1.43)

53
40
16

56
43
16

Apoplejía

1.37 (1.09-1.73)

45

33

Trombosis venosa profundab

1.47(1.06-2.06)

23

15

Embolia pulmonar

1.37(0.90-2.07)

14

10

Cáncer mamario invasivob

0.80(0.62-1.04)

28

34

Cáncer colorrectal

1.08 (0.75-1.55)

17

16

Fractura de caderac

0.61 (0.41-0.91)

11

17

Fracturas vertebralesc

0.62(0.42-0.93)

11

17

Fracturas totalesc

0.70 (0.63-0.79)

139

195

Muerte por otras causasc,d

1.08 (0.88-1.32)

53

50

Mortalidad totalc

1.04(0.88-1.22)

81

78

a Intervalos nominales de confidencia sin ajustar para visiones múltiples y comparaciones múltiples.

b Los resultados están basados en datos adjudicados centralmente para un promedio de seguimiento de 7.1 años.

c Los resultados están basados en un promedio de seguimiento de 6.8 años.

d Todas las muertes, excepto las de cáncer de mama o colorrectal, CC definitiva/probable, EP, o enfermedad vascular cerebral.

Los resultados finales adjudicados para eventos CC del subestudio de estrógenos-solos, después de un seguimiento promedio de 7.1 años, no reportaron una diferencia global para los eventos primarios de CC (IM no fatales, IM silenciosos y muerte CC) en mujeres que reciben ECE solos comparadas con placebo.

El subestudio de estrógenos más progestina se suspendió también prematuramente, Según la regla predefinida de suspensión, después de un promedio de seguimiento de 5.2 años de tratamiento, el riesgo incrementado de cáncer de mama y eventos cardiovasculares, en el ese momento, excedieron los beneficios especificados (como una reducción del cáncer colorrectal y fractura de cadera). Los resultados del subestudio de estrógenos más progestina de la WHI que incluyó a 16,608 mujeres (edad promedio de 63 años; rango de 50 a 79, 83.9% blancas, 6.8% de raza negra, 5.4% hispanas, 3.9% otras) durante un seguimiento promedio de 5.6 años se presenta en la tabla que se muestra abajo. Estos resultados reflejan los datos adjudicados centralmente después de un seguimiento promedio de 5.6 años.

En el subestudio de estrógenos más progestina de la WHI, se asoció un riesgo aumentado en CC con la terapia hormonal combinada (RR 1.24, ICn de 95% 1.00 a 1.54). Esto fue más aparente en el primer año del estudio (RR 1.81, ICn de 95% 1.09 a 3.01). El RR de cáncer de mama invasivo (RR 1.24, ICn de 95% 1.01 a 1.54) se incrementó en mujeres con terapia hormonal combinada. El subestudio también reportó un aumento estadísticamente significativo de RR de eventos vasculares cerebrales en general (RR 1.31, ICn de 95% 1.02 a 1.68), evento vascular cerebral isquémico (RR 1.44, ICn de 95% 1.09 a 1.90), TVP (RR 1.95, ICn de 95% 1.43 a 2.67) y EP (RR 2.13, ICn de 95% 1.45 a 3.11). Los estrógenos más progestina se encontró que aumentan la densidad mineral ósea vs. placebo (3.7% vs. 0.14%, P<0.001) después de tres años. Una reducción con significancia estadística en el RR de fractura de cadera (RR 0.67, ICn de 95% 0.47 a 0.96), vertebral (RR 0.65, ICn de 95% 0.46 a 0.92), antebrazo/muñeca (RR 0.71, ICn de 95% 0.59 a 0.85) y total de fracturas (RR 0764, ICn de 95% 0.69 a 0.83) se asoció con el uso de estrógenos más progestina.

El uso de estrógenos más progestina se asoció con una disminución estadísticamente significativa en el riesgo de cáncer colorrectal invasivo (RR 0.56, ICn de 95% 0.38 a 0.81) aunque cuando se diagnosticaron los casos de cáncer colorrectal en las usuarias de tratamiento hormonal combinado, éste estaba más avanzado. Análisis adicionales no mostraron diferencias con significancia estadística en el riesgo relativo de cáncer endometrial (RR 0.81, ICn de 95% 0.48 a 1.36) o cervicouterino (RR 1.44, ICn de 95% 0.47 a 4.42) en pacientes con reemplazo hormonal combinado vs. placebo. Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, el subestudio de estrógenos más progestina no reportó un efecto estadísticamente significativo en muerte por otras causas (RR 0.92, ICn de 95% 0.74 a 1.14) y no hubo ningún efecto en el riesgo de mortalidad global (RR 0.98, ICn de 95% 0.82 a 1.18). Estos intervalos de confianza no están ajustados para múltiples aspectos y múltiples comparaciones.

Riesgo relativo y absoluto reportado del subestudio
de estrógenos más progestina de la WHIa

Evento

Riesgo relativo
TRH vs. Placebo
(95% nIC*b)

TRH
n =8 506

Placebo
n = 8102

Riesgo absoluto por 10,000 personas/años

Eventos por CC
   IM no fatal
   Muerte por CC

1.24 (1.00-1.54)
1.28 (1.00-1.63)
1.10 (0.70-1.75)

39
31
8

33
25
8

Todos los accidentes vasculares cerebrales

1.31 (1.02-1.68)

31

24

Accidente vascular cerebral isquémico

1.44 (1.09-1.90)

26

18

Trombosis venosa profunda

1.95 (1.43-2.67)

26

13

Embolia pulmonar

2.13 (1.45-3.11)

18

8

Cáncer de mama invasivoc

1.24 (1.01-1.54)

41

33

Cáncer colorrectal invasivo

0.56 (0.38-0.81)

9

7

Cáncer endometrial

0.81 (0.48-1.36)

6

7

Cáncer cervicouterino

1.44 (0.47-4.42)

2

1

Fractura de cadera

0.67 (0.47-0.96)

11

16

Fracturas vertebrales

0.65 (0.46-0.92)

11

17

Fracturas antebrazo/muñeca

0.71 (0.59-0.85)

44

62

Total de fracturas

0.76 (0.69-0.83)

152

199

a Los resultados están basados en datos adjudicados centralmente. Los datos de mortalidad no fueron parte de los datos adjudicados; sin embargo, los datos a 5.2 años de seguimiento no mostraron diferencia entre los grupos en términos de la causa-total de mortalidad (RR 0.98, 95% nIC 0.82 a 1.18).

b Intervalos de confidencia sin ajustar para visiones múltiples y comparaciones múltiples.

c Incluye cáncer de mama metastasico y no metastásico con la excepción de cáncer de mama in situ.

Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud en Mujeres: En el Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHIMS), un estudio ancilar del WHI, se aleatorizó con ECE más MPA 0.625 mg/2.5 mg diariamente) o placebo a una población de 4,532 mujeres de una edad de 65 a 79 años. En una segunda población del WHIMS se aleatorizaron con ECE (0.625 mg diariamente) o placebo a 2,947 mujeres histerectomizadas, de 65 a 79 años de edad. Después de un seguimiento promedio de 4 cuatro años, se reportó en el grupo de estrógenos- más -progestina comparado con placebo un riesgo relativo de 2.05 (95% IC 1.21 a 3.48) para probable demencia. En el grupo de estrógenos solos, después de un seguimiento promedio de 5.2 años, se reportó un riesgo relativo comparado con placebo de 1.49 (95% IC 0.83 a 2.66) para probable demencia. Cuando los datos de las dos poblaciones se globalizaron como se planeó en el protocolo del WHIMS, el riesgo relativo global reportado para probable demencia fue de 1.76 (IC del 95% 1.19 a 2.60). Ya que este estudio fue conducido en mujeres de 65 a 79 años, no se sabe si estos hallazgos aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes (ver Precauciones generales, Demencia).

Eficacia clínica:

·      Síntomas vasomotores asociados con la deficiencia estrogénica. Ochenta por ciento de las mujeres postmenopáusicas experimentan bochornos (sensaciones de calor intenso en la parte superior del tronco y la cara, enrojecimiento de la piel y sudoración), como resultado del decremento de las hormonas ováricas. Estos síntomas vasomotores se observan en las mujeres ya sea que la menopausia sea inducida quirúrgicamente o espontánea. Sin embargo, los bochornos pueden ser más intensos en las mujeres que experimentan menopausia quirúrgica. Los bochornos pueden empezar antes del cese de la menstruación. Varios estudios doble ciego, aleatorios, controlados con placebo, con intercambio cruzado de grupos, han confirmado una reducción significativa en los bochornos experimentados por las mujeres menopáusicas que toman PREMARIN*.

·      Osteoporosis asociada con la deficiencia estrogénica. El tratamiento estrogénico de reemplazo es la modalidad individual más eficaz para la prevención de osteoporosis (la pérdida de masa ósea) en las mujeres postmenopáusicas. El estrógeno reduce la resorción ósea y retardada o detiene la pérdida postmenopáusica de masa ósea. Los estudios sugieren que el estrógeno reduce la frecuencia de las fracturas vertebrales. Un estudio clínico demostró incluso cuando el estrógeno fue iniciado tan tardíamente como quince años después de la menopausia, la pérdida ulterior de la masa ósea fue prevenida, aunque no se observó restauración de la masa ósea. El efecto sobre la conservación de la masa ósea sólo se sostiene mientras se continúe el tratamiento con estrógenos conjugados. Hay diferencias en el riesgo de osteoporosis entre los diferentes grupos étnicos.

·      Vaginitis atrófica y uretritis atrófica asociadas con la deficiencia estrogénica. En ausencia de estimulación estrogénica, los tejidos vulvares y vaginales se contraen, las paredes de la vagina se adelgazan y secan y desaparecen los pliegues vaginales. Pueden presentarse hipersensibilidad y prurito, con disuria y desapareunia resultantes. El coito puede causar fisuras y ulceraciones del tejido, con manchado o sangrado. Estos cambios son reversibles con la administración del tratamiento estrogénico de reemplazo.

CONTRAINDICACIONES:

·      Sospecha o diagnóstico de embarazo (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

·      Sangrado uterino anormal no diagnosticado.

·      Sospecha o diagnóstico de neoplasia dependiente de estrógenos (por ejemplo, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial).

·      Historia de enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, apoplejía, infarto del miocardio) o tromboembolismo profundo (tal como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar.

·      Disfunción o enfermedad hepática activa o crónica.

·      Hipersensibilidad conocida o sospechada a ingredientes.

PRECAUCIONES GENERALES:

Puede ocurrir la absorción sistémica con el uso de crema vaginal con ECE. Se deberán de tomar en consideración las precauciones y advertencias asociadas con el tratamiento oral de ECE.

Retención de líquidos: Debido a que los estrógenos/progestágeno pueden causar cierto grado de retención de líquidos, en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por este factor, como disfunción cardiaca o renal, garantizar una observación minuciosa cuando se prescriben estrógenos.

Hipertrigliceridemia: En el estudio de Salud y Osteoporosis, Progestina y Estrógeno (HOPE), la media de los incrementos de la línea basal en los triglicéridos séricos después de un año de tratamiento con ECE 0.625, 0.45 y 0.3 mg comparados con placebo fueron de 34.3,30.2,25.1, y 10.7 respectivamente.

Antecedentes de ictericia colestásica: Para  pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o embarazo, deberá tenerse precaución, y en caso de recurrencia, deberá suspenderse el medicamento.

Hipertensión: En un pequeño número de reportes de casos, se han atribuido incrementos sustanciales en la presión arterial durante la TE a reacciones idiosincrásicas a estrógenos. En un estudio clínico extenso aleatorizado, controlado con placebo, no se observó ningún efecto generalizado de TE sobre la presión arterial.

Exacerbación de otros padecimientos: La terapia de reemplazo estrogénico/hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico, y hemangiomas hepáticos, y en mujeres con estos padecimientos deberá utilizarse con precaución.

La endometriosis puede exacerbarse con la administración de la TE/TH. Deberá de considerarse la adición de una progestágeno en mujeres que se hayan sometido a una histerectomía pero que se conozca que tienen endrometriosis residual, ya que se han reportado casos de transformación maligna después de terapia con estrógenos solos.

Hipocalcemia: En pacientes con una enfermedad que predisponga a una hipocalcemia severa preexistente, los estrógenos deben utilizarse con precaución.

Hipotiroidismo: Las pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable (ver Alteraciones de pruebas de laboratorio).

Monitoreo de laboratorio: La administración de estrógenos deberá guiarse por una respuesta clínica más que por los niveles hormonales (por ejemplo, estradiol, HFE).

Sangrado uterino: Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal (ver Advertencias especiales, Cáncer endometrial).

Uso pediátrico: Pese a que la terapia de reemplazo estrogénico se ha utilizado para inducir la pubertad en adolescentes con ciertas formas de retraso de la pubertad, no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricas. El tratamiento con estrógenos en niñas prepúberes también induce desarrollo prematuro de mamas y cornificación vaginal, y puede inducir sangrado uterino.

Dado que dosis grandes y repetidas de estrógenos durante un periodo de tiempo prolongado han mostrado acelerar el cierre epifisiario, la terapia hormonal no debe iniciarse antes de que éste haya ocurrido a fin de no comprometer el crecimiento final.

Condones de látex: La crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino ha mostrado que debilita los condones de látex. Se deberá de considerar el potencial de que la crema de estrógenos conjugados de origen equino debilite y contribuya al fallo de los condones, diafragmas, o cubiertas cervicales elaboradas de látex o hule.

Uso geriátrico: El subestudio de estrógenos solos de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI) reportó un incremento en el riesgo de apoplejía comparado con el placebo en mujeres posmenopáusicas de 65 años de edad o mayores (ver Farmacocinética y farmacodinamia y Precauciones generales).

Un subestudio del Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHIMS), un estudio ancilar del WHI conducido en mujeres de 65 a 79 de edad, reportó un riesgo incrementado de desarrollar probable demencia cuando se comparó con placebo (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Advertencias especiales:

A. General: Puede presentarse absorción sistémica con el uso de crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino. Se deben tener en consideración las precauciones, advertencias y reacciones adversas asociadas con el tratamiento oral de estrógenos conjugados de origen equino.

B. Riesgo cardiovascular: La TE se ha reportado con un riesgo mayor de apoplejía y trombosis venosa profunda (TVP).

Los pacientes que tienen factores de riesgo para trastornos trombóticos deberán mantenerse bajo observación cuidadosa.

Apoplejía: En el subestudio de estrógenos solos de la Iniciativa de Salud en Mujeres no se reportó efecto en eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definidos como infarto al miocardio no fatal, IM silente o muerte debida a CC) en mujeres que recibieron estrógenos solos comparadas con placebo. Se reportó en el grupo de estrógenos solos un ligero riesgo elevado de CC en el periodo de seguimiento temprano, que disminuyó con el tiempo. Si ocurre una apoplejía o se sospecha, los estrógenos deberán ser discontinuados inmediatamente (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Tromboembolia venosa: En el subestudio de estrógenos solos del WHI el riesgo incrementado de trombosis venosa profunda, se reportó que era estadísticamente significativo (23 vs. 15 por 10,000 persona-años). El riesgo de embolia pulmonar (PE) se reportó que se incrementó, aunque no alcanza significancia estadística. El aumento en el riesgo de TEV (TVP y EP) se demostró durante los primeros dos años (30 vs. 22 por 10,000 persona-años). Si ocurriera una TEV o se sospechara, los estrógenos deberán discontinuarse inmediatamente (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Si es factible, los estrógenos deberán ser descontinuados por lo menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía del tipo de las asociadas con un aumento en el riesgo de tromboembolismo, o durante periodos prolongados de inmovilización.

C. Neoplasias malignas:

Cáncer endometrial: El uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto ha sido asociado con u aumento en el riesgo de cáncer endometrial (ver Farmacocinética y farmacodinamia y Precauciones generales).

El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos sin oposición es casi 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y al parecer depende de la duración del tratamiento y dosis de estrógenos. Al parecer, el riesgo mayor está asociado con un uso prolongado, con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 años o más, y este riesgo ha mostrado persistir por lo menos durante 8 a 15 años después de suspender la TE. La adición de una progestina a la terapia posmenopáusica estrogénica ha demostrado la reducción del riesgo de hiperplasia endometrial, que podría ser un precursor del cáncer endometrial (ver Precauciones generales).

Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman estrógenos o estrógenos-más-progestágeno combinados. Deberán tomarse medidas adecuadas de diagnóstico, para descartar malignidad en todos los casos de sangrado uterino anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

Cáncer de mama: Los estudios que incluyen el uso de estrógenos por mujeres posmenopáusicas han reportado resultados inconsistentes en el riesgo de cáncer de mama. El estudio clínico aleatorizado más importante proporcionando información acerca de este asunto es la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI) (ver Farmacocinética y farmacodinamia). En el subestudio del WHI de estrógenos solos, después de un promedio de 7.1 años de seguimiento, los ECE (0.625 mg diariamente) no estuvieron asociados con un riesgo incrementado de cáncer de mama invasivo.

Algunos estudios observacionales han reportado un incremento en el riesgo de cáncer de mama para la terapia con estrógenos solos después de varios años de uso. El riesgo incrementa con la duración del uso, y parece retornar al nivel basal dentro de aproximadamente cinco años de detener el tratamiento (solamente los estudios observacionales tienen datos substanciales en el riego después de parar).

Se ha reportado que el uso de estrógenos resulta en un aumento de mastografías anormales, requiriendo de una evaluación posterior.

Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, el uso de productos con estrógenos solos, se ha asociado con un riesgo incrementado de cáncer de ovario después de muchos años de uso. Los estudios epidemiológicos tampoco muestran una asociación significativa.

D. Demencia: En un subestudio del Estudio Memoria de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHIMS), un estudio ancilar del WHI llevado a cabo en mujeres de 65 a 79 de edad, se reportó un incremento de riesgo de desarrollar una demencia probable cuando se compararon con placebo (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

E. Colecistopatía: Se ha reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que requiere cirugía en mujeres bajo TE/TH.

F. Anomalías visuales: En pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis vascular de la retina. Suspender el medicamento en espera de la exploración si se presenta pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un rápido inicio de proptosis, diplopia o migraña. Si la exploración revela papiledema o lesión vascular de la retina, deberá suspenderse el medicamento.

G. Terapia paliativa en hombres: Dosis altas de estrógenos (5 mg de estrógenos conjugados por día), comparados con aquellos utilizados para tratar el cáncer de próstata y mama, han mostrado en un extenso estudio clínico prospectivo en hombres incrementar los riesgos de infarto de miocardio no mortal, embolia pulmonar, y tromboflebitis.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Los estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo (ver Contraindicaciones).

La administración de estrógenos en madres amamantando ha mostrado que disminuye la cantidad y calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche de madres que reciben el medicamento. Deberá tenerse precaución cuando se administren estrógenos a madres amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Puede existir la absorción sistémica con el uso de la crema vaginal de ECE. Se deberán tomar en consideración las reacciones adversas asociadas con el tratamiento oral con ECE.

Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas con la crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino o son efectos indeseables asociados con estrógenos. No es posible calcular las frecuencias de estos eventos basados en los datos de ventas a pacientes expuestos porque la dosis de la crema con estrógenos conjugados de origen equino varia de paciente a paciente y el producto está disponible alrededor del mundo en varias presentaciones.

Clase por sistema de órgano

Reacción adversa

Sistema reproductor y trastornos de mama

Sangrado irruptivo/dismenorrea/manchado, dismenorrea/dolor pélvico
Mastalgia, sensibilidad mamaria a la palpación, agrandamiento mamario, secreciones
Reacciones de malestar en el sitio de aplicación incluyendo quemazón, irritación, prurito genital; descarga vaginal; leucorrea; ginecomastia en hombres
Tamaño aumentado de leiomiomas uterino
Hiperplasia endometrial

Trastornos gastrointestinales

Náusea; vómito; distensión y dolor abdominal
Pancreatitis; colitis isquémica

Trastornos del sistema nervioso

Mareo; cefalea; migraña; nerviosismo
Accidente cerebrovascular/apoplejía; exacerbación de corea

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos

Artralgias; calambres en piernas

Trastornos psiquiátricos

Cambios en libido; alteraciones en el estado de ánimo; irritabilidad; depresión; demencia

Trastornos vasculares

Embolia pulmonar; trombosis venosa

Trastornos generalizados y en las condiciones del sitio de administración

Edema

Trastornos en la piel y tejido subcutáneo

Alopecia
Cloasma/melasma; hirsutismo; prurito; erupción cutánea
Eritema multiforme; eritema nodoso

Trastornos hepato-biliares

Colecistopatía
Ictericia colestática

Infecciones e infestaciones

Vaginitis, incluyendo candidiasis vaginal
Síndrome como-cistitis

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)

Cáncer de mama, cáncer de ovario, cambios mamarios fibroquísticos
Cáncer endometrial; aumento de tamaño de hemangiomas hepáticos; potenciación del crecimiento de meningioma benigno

Trastornos del sistema inmune

Urticaria, angioedema; hipersensibilidad; reacciones anafilácticas/anafilactoides

Trastornos de metabolismo y nutrición

Intolerancia a la glucosa, hipocalcemia (en pacientes con condiciones preexistentes de una enfermedad que pueda predisponer una hipocalcemia)

Trastornos oculares

Intolerancia a los lentes de contacto
Trombosis vascular retineana

Trastornos cardiacos

Infarto al miocardio

Investigaciones

Cambios en el peso (aumento o disminución)
Aumento en los triglicéridos
Elevación de la presión arterial

Endocrino

Pubertad precoz

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Los estudios in vitro e in vivo han mostrado que los estrógenos son metabolizados parcialmente por el citocromo P4503A4(CYP3A4). Por lo tanto, los inductores o inhibidores del CYP3A4 podrían afectar el metabolismo del medicamento estrógeno. Los inductores del CYP3A4, tales como las preparaciones con St. John’s Wort (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, rifampicina y dexametasona podrían reducir las concentraciones plasmáticas de los estrógenos, posiblemente resultando en una disminución de los efectos terapéuticos y/o cambios en el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de la CYP3A4, tales como cimetidina, eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir y jugo de toronja, podrían incrementar las concentraciones plasmáticas de los estrógenos y podrían resultar en eventos adversos.

Datos de un estudio de interacciones medicamentosas que incluyeron estrógenos conjugados naturales de origen equino y acetato de medroxiprogesterona, indican que la disposición farmacocinética de ambos fármacos no se altera cuando éstos se administran conjuntamente. No se han realizado otros estudios clínicos de interacciones medicamentosas con estrógenos conjugados naturales de origen equino.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Tiempo de protrombina acelerado, tiempo de tromboplastina parcial, y tiempo de agregación plaquetaria; cuenta plaquetaria incrementada; factores II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad coagulante VIII, IX, X, XII, complejo VII-X complejo II-VII-X y beta-tromboglobulina incrementados; niveles disminuidos de factor antiXa y antitrombina III, actividad disminuida antitrombina III; niveles incrementados de fibrinógeno y actividad de fibrinógeno; incrementado el antígeno plasminógeno y actividad.

Los estrógenos pueden aumentar la globulina transportadora de hormonas tiroideas (TBG, por sus siglas en inglés) lo que lleva a un incremento en hormona tiroidea total circulante, medida por yodo unido a proteínas (PBI, por sus siglas en inglés), niveles T4 por columna o radioinmunoensayo o niveles T3 por radioinmunoensayo. La captación de la resina T3 disminuye, reflejando niveles elevados de TBG. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran.

Otras proteínas transportadoras pueden elevarse en suero, es decir la globulina transportadora de corticosteroides (CBG, por sus siglas en inglés), globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés) produciendo un aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones libres o biológicamente activas de hormonas permanecen sin cambio pueden disminuir. Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato angiotensinógeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Concentraciones plasmáticas incrementadas de HDL y HDL2 subfracción colesterol, concentraciones reducidas de colesterol LDL, niveles incrementados de triglicéridos.

Tolerancia a la glucosa deteriorada.

La respuesta a metirapona puede disminuir.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

El tratamiento estrogénico durante el embarazo está asociado con un mayor riesgo de defectos congénitos en los órganos reproductivos del feto masculino y femenino, un mayor riesgo de adenosis vaginal, displasia de células escamosas del cérvix y cáncer vaginal en la mujer en una etapa posterior de la vida.

Mutagénesis y carcinogénesis. La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, cérvix, vagina e hígado. No hay evidencia concluyente de que los estrógenos aumenten el riesgo de cáncer mamario en las mujeres postmenopáusicas.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

La administración debe ser cíclica (por ejemplo, tres semanas de aplicación y una semana de descanso) y solo por períodos cortos.

Se debe seleccionar la dosis mínima que controle los síntomas y se debe descontinuar si persisten las molestias.

Intervalo posológico habitual: ½ a dos gramos al día, por vía vaginal, dependiendo de la severidad de la afección.

Procurar que la descontinuación o disminución del medicamento se realice a intervalos de 3 a 6 meses.

Uso concomitante con progestageno: La adición de un progestágeno durante la administración de estrógenos reduce el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial, el cual ha estado asociado con el uso a largo plazo de estrógenos sin oposición. Los estudios morfológicos y bioquímicos del endometrio sugieren que es necesario administrar durante 10 a 14 días para proporcionar la maduración máxima del endometrio con objeto de eliminar cualquier alteración hiperplásica.

Como los progestágenos se administran para proteger contra las alteraciones hiperplásicas del endometrio, las pacientes sin tuero pueden no necesitar un progestágeno.

La administración debe ser cíclica (por ejemplo, tres semanas de tratamiento y una de descanso) y solo para terapia a corto plazo.

Las pacientes deberán ser reevaluadas periódicamente para determinar si el tratamiento de los síntomas es necesario todavía.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Los síntomas de sobredosificación de productos conteniendo estrógenos en adultos y niños pueden incluir nausea, vómito, tensión mamaria, mareo, dolor abdominal, somnolencia/fatiga; puede ocurrir en las mujeres sangrado por deprivación. No existe ningún antídoto específico, y de ser necesario el tratamiento adicional debe ser sintomático.

PRESENTACIONES:

PREMARIN* Crema vaginal con 0.625 mg/g: Tubo con 43 g, con aplicador especial plástico.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCION:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

LABORATORIO Y DIRECCION:
WYETH, S.A. de C.V.
Poniente 134 No. 740
Col. Industrial Vallejo
02300 México, D.F.
* Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA:
Reg. Núm. 44321, S.S.A. IV
KEAR-083300415D0201/RM2008/IPPA