- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Estradiol y ciproterona.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

11 grageas blancas y 10 grageas de color

Cada gragea blanca contiene:

Valerato de estradiol.................... 2.00 mg

Excipiente cbp.............................. 1 gragea

Cada gragea de color contiene:

Valerato de estradiol.................... 2.00 mg

Acetato de ciproterona................ 1.00 mg

Excipiente cbp.............................. 1 gragea

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

·      Terapia de reemplazo hormonal (TRH) en trastornos climatéricos, manifestaciones de atrofia de piel y tracto urogenital, trastornos depresivos del climaterio, manifestaciones carenciales debidas a la menopausia natural o a hipogonadismo, castración o falla ovárica primaria en mujeres con útero intacto.

·      Prevención de la osteoporosis postmenopáusica.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinámicas: CLIMENE^® contiene el estrógeno valerato de estradiol, una prodroga del 17 -estradiol humano natural.

El componente acetato de ciproterona es un derivado sintético de la hidroxiprogesterona con propiedades progestágenas, antigonadotrópicas y antiandrogénicas.

Con la composición y el régimen secuencial de CLIMENE^®, representado por una monofase a base de estrógeno de 11 días de duración, una fase combinada de estrógeno y progestágeno de 10 días de duración y un intervalo sin tratamiento de 7 días de duración, se establece un ciclo menstrual en mujeres con útero intacto, siempre que el preparado se tome de forma regular.

La ovulación no se inhibe con el empleo de CLIMENE^®, y la producción endógena de hormonas apenas se ve afectada.

Durante el climaterio, la reducción y finalmente la pérdida de la secreción ovárica de estradiol puede dar como resultado una inestabilidad de la termorregulación, que provoca sofocos asociados a trastornos del sueño y sudoración excesiva. Los signos de atrofia de la piel y las mucosas (sobre todo en la región del tracto urogenital) pueden verse favorablemente afectados.

Otros síntomas menos específicos que a menudo se mencionan como parte del síndrome climatérico son molestias de tipo anginoso, palpitaciones, irritabilidad, nerviosismo, falta de energía y de capacidad de concentración, problemas de memoria, pérdida de la libido y dolores articulares y musculares. La terapia de reemplazo hormonal (TRH) alivia muchos de estos síntomas del déficit de estradiol en mujeres menopáusicas.

La TRH con CLIMENE^® reduce la resorción ósea y retarda o detiene la pérdida ósea postmenopáusica. Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con TRH reduce el riesgo de fracturas periféricas en mujeres postmenopáusicas. Cuando se suspende la TRH, la masa ósea disminuye a una velocidad comparable a la del período postmenopáusico inmediato. No hay pruebas de que la TRH restaure la masa ósea devolviéndola a niveles premenopáusicos. La TRH tiene también un efecto positivo sobre el contenido de colágeno de la piel y sobre el grosor de ésta, y puede retrasar el proceso de formación de arrugas en la piel. Además, las propiedades antiandrogénicas del acetato de ciproterona pueden apoyar los efectos beneficiosos de CLIMENE^® en trastornos relacionados con los andrógenos (por ejemplo, acné, seborrea, alopecia androgenética).

La TRH con CLIMENE^® modifica el perfil lipídico. Reduce el colesterol total y el colesterol LDL, y puede aumentar los niveles de colesterol HDL y de triglicéridos. Como carece de propiedades androgénicas, los efectos neutralizantes del acetato de ciproterona sobre los efectos metabólicos del estrógeno que contiene CLIMENE^® son escasos o nulos. Se observó que los efectos de CLIMENE^® fueron particularmente pronunciados en mujeres con un patrón lipoproteico significativamente aterogénico.

La adición de un progestágeno al régimen de reemplazo de estrógenos durante 10 días por ciclo como mínimo, como ocurre con CLIMENE^®, reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y el consiguiente riesgo de adenocarcinoma en mujeres con útero intacto. No se ha demostrado que la adición de un progestágeno a un régimen de reemplazo de estrógenos interfiera con la eficacia de los estrógenos en sus indicaciones aprobadas.

Estudios observacionales y el ensayo clínico “Women´s Health Initiative” (WHI) con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP)  sugieren una reducción en la morbilidad del cáncer de colon en mujeres posmenopáusicas que emplean TRH. En la rama del WHI que empleó  EEC exclusivamente no se observó una reducción del riesgo. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Propiedades farmacocinéticas:

Valerato de estradiol:

Absorción: El valerato de estradiol se absorbe rápida y completamente. El éster esteroide se hidroliza en estradiol y ácido valérico durante la absorción y el primer paso hepático. Al mismo tiempo, el estradiol experimenta una intensa metabolización adicional que lo convierte, por ejemplo, en estrona, estriol y sulfato de estrona. Sólo 3% aproximadamente del estradiol queda biodisponible tras la administración oral de valerato de estradiol. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del estradiol.

Distribución: Suelen alcanzarse concentraciones máximas de estradiol en suero de aproximadamente 30 pg/ml entre 4 y 9 horas después de la toma de la gragea. En las 24 horas siguientes a dicha ingestión, los niveles séricos de estradiol disminuyen a concentraciones de aprox. 15 pg/ml.

El estradiol se une a la albúmina y a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). La fracción sérica de estradiol no ligada a proteínas es de 1 a 1.5% aproximadamente, y la fracción unida a la SHBG está en el rango de 30 a 40%.

El volumen aparente de distribución de estradiol tras una sola administración por vía intravenosa es de 1 lt./kg aproximadamente.

Metabolismo: Una vez hidrolizado el éster del valerato de estradiol administrado exógenamente, el metabolismo del fármaco sigue las vías de biotransformación del estradiol endógeno. El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado, pero también fuera de él, por ejemplo en el intestino, el riñón, el músculo esquelético y los órganos blanco. Estos procesos consisten en la formación de estrona, estriol, catecolestrógenos y conjugados de sulfato y ácido glucurónico con estos compuestos, que son llamativamente menos estrogénicos o incluso no estrogénicos.

Eliminación: La depuración sérica total del estradiol tras una sola administración por vía intravenosa muestra una elevada variabilidad entre 10 y 30 ml/min/kg. Una cierta proporción de metabolitos de estradiol se elimina por la bilis y es sometida a la llamada circulación enterohepática. En última instancia, los metabolitos del estradiol son eliminados principalmente como sulfatos y glucurónidos por la orina.

Condiciones en fase de equilibrio: Los niveles séricos de estradiol que se observan tras la administración múltiple son aproximadamente el doble que los que se observan tras la administración de una sola dosis. En promedio, la concentración de estradiol varía entre 30 (niveles mínimos) y 60 pg/ml (niveles máximos). La estrona, como metabolito menos estrogénico, alcanza una concentración en suero unas 8 veces superior, y la concentración de sulfato de estrona llega a ser unas 150 veces superior. Cuando se suspende el tratamiento con CLIMENE^® los niveles de estradiol y estrona previos al tratamiento se recuperan en 2 a 3 días.

Acetato de ciproterona:

Absorción: Tras su administración por vía oral, el acetato de ciproterona se absorbe rápida y completamente en un amplio intervalo posológico. La biodisponibilidad absoluta del acetato de ciproterona tras su administración por vía oral es aproximadamente de 88% de la dosis administrada.

Distribución: Se alcanzan concentraciones máximas de acetato de ciproterona en suero de 8 ng/ml aproximadamente 1 a 2 horas después de una sola administración de 1 mg de acetato de ciproterona. Posteriormente los niveles séricos de acetato de ciproterona disminuyen de forma bifásica, con vidas medias de 0.8 horas y 2.3 días.

El acetato de ciproterona se encuentra casi exclusivamente unido a la albúmina sérica. Aproximadamente 3.5 a 4% de la concentración total de acetato de ciproterona no se encuentra unido a proteínas. La unión del acetato de ciproterona a las proteínas del plasma parece ser básicamente inespecífica, puesto que sólo se une en pequeñas cantidades a las proteínas termolábiles como SHBG y CBG, lo que indica que las variaciones de la SHBG no afectan la farmacocinética del acetato de ciproterona.

Biotransformación: El acetato de ciproterona se metaboliza por diversas vías, incluyendo la hidroxilación y la conjugación. En el suero humano, el principal metabolito es el derivado 15 β-hidroxi.

Eliminación: La tasa de depuración total del acetato de ciproterona del suero es de 3.6 ml/min/kg. Parte de la dosis se elimina intacta por la bilis. La mayor parte de la dosis se elimina en forma de metabolitos en una proporción orina: bilis de 3:7 y una vida media de 1.9 días aproximadamente. Los metabolitos del suero se eliminan con una vida media similar de 1.7 días.

Condiciones en fase de equilibrio: Debido a la prolongada vida media del acetato de ciproterona en suero, cabe esperar una acumulación de éste en un factor de 2 a 2.5 en suero durante un ciclo de tratamiento.

CONTRAINDICACIONES:

No se debe iniciar la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en presencia de cualquiera de las situaciones enumeradas a continuación. Se debe suspender inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas durante el empleo de la TRH.

·      Embarazo y lactancia.

·      Hemorragia vaginal sin diagnosticar.

·      Sospecha o certeza de cáncer de mama.

·      Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidas por los esteroides sexuales.

·      Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).

·      Enfermedad hepática severa.

·      Tromboembolismo arterial agudo (por ejemplo, infarto del miocardio, accidente cerebro-vascular).

·      Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de tales condiciones.

·      Hipertrigliceridemia severa.

·      Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de CLIMENE^®.

PRECAUCIONES GENERALES:

CLIMENE^® no puede usarse como anticonceptivo.

Para evitar un embarazo se emplearán, dado el caso, medidas anticonceptivas no hormonales, con excepción de los métodos del ritmo y de la temperatura. Si hay indicios para sospechar la presencia de un embarazo, hay que interrumpir la toma hasta que quede excluida esta posibilidad (véase la sección  “Precauciones y restricciones de uso durante el embarazo y lactancia”).

Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de riesgo/beneficio para el tratamiento de la paciente.

Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:

·      Cefaleas migrañosas o frecuentes e inusualmente intensas que se presentan por primera vez, o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular.

·      La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso de esteroides sexuales en una ocasión anterior.

·      Síntomas o sospecha de un evento trombótico.

En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación riesgo/beneficio, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia.

Tromboembolismo venoso: Tanto los estudios aleatorizados controlados como los estudios epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV.

Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (ocurrencia de TEV en un pariente directo a temprana edad puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No existe una opinión unánime sobre el posible papel de las várices en el TEV.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o post-traumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.

Tromboembolismo arterial: En dos extensos ensayos clínicos en los cuales se emplearon estrógenos equinos conjugados (EEC) con acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento en el riesgo de enfermedad coronaria isquémica durante el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio. Un extenso ensayo clínico con EEC exclusivamente mostró una reducción potencial en las tasas de enfermedad coronaria isquémica en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio. Como resultado secundario, en dos grandes ensayos clínicos en los cuales se emplearon EEC solos o combinados con AMP se observó un aumento de 30 a 40% en el riesgo de accidente cerebro-vascular. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral.

Enfermedades de la vesícula biliar: Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.

Demencia: Evidencia limitada obtenida a partir de ensayos clínicos con preparados que contienen EEC señala que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades iguales o superiores a los 65 años. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Tumores:

Cáncer de seno: Estudios clínicos y observacionales han mostrado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de seno en mujeres que utilizan TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico hecho precozmente, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores pre-existentes o una combinación de ambos.

Los estimativos para los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de seno reportados en más de 50 estudios epidemiológicos oscilan en la mayoría de ellos entre 1 y 2.

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutral con productos que solo contienen estrógenos.

Dos extensos ensayos clínicos realizados con EEC solos o en combinación continua con AMP mostraron estimativos de riesgo de 0.77 (IC 95%: 0.59 a 1.01) ó de 1.24 (IC 95%: 1.01 a 1.54) después de 6 años de empleo de TRH. Se desconoce si este aumento del riesgo también se extiende a otros preparados de TRH.

Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de seno por ejemplo, con el retraso de la menopausia natural, la ingestión de alcohol o la presencia de adiposidad.

El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH.

En la mayoría de los estudios se ha informado que los tumores que se diagnostican en usuarias actuales o recientes de TRH tienden a estar mejor diferenciados que aquellos que se encuentran en mujeres no usuarias. La información disponible acerca de la extensión más allá del seno no es concluyente.

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de seno en algunos casos.

Cáncer endometrial: La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial. Los estudios sugieren que la adición apropiada de progestágenos al régimen elimina este aumento en el riesgo.

Tumores hepáticos: Durante el tratamiento con sustancias hormonales tales como las que contienen los productos empleados en TRH, se han observado algunas veces tumores hepáticos benignos y más raramente aún malignos, que en casos aislados pueden provocar hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la paciente. Si se presenta dolor epigástrico severo, aumento del tamaño del hígado ó signos de hemorragia intraabdominal, se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial.

Otras afecciones: No se ha establecido una asociación general entre la TRH y el desarrollo de hipertensión clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres tratadas con TRH, pero es raro que alcancen relevancia clínica. No obstante, si en casos individuales se detecta una hipertensión clínicamente significativa que se mantiene durante la TRH, debe considerarse la posibilidad de suspenderla.

Los trastornos hepáticos leves, incluyendo hiperbilirrubinemias como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser estrechamente vigilados, comprobando periódicamente las pruebas de función hepática. En caso de deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TRH.

Las mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados deben ser objeto de una vigilancia especial. En estas mujeres, la TRH puede estar asociada a un aumento de los niveles de triglicéridos, lo que comporta riesgo de pancreatitis aguda.

Aunque la TRH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen TRH. No obstante, las mujeres diabéticas que empleen TRH deben ser observadas cuidadosamente.

Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica por la TRH, como una hemorragia uterina anormal. De producirse hemorragias uterinas anormales de forma frecuente o persistente durante el tratamiento, está indicado proceder a una evaluación endometrial.

Los miomas uterinos pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. De observarse esta circunstancia, debe suspenderse el tratamiento.

Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis se recomienda suspender el tratamiento.

Si se sospecha de la existencia de un prolactinoma, éste debe ser descartado antes de iniciar el tratamiento.

Puede producirse cloasma ocasionalmente, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras tomen TRH.

Aunque no se ha demostrado en forma concluyente que exista una asociación, se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el uso de TRH. Las mujeres que las padezcan y reciban tratamiento con TRH deben ser estrechamente vigiladas.

·      Epilepsia.

·      Enfermedad benigna de las mamas.

·      Asma.

·      Migraña.

·      Porfiria.

·      Otoesclerosis.

·      Lupus eritematoso sistémico.

·      Corea menor.

Examen/consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con TRH, es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completos, guiados por las “Contraindicaciones” y las “Precauciones generales” y éstos deben repetirse periódicamente. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las normas prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluida la citología cervical de rutina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

La TRH no está indicada durante el embarazo o la lactancia.

Si se presenta un embarazo durante la terapia con CLIMENE^®, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Estudios epidemiológicos realizados a gran escala con hormonas esteroides no han revelado un riesgo elevado de defectos congénitos en hijos de mujeres que emplearon tales hormonas  antes del embarazo, ni de efectos teratogénicos cuando se emplearon inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo.

Pequeñas cantidades de hormonas sexuales se pueden eliminar por la leche humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los efectos secundarios más graves asociados con el uso de terapia de reemplazo hormonal se citan en la sección “Precauciones generales”.

Otros efectos secundarios que se han comunicado en usuarias de terapia de reemplazo hormonal (datos de post-marketing), pero para los cuales la asociación con CLIMENE^® no ha sido confirmada ni refutada son:

Se anota el término MedDRA más apropiado (versión 8.0) para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos o condiciones relacionadas, pero deben tenerse también en cuenta.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Cuando se inicie la TRH, se suspenderá la administración de anticonceptivos hormonales y se aconsejará a la paciente que, de ser necesario, tome medidas anticonceptivas no hormonales.

Interacción con fármacos: El tratamiento a largo plazo con fármacos inductores de las enzimas hepáticas (por ejemplo, diversos anticonvulsivantes y antimicrobianos) puede aumentar la depuración de las hormonas sexuales y reducir su eficacia clínica. Tales propiedades inductoras de las enzimas hepáticas se han establecido con las hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina y rifampicina; también se sospecha de la oxcarbazepina, topiramato, felbamato y griseofulvina. La inducción enzimática máxima no suele observarse antes de 2 a 3 semanas, pero puede mantenerse entonces al menos hasta por 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico.

En casos aislados se ha observado una reducción de los niveles de estradiol con el uso simultáneo de determinados antibióticos (por ejemplo, penicilinas y tetraciclina).

Las sustancias que experimentan una conjugación importante (por ejemplo, paracetamol) pueden aumentar la biodisponibilidad del estradiol por inhibición competitiva del sistema de conjugación durante la absorción.

En casos individuales, pueden modificarse los requerimientos de antidiabéticos orales o de insulina, como resultado del efecto sobre la tolerancia a la glucosa.

Interacción con el alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

El uso de esteroides sexuales puede afectar los parámetros bioquímicos, por ejemplo, de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), por ejemplo, la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteinas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Valerato de estradiol: El perfil de toxicidad del valerato de estradiol es bien conocido. No hay datos preclínicos que sean de relevancia para el prescriptor y que brinden información adicional sobre seguridad que no hayan sido incluidos en otras secciones de este texto.

Acetato de ciproterona:

Toxicidad sistémica: Los datos preclínicos del acetato de ciproterona no revelan un riesgo especial para el ser humano con base en estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas.

Genotoxicidad y carcinogenicidad: Las pruebas de primera línea aceptadas para la genotoxicidad dieron resultados negativos cuando se hicieron con acetato de ciproterona. No obstante, en pruebas realizadas posteriormente se demostró que el acetato de ciproterona fue capaz de producir complejos de inclusión con el ADN (y un aumento de la actividad de reparación del ADN) en los hepatocitos de rata y mono, así como en hepatocitos humanos recién aislados. Los niveles de complejos de inclusión con ADN en hepatocitos de perro fueron extremadamente bajos.

Esta formación de complejos de inclusión con ADN se produjo con los niveles de exposición que cabe esperar de los regímenes posológicos recomendados para el acetato de ciproterona. Las consecuencias in vivo del tratamiento con acetato de ciproterona fueron el aumento de la incidencia de lesiones hepáticas focales, posiblemente preneoplásicas, en las que las enzimas celulares estaban alteradas en ratas hembra, y un aumento de la frecuencia de mutaciones en ratas transgénicas transportadoras de un gen bacteriano como objetivo de la mutación.

La experiencia clínica y los estudios epidemiológicos correctamente realizados hasta la fecha no apoyan el aumento de la incidencia de tumores hepáticos en el ser humano a la dosis recomendada. Las investigaciones realizadas sobre la tumorigenicidad de acetato de ciproterona en roedores tampoco revelan ningún indicio que tenga un potencial tumorigénico. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Embriotoxicidad/ teratogenicidad: La administración de acetato de ciproterona durante la fase de diferenciación de los órganos genitales sensible a las hormonas dio lugar a signos de feminización en los fetos masculinos, después de dosis elevadas. La observación de niños de sexo masculino recién nacidos expuestos in utero a acetato de ciproterona no reveló ningún signo de feminización. No obstante, el embarazo es una contraindicación para el empleo de CLIMENE^®.

En total, los hallazgos disponibles no permiten ninguna objeción al uso de CLIMENE^® en seres humanos si se emplea de acuerdo con las instrucciones para la indicación respectiva y a las dosis recomendadas.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Cómo empezar a tomar CLIMENE^®: Si la paciente aún está menstruando, el tratamiento debe iniciarse el 5º día del ciclo (1er día de la hemorragia menstrual = 1er día del ciclo).

Las pacientes con amenorrea, con períodos muy infrecuentes o postmenopáusicas pueden iniciar el tratamiento en cualquier momento, si se ha descartado la presencia de un embarazo (véase la sección “Precauciones y restricciones durante el embarazo y lactancia”).

Posología: Se tomará una gragea de color blanco al día durante los 11 primeros días, seguido por una gragea de color rosa al día durante 10 días. Tras estos 21 días habrá un intervalo de 7 días sin medicación.

Administración: Cada envase cubre 21 días de tratamiento. Transcurrido el intervalo de 7 días sin medicación se deberá empezar un nuevo envase de CLIMENE^®, el mismo día de la semana que el anterior. Se extrae siempre la primera gragea de cada envase de la casilla marcada como “Comienzo” e identificada con el número 1 y se continúa con una gragea diaria, siguiendo la dirección de las flechas, hasta terminar el envase. Las grageas deben tomarse sin masticar, con algo de líquido. Las grageas deben tomarse preferiblemente a la misma hora todos los días.

Grageas olvidadas: En caso de olvido de una gragea, esta deberá tomarse tan pronto sea posible. Si han transcurrido más de 24 horas, no es necesario tomar una gragea adicional. Si se olvida la toma de varias grageas puede presentarse un sangrado.

La hemorragia suele producirse durante el intervalo de 7 días sin medicación, a los pocos días de tomar la última gragea.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Los estudios sobre toxicidad aguda no indicaron la existencia de un riesgo de sufrir efectos adversos agudos en caso de la ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria.

PRESENTACIONES:

Caja con  21 grageas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCION:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

LABORATORIO Y DIRECCION:
Hecho en Brasil por:
Schering do Brasil, Química e  Farmacéutica Ltda.
Rua Cancioneiro de Evora, 255
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Distribuido en México por:
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NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA:
Reg. Núm. 187M92, S.S.A. IV
GEAR-07330022040095/RM2007/IPPA