PREMARIN

PREMARIN GRAGEAS
Terapia de reemplazo hormonal
WYETH, S.A. de C.V..

 

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Estrógenos conjugados de origen equino.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada gragea contiene:

Estrógenos conjugados
de origen equino....... 0.625 mg

Excipiente, cbp............. 1 gragea

Descripción: PREMARIN* (estrógenos conjugados) para la administración oral es una mezcla de estrógenos, obtenidos exclusivamente de fuentes naturales, mezclados para representar la composición promedio del material derivado de la orina de yeguas preñadas. Contiene las sales sódicas de los ésteres sulfatados hidrosolubles de estrona, equilina y 17-alfa dihidroequilina, junto con cantidades menores de 17-alfa-estradiol, equilenina, 17-alfa-dihidroequilina, 17-beta-dihidroequilina, 17-beta-dihidroequilenina, 17-beta-estradiol y delta-8,9-dihidroestrona.

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

·      Terapia de reemplazo hormonal.

·      Tratamiento de síntomas vasomotores asociados con la menopausia.

·      Tratamiento de atrofia vulvar y vaginal. Cuando se prescribe únicamente para el tratamiento de síntomas de atrofia vulvar y vaginal, se deben considerar los productos vaginales tópicos.

·      Prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Prevención y tratamiento de osteoporosis posmenopáusica en mujeres con riesgo de futuras fracturas. La terapia deberá iniciar tan pronto como sea posible después de la menopausia.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacología clínica:

Efectos en los síntomas vasomotores: En el primer año del estudio Salud y Osteoporosis, Progestina y Estrógenos (HOPE - Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen), un total de 2,805 mujeres posmenopáusicas (edad promedio 53.3 ± 4.9 años) fueron asignadas en forma aleatoria a uno de ocho grupos de tratamiento para recibir ya sea placebo o estrógenos conjugados naturales de origen equino, con o sin acetato de medroxiprogesterona. Durante las primeras 12 semanas de tratamiento se evaluó la eficacia para los síntomas vasomotores en un subgrupo de mujeres sintomáticas (n = 241) que tenían por lo menos siete bochornos moderados a severos al día, o por lo menos 50 bochornos moderados a severos durante la semana antes de la aleatorización. Con CEE (estrógenos conjugados naturales de origen equino) (tabletas de 0.3, 0.45 y 0.625 mg), se demostró que el alivio tanto en la frecuencia como en la severidad de los síntomas vasomotores moderados a severos mejoró estadísticamente en comparación con placebo en las semanas 4 y 12. La tabla 1 presenta el promedio ajustado de bochornos en los grupos de tratamiento CEE 0.3, 0.45 y 0.625 mg y placebo durante el periodo inicial de 12 semanas.


 

Tabla 1. Cuadro sinóptico del número de bochornos por día-valores
promedio y comparaciones entre los grupos con tratamiento activo
y el grupo placebo: pacientes con por lo menos 7 bochornos
de moderados a severos por día o por lo menos 50 por semana
en la basal, análisis de la última observación considerada (LOCF)

Tratamiento
(número de pacientes)

Número de bochornos/día

Periodo
(semana)

Valor basal promedio ± DE

Valor promedio observado ± DE

Cambio promedio ± DE

Valores de p
vs. Placeboa

CE 0.625 mg
(n = 27)

4
12

12.29 ± 3.89
12.29 ± 3.89

1.95 ± 2.77
0.75 ± 1.82

-10.34 ± 4.73
-11.54 ± 4.62

CE 0.45 mg
(n = 32)

4
12

12.25 ± 5.04
12.25 ± 5.04

5.04 ± 5.31
2.32 ± 3.32

-7.21 ± 4.75
-9.93 ± 4.64

CE 0.3 mg
(n = 30)

4
12

13.77 ± 4.78
13.77 ± 4.78

4.65 ± 3.71
2.52 ± 3.23

-9.12 ± 4.71
-11.25 ± 4.60

Placebo
(n = 28)

4
12

11.69 ± 3.87
11.69 ± 3.87

7.89 ± 5.28
5.71 ± 5.22

-3.80 ± 4.71
-5.98 ± 4.60


a Basados en el análisis de covarianza con el tratamiento como factor y el valor basal como covariable.

Efectos en atrofia vulvar y vaginal: Los resultados de los índices de maduración vaginal en los ciclos 6 y 13 demostraron que las diferencias con placebo eran estadísticamente significativas (p < 0.001) en todos los grupos de tratamiento.

Efectos en la densidad mineral ósea:

Estudio de Salud y Osteoporosis, Progestina y Estrógeno (HOPE): El estudio HOPE fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo/fármaco activo, multicéntrico de mujeres posmenopáusicas sanas con útero intacto. Las pacientes (edad promedio 53.3 ± 4.9 años) tenían un promedio de 2.3 ± 0.9 años desde la menopausia y tomaban una tableta de 600 mg de calcio elemental (Caltrate®) todos los días. Las pacientes recibieron tratamiento con CEE 0.625, 0.45, 0.3 mg o placebo y no se les administraron complementos con vitamina D. Se evaluó la prevención de pérdida ósea por medio de la medición de la densidad mineral ósea (DMO), principalmente en la columna lumbar anteroposterior (L2 a L4). En segundo término, también se analizaron las mediciones de DMO de todo el cuerpo, cuello femoral y trocánter. Los niveles de osteocalcina sérica, calcio en orina y N-telopéptido se usaron como marcadores de recambio óseo (MRO) en los ciclos 6, 13, 19 y 26.

Pacientes por intención a tratar: Todos los grupos con tratamiento activo demostraron diferencias significativas con placebo en cada uno de los cuatro objetivos finales de DMO en los ciclos 6, 13, 19 y 26. En la tabla 2 se presentan los cambios porcentuales desde la basal hasta la evaluación final.

Tabla 2. Cambio porcentual en la densidad mineral ósea:
comparación entre los grupos con tratamiento activo
y placebo en la población por intención a tratar, LOCF

Región evaluada
Grupo de tratamientoa

Número de pacientes

Valor basal
(g/cm2)
promedio ± DE

Cambio desde la basal
(%) promedio ajustado ± DE

Valor de p vs. placebo

DMO L2 a L4

0.625
0.45
0.3
Placebo

83
91
87
85

1.17 ± 0.15
1.13 ± 0.15
1.14 ± 0.15
1.14 ± 0.14

2.46 ± 0.37
2.26 ± 0.35
1.13 ± 0.36
-2.45 ± 0.36

DMO de todo el cuerpo

0.625
0.45
0.3
Placebo

84
91
87
85

1.15 ± 0.08
1.14 ± 0.08
1.14 ± 0.07
1.13 ± 0.08

0.68 ± 0.17
0.74 ± 0.16
0.40 ± 0.17
-1.50 ± 0.17

DMO del cuello femoral

0.625
0.45
0.3
Placebo

84
91
87
85

0.91 ± 0.14
0.89 ± 0.13
0.86 ± 0.11
0.88 ± 0.14

1.82 ± 0.45
1.84 ± 0.44
0.62 ± 0.45
-1.72 ± 0.45

DMO de trocánter femoral

0.625
0.45
0.3
Placebo

83
91
87
85

0.78 ± 0.13
0.76 ± 0.12
0.75 ± 0.10
0.75 ± 0.12

3.82 ± 0.58
3.16 ± 0.56
3.05 ± 0.57
0.81 ± 0.58

0.003
0.005

a Identificado por dosificación (mg) de CEE o placebo.

La figura 1 presenta el porcentaje acumulado de pacientes con cambios desde la basal iguales o mayores que el valor del eje x.

Figura 1. Porcentaje acumulado de pacientes con cambios desde la basal en DMO de columna vertebral de una magnitud dada o mayor en los grupos CEE y placebo

En la figura 2, los cambios porcentuales promedio desde la basal en DMO L2 a L4 de mujeres que completaron el estudio de densidad ósea se muestran con barras de error estándar por grupo de tratamiento. Se encontraron diferencias significativas entre cada uno de los grupos de dosis de CEE y placebo en los ciclos 6, 13, 19 y 26.

Figura 2. Cambio porcentual (EE) promedio ajustado desde la basal en cada ciclo en DMO de columna vertebral: pacientes que completaron en los grupos CEE y placebo

Los marcadores de recambio óseo, osteocalcina y N-telopétido en orina disminuyeron significativamente (p < 0.001) en todos los grupos con tratamiento activo en los ciclos 6, 13, 19 y 26 en comparación con el grupo placebo. Se observaron reducciones promedio mayores desde la basal en los grupos con tratamiento activo que en el grupo placebo. Las diferencias significativas de calcio en orina con respecto a placebo fueron menos frecuentes.

Efectos en el hipogonadismo femenino: En estudios clínicos de pubertad tardía debido a hipogonadismo femenino, el desarrollo de mamas se indujo por medio de dosis bajas hasta de 0.15 mg. La dosis puede ajustarse gradualmente en forma ascendente en intervalos de 6 a 12 meses según sea necesario para lograr un avance adecuado de la edad ósea y un cierre epifisario final. Los estudios clínicos sugieren que las dosis de 0.15, 0.3 y 0.6 mg están asociadas con promedios correlacionados de avance de la edad ósea y progresión de la edad cronológica (?BA/?CA) de 1.1, 1.5 y 2.1, respectivamente. (CEE en concentrado de 0.15 mg no está a la venta). Los datos disponibles sugieren que la dosificación crónica con 0.625 mg es suficiente para inducir menstruaciones cíclicas artificiales con tratamiento consecutivo con progestina y mantener la densidad mineral ósea después de lograr la madurez ósea.

Estudios de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI): La Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) reclutó aproximadamente 27,000 mujeres posmenopáusicas en su mayoría sanas en dos subestudios para evaluar los riesgos y beneficios de los estrógenos conjugados naturales de origen equino (CEE) [0.625 mg al día] solos o en combinación con acetato de medroxiprogesterona (MPA) [0.625 mg/2.5 mg al día] en comparación con placebo. El objetivo final primario fue la incidencia de cardiopatía coronaria (CC), es decir, infarto del miocardio (IM) no fatal, IM silencioso y muerte coronaria. El objetivo final primario de seguridad fue la incidencia de cáncer de mama invasivo. El subestudio no evaluó los efectos de la terapia de reemplazo hormonal en los síntomas menopáusicos.

El subestudio de sólo estrógenos se suspendió prematuramente debido a que se observó un mayor riesgo de evento vascular cerebral, y se consideró que no se obtendría más información con respecto a los riesgos y beneficios del tratamiento con sólo estrógenos en objetivos finales primarios predeterminados.

No se reportó un efecto global en eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definidos como IM no fatal, IM silencioso o muerte debidos a CC) en mujeres que recibían sólo estrógenos en comparación con placebo. En la siguiente tabla se presentan los resultados del subestudio con sólo estrógenos, el cual incluyó 10,739 mujeres (edad promedio de 63 años, rango 50 a 79; 75.3% caucásicas, 15.1% de raza negra, 6.1% hispanas, 3.6% otras), después de un seguimiento promedio de 6.8 años.

En el subestudio con sólo estrógenos del WHI, no hubo un efecto global significativo en el riesgo relativo (RR) de CC (RR 0.95, intervalo de confianza nominal [ICn] de 95% 0.79 a 1.16); un RR de CC ligeramente elevado se reportó en el periodo inicial de seguimiento y disminuyó con el tiempo. No se reportó un efecto significativo en el RR de cáncer de mama invasivo (RR 0.80, ICn de 95% 0.62 a 1.04) o cáncer colorrectal (RR 1.08, ICn de 95% 0.75 a 1.55). El uso de estrógenos se asoció con un mayor riesgo de evento vascular cerebral estadísticamente significativo (RR 1.37, ICn de 95% 1.09 a 1.73) y trombosis venosa profunda (TVP) (RR 1.47, ICn de 95% 1.06 a 2.06). El RR de EP (RR 1.37, ICn de 95% 0.90 a 2.07) no aumentó significativamente. Con el uso de estrógenos se observó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y totales (RR 0.65, ICn de 95% 0.45 a 0.94), (RR 0.64, ICn de 95% 0.44 a 0.93) y (RR 0.71, ICn de 95% 0.64 a 0.80), respectivamente. El subestudio de estrógenos solos no reportó un efecto estadísticamente significativo en muerte debida a otras causas (RR 1.08, ICn de 95% 0.88 a 1.32) ni un efecto en el riesgo de mortalidad total (RR 1.04, ICn de 95% 0.88 a 1.22). Estos intervalos de confianza no están ajustados no ajustados para aspectos múltiples y comparaciones múltiples.

Tabla 3. Riesgo relativo y absoluto observado
en el subestudio de estrógenos solos de WHI

Evento

Riesgo relativo
CEE vs. placebo
(ICn de 95%a)

CEE
n = 5,310

Placebo
n = 5,429

Riesgo absoluto por 10,000 personas-años

Eventos de CCb,30
IM no fatalb
Muerte por CCb

0.95 (0.79-1.16)
0.91 (0.73-1.14)
1.01 (0.71-1.43)

53
40
16

56
43
16

Evento vascular cerebralb,3

1.37 (1.09-1.73)

45

33

Trombosis venosa profundab,2

1.47 (1.06-2.06)

23

15

Embolia pulmonarb,2

1.37 (0.90-2.07)

14

10

Cáncer de mama invasivob,4

0.80 (0.62-1.04)

28

34

Cáncer colorrectalc,37

1.08 (0.75-1.55)

17

16

Fractura de caderac,37

0.65 (0.45-0.94)

12

19

Fracturas vertebralesc,37

0.64 (0.44-0.93)

11

18

Fracturas totalesc,37

0.71 (0.64-0.80)

144

197

Muerte por otras causasc,d,37

1.08 (0.88-1.32)

53

50

Mortalidad totalc,37

1.04 (0.88-1.22)

81

78

a Intervalos de confianza nominales no ajustados para aspectos múltiples y comparaciones múltiples.

b Los resultados se basan en datos adjudicados centralmente para un seguimiento promedio de 7.1 años.

c Los resultados se basan en un seguimiento promedio de 7.1 años.

d Todas las muertes, excepto por cáncer de mama o cáncer colorrectal, CC definida/probable, EP o enfermedad vascular cerebral.

La tabla 4 describe los resultados primarios del subestudio con sólo estrógenos estratificados por edad en la basal.

Tabla 4. Resultados del subestudio de estrógenos solos
de la Iniciativa de Salud de la Mujer estratificados por edad en la basal

Edad

Objetivo final

50-59 años

60-69 años

70-79 años

CEE
(N=1,637)

Placebo
(N=1,673)

CEE
(N=2,387)

Placebo
(N=2,465)

CEE
(N=1,286)

Placebo
(N=1,291)

CCa,b,38

Número de casos

21

34

96

106

84

77

Riesgo absoluto (N)c

12

27

58

62

98

88

Relación de riesgo
(IC de 95%)

0.63 (0.36-1.09)

0.94 (0.71-1.24)

1.13 (0.82-1.54)

Evento vascular cerebralb,38

Número de casos

18

21

84

54

66

52

Riesgo absoluto (N)c

15

17

51

31

76

59

Relación de riesgo
(IC de 95%)

0.89 (0.47-1.69)

1.62 (1.15-2.27)

1.21 (0.84-1.75

TVPb,2

Número de casos

16

10

39

29

30

20

Riesgo absoluto (N)c

13

18

23

17

34

22

Relación de riesgo
(IC de 95%)

1.64 (0.74-3.60)

3.02 (1.51-6.06)

4.54 (2.22-9.31)

TEVb,2

Número de casos

20

15

54

43

37

28

Riesgo absoluto (N)c

16

12

32

25

42

31

Relación de riesgo
(IC de 95%)

1.37 (0.70-2.68)

2.82 (1.59-5.01)

3.77 (2.07-6.89)

Embolia pulmonarb,2

Número de casos

12

8

28

17

12

14

Riesgo absoluto (N)c

10

6

17

10

14

16

Relación de riesgo
(IC de 95%)

1.54 (0.63-3.77)

2.80 (1.28-6.16)

2.36 (0.96-5.80)

Cáncer de mama invasivo37

Número de casos

25

35

42

60

27

29

Riesgo absoluto (N)c

21

29

26

36

32

34

Relación de riesgo
(IC de 95%)

0.72 (0.43-1.21)

0.72 (0.49-1.07)

0.94 (0.56-1.60)

Cáncer colorrectal37

Número de casos

8

14

26

31

27

13

Riesgo absoluto (N)c

7

12

16

19

32

15

Relación de riesgo
(IC de 95%)

0.59 (0.25-1.41)

0.88 (0.52-1.48)

2.09 (1.08-4.04)

Fractura de caderab,39

Número de casos

5

1

9

20

32

52

Riesgo absoluto (N)c

4

1

5

12

37

58

Relación de riesgo
(IC de 95%)

5.02 (0.59-43.02)

0.47 (0.22-1.04)

0.64 (0.41-0.99)

Fracturas totalesb,39

Número de casos

153

173

220

348

167

240

Riesgo absoluto (N)c

126

139

132

201

191

269

Relación de riesgo
(IC de 95%)

0.90 (0.72-1.12)

0.63 (0.53-0.75)

0.70 (0.57-0.85)

Mortalidad totalb,38

Número de casos

34

48

129

131

134

113

Riesgo absoluto (N)c

28

38

77

75

153

127

Relación de riesgo
(IC de 95%)

0.71 (0.46-1.11)

1.02 (0.80-1.30)

1.20 (0.93-1.55)

 

a CC definida como infarto del miocardio o muerte coronaria.

b Basado en datos adjudicados durante un tratamiento con duración promedio de 7.1 años.

c El riesgo absoluto es por 10,000 personas-años.

d Relaciones de riesgo de TEV en comparación con mujeres entre 50 y 59 años que tomaban placebo.

El tiempo de inicio del tratamiento con estrógenos desde el comienzo de la menopausia puede afectar el perfil general de riesgo-beneficio. El subestudio con estrógenos solos de WHI estratificado por edad demostró una tendencia no significativa de menor riesgo de CC y mortalidad total en comparación con placebo en mujeres que iniciaron la terapia hormonal más cerca de la menopausia que las que iniciaron el tratamiento con mayor distancia de la menopausia.

Estudio de memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer: En el estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHIMS) de estrógenos solos, un subestudio de WHI, una población de 2,947 mujeres con histerectomía entre 65 y 79 años de edad fueron asignadas en forma aleatoria a CE (0.625 mg al día) o placebo. El riesgo relativo de demencia probable para CE solo vs. placebo fue 1.49 (IC de 95% 0.83-2.66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE solo vs. placebo fue 37 vs. 25 casos por 10,000 mujeres-años. La clasificación más común de demencia probable en el grupo de tratamiento y el grupo placebo fue enfermedad de Alzheimer. Ya que el subestudio se realizó en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres posmenopáusicas más jóvenes (ver Precauciones generales , Demencia y Uso geriátrico).

Farmacocinética:

Absorción: Los estrógenos conjugados son hidrosolubles y se absorben bien desde el tracto gastrointestinal después de la administración de la formulación del fármaco. La tableta de CEE libera estrógenos conjugados lentamente durante varias horas. Las concentraciones plasmáticas máximas se logran aproximadamente 6 a 10 horas después de la administración de la tableta de CEE. Los estrógenos generalmente se eliminan en forma casi paralela con una vida media de 10 a 20 horas, cuando se corrige para concentraciones endógenas por razón necesaria.

Distribución: La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el organismo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos sexuales blanco. Los estrógenos circulan en el torrente sanguíneo principalmente unidos a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y a la albúmina.

Metabolismo: Los estrógenos exógenos se metabolizan en la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte en forma reversible en estrona, y ambos se convierten en estriol, que es el principal metabolito en orina. Los estrógenos también experimentan recirculación enterohepática por medio de la conjugación de sulfato y glucuronida en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas hay una proporción significativa de estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, en especial sulfato de estrona, que sirve como depósito circulante para la formación de estrógenos más activos.

Excreción: Estradiol, estrona y estriol se excretan en la orina, junto con conjugados de glucuronida y sulfato.

Poblaciones especiales: No se realizaron estudios farmacocinéticos en poblaciones especiales, entre ellas las de pacientes con insuficiencia renal o hepática.

CONTRAINDICACIONES:

·      Sospecha o diagnóstico de embarazo (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

·      Sangrado uterino anormal no diagnosticado.

·      Sospecha o diagnóstico de neoplasia dependiente de estrógenos (por ejemplo, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial).

·      Neoplasia estrógeno-dependiente conocida o sospechada (por ejemplo, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial).

·      Historia de enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, apoplejía, infarto del miocardio) o tromboembolismo profundo (tal como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar.

·      Disfunción o enfermedad hepática activa o crónica.

·      Hipersensibilidad conocida o sospechada a ingredientes.

PRECAUCIONES GENERALES:

Terapia combinada de estrógenos y progestina: Hay riesgos adicionales e incrementados que podrían estar asociados con el uso de la terapia de combinación de estrógenos más progestina comparado con los regimenes utilizando estrógenos-solos. Estos incluyen un riesgo incrementado de infarto al miocardio, embolia pulmonar, cáncer de mama invasivo y cáncer de ovario.

Retención de líquidos: Debido a que los estrógenos/progestágeno pueden causar cierto grado de retención de líquidos, en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por este factor, como disfunción cardiaca o renal, garantizar una observación minuciosa cuando se prescriben estrógenos.

Hipertrigliceridemia: En el estudio de Salud y Osteoporosis, Progestina y Estrógeno (HOPE), la media de los incrementos de la línea basal en los triglicéridos séricos después de un año de tratamiento con ECE 0.625, 0.45 y 0.3 mg comparados con placebo fueron de 34.3,30.2,25.1, y 10.7 respectivamente.

Deberán tomarse precauciones en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente debido a que se han reportado casos aislados de grandes incrementos en triglicéridos plasmáticos que llevan a pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en esta población.

Antecedentes de ictericia colestásica: Para pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o embarazo, deberá tenerse precaución, y en caso de recurrencia, deberá suspenderse el medicamento.

Hipertensión: En un pequeño número de reportes de casos, se han atribuido incrementos sustanciales en la presión arterial durante la TE a reacciones idiosincrásicas a estrógenos. En un estudio clínico extenso aleatorizado, controlado con placebo, no se observó ningún efecto generalizado de TE sobre la presión arterial.

Exacerbación de otros padecimientos: La terapia de reemplazo estrogénico/hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico, y hemangiomas hepáticos, y en mujeres con estos padecimientos deberá utilizarse con precaución.

La endometriosis puede exacerbarse con la administración de la TE/TH. Deberá de considerarse la adición de una progestágeno en mujeres que se hayan sometido a una histerectomía pero que se conozca que tienen endometriosis residual, ya que se han reportado casos de transformación maligna después de terapia con estrógenos solos.

Hipocalcemia: En pacientes con hipocalcemia severa preexistente, los estrógenos deben utilizarse con precaución.

Hipotiroidismo: Las pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable (ver Alteraciones de pruebas de laboratorio).

Monitoreo de laboratorio: La administración de estrógenos deberá guiarse por una respuesta clínica más que por los niveles hormonales (por ejemplo, estradiol, HFE).

Sangrado uterino: Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal (ver Advertencias especiales, Cáncer endometrial).

Uso pediátrico: Pese a que la terapia de reemplazo estrogénico se ha utilizado para inducir la pubertad en adolescentes con ciertas formas de retraso de la pubertad, no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricas. El tratamiento con estrógenos en niñas prepúberes también induce desarrollo prematuro de mamas y cornificación vaginal, y puede inducir sangrado uterino.

Dado que dosis grandes y repetidas de estrógenos durante un periodo de tiempo prolongado han mostrado acelerar el cierre epifisiario, la terapia hormonal no debe iniciarse antes de que éste haya ocurrido a fin de no comprometer el crecimiento final.

Uso geriátrico: El subestudio de estrógenos solos de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI) reportó un incremento en el riesgo de apoplejía comparado con el placebo en mujeres posmenopáusicas de 65 años de edad o mayores (ver Farmacocinética y farmacodinamia y Precauciones generales).

Un subestudio del Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHIMS), un estudio ancilar del WHI conducido en mujeres de 65 a 79 de edad, reportó un riesgo incrementado de desarrollar probable demencia cuando se comparó con placebo (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Advertencias especiales:

A. General: Hay riesgos incrementado y/o adicionales que pueden estar asociados con el uso de terapia de combinación estrógenos-más-progestina comparada con el uso de regimenes de estrógenos-solos. Estos incluyen un riesgo incrementado de infarto al miocardio, embolia pulmonar, cáncer invasivo de mama y cáncer de ovario.

B. Riesgo cardiovascular: La TE se ha reportado con un riesgo mayor de apoplejía y trombosis venosa profunda (TVP).

Apoplejía: En el subestudio de estrógenos solos de la Iniciativa de Salud en Mujeres no se reportó efecto en eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definidos como infarto al miocardio no fatal, IM silente o muerte debida a CC) en mujeres que recibieron estrógenos solos comparadas con placebo. Se reportó en el grupo de estrógenos solos un ligero riesgo elevado de CC en el periodo de seguimiento temprano, que disminuyó con el tiempo. Si ocurre una apoplejía o se sospecha, los estrógenos deberán ser discontinuados inmediatamente (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Tromboembolia venosa: En el subestudio de estrógenos solos del WHI el riesgo incrementado de trombosis venosa profunda, se reportó que era estadísticamente significativo (23 vs. 15 por 10,000 persona-años). El riesgo de embolia pulmonar (PE) se reportó que se incrementó aunque no alcanza significancia estadística. El aumento en el riesgo de TEV (TVP y EP) se demostró durante los primeros dos años (30 vs. 22 por 10,000 persona-años). Si ocurriera una TEV o se sospechara, los estrógenos deberán discontinuarse inmediatamente (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Si es factible, los estrógenos deberán ser descontinuados por lo menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía del tipo de las asociadas con un aumento en el riesgo de tromboembolismo, o durante periodos prolongados de inmovilización.

C. Neoplasias malignas:

Cáncer endometrial: El uso de estrógenos sin oposición ha sido asociado con u aumento en el riesgo de cáncer endometrial (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos sin oposición es casi 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y al parecer depende de la duración del tratamiento y dosis de estrógenos. Al parecer, el riesgo mayor está asociado con un uso prolongado, con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 años o más, y este riesgo ha mostrado persistir por lo menos durante 8 a 15 años después de suspender la TE. La adición de una progestina a la terapia posmenopáusica estrogénica ha demostrado la reducción del riesgo de hiperplasia endometrial, que podría ser un precursor del cáncer endometrial (ver Precauciones generales).

Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman estrógenos o estrógenos-más-progestágeno combinados. Deberán tomarse medidas adecuadas de diagnóstico, para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal uterino anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

Cáncer de mama: Los estudios que incluyen el uso de estrógenos por mujeres posmenopáusicas han reportado resultados inconsistentes en el riesgo de cáncer de mama. El estudio clínico aleatorizado más importante proporcionando información acerca de este asunto es la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI) (ver Farmacocinética y farmacodinamia). En el subestudio del WHI de estrógenos solos, después de un promedio de 7.1 años de seguimiento, los ECE (0.625 mg diariamente) no estuvieron asociados con un riesgo incrementado de cáncer de mama invasivo.

Algunos estudios observacionales han reportado un incremento en el riesgo de cáncer de mama para la terapia con estrógenos solos después de varios años de uso. El riesgo incrementa con la duración del uso, y parece retornar al nivel basal dentro de aproximadamente cinco años de detener el tratamiento (solamente los estudios observacionales tienen datos substanciales en el riego después de parar).

Se ha reportado que el uso de estrógenos resulta en un aumento de mastografías anormales, requiriendo de una evaluación posterior.

Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, el uso de productos con estrógenos solos, se ha asociado con un riesgo incrementado de cáncer de ovario después de muchos años de uso. Los estudios epidemiológicos tampoco muestran una asociación significativa.

D. Demencia: En un subestudio del Estudio Memoria de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHIMS), un estudio ancilar del WHI llevado a cabo en mujeres de 65 a 79 de edad, se reportó un incremento de riesgo de desarrollar una demencia probable cuando se compararon con placebo (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

E. Colecistopatía: Se ha reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que requiere cirugía en mujeres bajo TE/TH.

F. Anomalías visuales: En pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis vascular de la retina. Suspender el medicamento en espera de la exploración si se presenta pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un rápido inicio de proptosis, diplopia o migraña. Si la exploración revela papiledema o lesión vascular de la retina, deberá suspenderse el medicamento.

G. Terapia paliativa en hombres: Dosis altas de estrógenos (5 mg de estrógenos conjugados por día), comparados con aquellos utilizados para tratar el cáncer de próstata y mama, han mostrado en un extenso estudio clínico prospectivo en hombres incrementar los riesgos de infarto de miocardio no mortal, embolia pulmonar, y tromboflebitis.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Los estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo (ver Contraindicaciones).

La administración de estrógenos en madres amamantando ha mostrado que disminuye la cantidad y calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche de madres que reciben el medicamento. Deberá tenerse precaución cuando se administren estrógenos a madres amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas se enuncian en la Tabla en categorías de frecuencia CIOMS:

·      Muy comunes: ? 10%.

·      Comunes: ? 1% y < 10%.

·      No comunes: ? 0.1% y < 1%.

·      Raras: ? 0.01% < 0.1%.

·      Muy raras: < 0.01%.

Clase por
sistema de órgano

Reacción adversa

Sistema reproductor y trastornos de mama

Comunes

Sangrado uterino anormal/dismenorrea; manchado; mastalgia, sensibilidad mamaria a la palpación, agrandamiento mamario; secreciones; leucorrea

No comunes

Cambio en flujo menstrual; cambio en ectropión cervical y secreción

Raros

Dismenorrea/dolor pélvico; galactorrea; aumento en el tamaño de leiomiomas uterinos

Muy raros

Hiperplasia endometrial

Desconocidos

Ginecomastia en hombres

Trastornos gastrointestinales

No comunes

Náusea; distensión y dolor abdominal

Raros

Vómito; pancreatitis; colitis isquémica

Trastornos del sistema nervioso

No comunes

Mareo; cefalea; migraña; nerviosismo

Raros

Accidente vascular cerebral/apoplejía; exacerbación de epilepsia

Muy raros

Exacerbación de la corea

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos

Comunes

Artralgias; calambres en piernas

Trastornos psiquiátricos

No comunes

Cambios en libido; alteraciones en el estado de ánimo; depresión; demencia

Raro

Irritabilidad

Trastornos vasculares

No común

Trombosis venosa; embolia pulmonar

Raros

Tromboflebitis superficial

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración

No común

Edema

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

Común

Alopecia

No comunes

Cloasma/melasma; hirsutismo; prurito, erupción cutánea

Muy raros

Eritema multiforme; eritema nodoso

Trastorno hepatobiliar

No común

Colecistopatía

Muy raro

Ictericia colestásica

Infecciones e ingestaciones

No común

Vaginitis, incluyendo candidiasis vaginal

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)

Raras

Cáncer de mama, cáncer de ovario, cambios mamarios fibroquísticos; potenciación del crecimiento de un meningioma benigno

Muy raro

Cáncer endometrial; aumento de tamaño de hemangiomas hepáticos

Trastornos en el sistema inmunológico

No común

Hipersensibilidad

Raros

Urticaria, angioedema; reacciones anafilácticas/anafilactoides

Trastornos del metabolismo y nutrición

Raro

Intolerancia a la glucosa

Muy raros

Exacerbación de porfiria; hipocalcemia (en pacientes con condiciones preexistentes de hipocalcemia

Trastornos oculares

No común

Intolerancia a lentes de contacto

Muy raro

Trombosis vascular retiniana

Trastornos cardiacos

Raro

Infarto del miocardio

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Raro

Exacerbación de asma

Investigaciones

Común

Cambios en peso (aumento o reducción); aumento en los triglicéridos

Muy raro

Elevaciones de la presión arterial

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Los estudios in vitro e in vivo han mostrado que los estrógenos son metabolizados parcialmente por el citocromo P4503A4(CYP3A4). Por lo tanto, los inductores o inhibidores del CYP3A4 podrían afectar el metabolismo del medicamento estrógeno. Los inductores del CYP3A4, tales como las preparaciones con St. John’s Wort (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, rifampicina y dexametasona podrían reducir las concentraciones plasmáticas de los estrógenos, posiblemente resultando en una disminución de los efectos terapéuticos y/o cambios en el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de la CYP3A4, tales como cimetidina, eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir y jugo de toronja, podrían incrementar las concentraciones plasmáticas de los estrógenos y podrían resultar en eventos adversos.

Datos de un estudio de interacciones medicamentosas que incluyeron estrógenos conjugados naturales de origen equino y acetato de medroxiprogesterona, indican que la disposición farmacocinética de ambos fármacos no se altera cuando éstos se administran conjuntamente. No se han realizado otros estudios clínicos de interacciones medicamentosas con estrógenos conjugados naturales de origen equino.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Tiempo de protrombina acelerado, tiempo de tromboplastina parcial, y tiempo de agregación plaquetaria; cuenta plaquetaria incrementada; factores II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad coagulante VIII, IX, X, XII, complejo VII-X complejo II-VII-X y beta-tromboglobulina incrementados; niveles disminuidos de factor antiXa y antitrombina III, actividad disminuida antitrombina III; niveles incrementados de fibrinógeno y actividad de fibrinógeno; incrementado el antígeno plasminógeno y actividad.

Los estrógenos pueden aumentar la globulina transportadora de hormonas tiroideas (TBG, por sus siglas en inglés) lo que lleva a un incremento en hormona tiroidea total circulante, medida por yodo unido a proteínas (PBI, por sus siglas en inglés), niveles T4 por columna o radioinmunoensayo o niveles T3 por radioinmunoensayo. La captación de la resina T3 disminuye, reflejando niveles elevados de TBG. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran.

Otras proteínas transportadoras pueden elevarse en suero, es decir la globulina transportadora de corticosteroides (CBG, por sus siglas en inglés), globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés) produciendo un aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones libres o biológicamente activas de hormonas permanecen sin cambio pueden disminuir. Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato angiotensinógeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Concentraciones plasmáticas incrementadas de HDL y HDL2 subfracción colesterol, concentraciones reducidas de colesterol LDL, niveles incrementados de triglicéridos.

Tolerancia a la glucosa deteriorada.

La respuesta a metirapona puede disminuir.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

El tratamiento estrogénico durante el embarazo está asociado con un mayor riesgo de defectos congénitos en los órganos reproductivos del feto masculino y femenino, un mayor riesgo de adenosis vaginal, displasia de células escamosas del cérvix y cáncer vaginal en la mujer en una etapa posterior de la vida.

Mutagénesis y carcinogénesis: La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, cérvix, vagina e hígado. No hay evidencia concluyente de que los estrógenos aumenten el riesgo de cáncer mamario en las mujeres postmenopáusicas.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

La administración de PREMARIN* en mujeres sin útero puede ser continua (por ejemplo, sin interrupción del tratamiento) o intermitente (por ejemplo, tres semanas de tratamiento y una semana de descanso). Se debe administrar la dosis eficaz mínima.

Uso concomitante de progestagenos: La adición de un progestágeno durante la administración de estrógeno reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma endometrial, los cuales han estado asociados con el uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero. Los estudios morfológicos y bioquímicos del endometrio sugieren que una dosis adecuada de progestágeno durante por lo menos 10 a 14 días del ciclo reducirá significativamente las alteraciones hiperplásicas. Como los progestágenos se administran para reducir el riesgo de alteraciones hiperplásicas del endometrio, las pacientes sin útero no requieren de un progestágeno para este propósito.

Rango posologico usual:

Síntomas vasomotores, vaginitis atrófica y uretritis atrófica asociados con deficiencia estrogénica: 0.625 a 1.25 mg/día.

Las pacientes deberán ser reevaluadas periódicamente para determinar si es necesario todavía el tratamiento de los síntomas.

Si un estrógeno es prescrito a una mujer posmenopáusica con útero, puede ser adecuada la adición de una progestina (ver Precauciones generales neoplasias malignas). En algunos casos, las mujeres histerectomizadas con una historia de endometriosis podrían necesitar una progestina (ver Advertencias, exacerbación de otras condiciones). Las grageas se deben tomar enteras, no dividir, aplastar, masticar, o disolver en la boca.

El ajuste de la dosis debe ser realizado basado en la respuesta individual de la paciente.

·      Síntomas vasomotores y/o atrofia vulvar y vaginal: Considerar productos tópicos vaginales cuando se trata solo la atrofia vulvar y vaginal.

·      Prevención de osteoporosis posmenopáusica: Se deberá considerar la terapia para las mujeres posmenopáusica en riego de futuras fracturas y deberá de iniciarse tan pronto como sea posible después del inicio de la menopausia.

·      Hipogonadismo femenino: Administrar cíclicamente (por ejemplo, tres semanas y una semana libre).

·      Castración femenina o fallo ovárico primario: Administrar cíclicamente (por ejemplo, tres semanas y una semana libre).

·      Cáncer mamario (únicamente para paliación): 10 mg tres veces al día, por un periodo de por lo menos tres meses.

·      Carcinoma de próstata avanzado dependiente-andrógeno: 1.25 a 2.5 mg tres veces al día.

Osteoporosis: 0.625 mg/día. Esta dosis se requiere para la conservación de la masa ósea.

Las pacientes deberán ser reevaluadas periódicamente para determinar si el tratamiento de los síntomas es necesario todavía.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Los síntomas de sobredosificación de productos conteniendo estrógenos en adultos y niños pueden incluir nausea, vómito, tensión mamaria, mareo, dolor abdominal, somnolencia/fatiga; puede ocurrir en las mujeres sangrado por deprivación. No existe ningún antídoto específico, y de ser necesario el tratamiento adicional debe ser sintomático.

PRESENTACIONES:

Caja con 28 y 42 grageas de 0.625 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCION:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

LABORATORIO Y DIRECCION:
WYETH, S.A. de C.V.
Poniente 134 Núm. 740
Colonia Industrial Vallejo
02300 México, D.F.
* Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA:
Reg. Núm. 31395, S.S.A. IV
KEAR-083300415D0202/RM2008/IPPA

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