PRADAXAR

PRADAXAR CAPSULAS
Prevención de la trombosis venosa
BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V..

 

- DENOMINACION GENERICA
- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION
- INDICACIONES TERAPEUTICAS
- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
- CONTRAINDICACIONES
- PRECAUCIONES GENERALES
- RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO
- ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
- PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION
- MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL
- PRESENTACIONES
- RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
- LEYENDAS DE PROTECCION
- LABORATORIO Y DIRECCION
- NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

 

DENOMINACION GENERICA:

Dabigatrán etexilato.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada cápsula contiene:

Dabigatrán etexilato mesilato....... 75 mg
equivalente a............................... 110 mg
de dabigatrán etexilato

Excipiente, cbp............................ 1 cápsula

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a cirugía ortopédica mayor.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Posterior a la administración oral de dabigatrán etexilato en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatran en plasma se caracterizó por un rápido incremento en las concentraciones plasmáticas alcanzando la Cmáx., en un plazo de 0.5 a 2.0 horas posterior a su administración. Posterior a la Cmáx., se observó que las concentraciones de dabigatran en plasma mostraron una disminución biexponencial con una vida media terminal de aproximadamente 11 horas en sujetos jóvenes sanos y de 14 a 17 horas en sujetos ancianos. La vida media fue independiente de la dosis. La Cmáx., y el área bajo la curva de la relación concentración-tiempo en plasma fueron proporcionales a la dosis. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de PRADAXAR, pero retrasa la obtención de concentraciones plasmáticas pico por 2 horas.

La biodisponibilidad absoluta de dabigatran seguida a su administración oral fue aproximadamente de 6.5%.

En un estudio que evaluó la absorción postoperatoria de dabigatran etexilato, 1 a 3 horas posteriores a la cirugía, demostró una absorción relativamente lenta comparada con la de los voluntarios sanos, observándose un perfil plano de concentración plasmática-tiempo sin concentraciones plasmáticas máximas altas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas de la administración, o a las 7 a 9 horas luego de la cirugía. Sin embargo, se nota que los factores contribuyentes como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos significarán que una proporción de pacientes experimentará un retraso en la absorción independiente de la formulación oral del fármaco. Aunque este estudio no predice si el deterioro en la absorción persiste con las dosis subsiguientes, se demostró en un estudio posterior que la absorción lenta y retrasada está presente habitualmente sólo en el día de la cirugía. En los días subsiguientes la absorción de dabigatran es rápida con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas a las 2 horas después de la administración del fármaco.

El metabolismo y la excreción de dabigatran se estudiaron seguidos de una dosis única intravenosa de dabigatran radiomarcado en hombres sanos. Después de una dosis intravenosa, la radioactividad derivada de dabigatran se eliminó primariamente en la orina (85%). La excreción fecal representó 6% de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad total fue de 88 a 94% de la dosis administrada 168 horas posteriores a la dosis.

Después de la administración oral, dabigatrán etexilato se convierte rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. El clivaje del profármaco de dabigatran etexilato por medio de la hidrólisis catalizada por esterasa al principio activo dabigatran es la reacción metabólica predominante. Dabigatran es conjugado formando acil-glucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1-0, 2-0, 3-0, 4-0- acil-glucurónico, cada uno representado menos de 10% de dabigatran total en el plasma. Trazas de otros metabolitos fueron solamente detectables con métodos analíticos de alta sensibilidad. Dabigatran se elimina primariamente en forma intacta en la orina, a un índice de aproximadamente 100 ml/min correspondiendo al índice de filtrado glomerular.

Se observó una baja unión de dabigatran a proteínas plasmáticas humanas (34 a 35%), independiente concentración. El volumen de distribución de dabigatran de 60 a 70 litros excedió el volumen del agua corporal total, indicando una distribución moderada de dabigatran en los tejidos.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: La exposición de dabigatran después de la administración oral a dabigatran etexilato es aproximadamente de 2.7 veces más en voluntarios con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 a 50 ml/min) que en quienes no tienen insuficiencia renal.

En un número pequeño de voluntarios con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina de 10 a 30 ml/min), la exposición (AUC) a dabigatran fue aproximadamente 6 veces más alta, con vida media aproximadamente 2 veces más larga que la observada en la población sin insuficiencia renal.

Pacientes ancianos: Estudios farmacocinéticas específicos en personas ancianas mostraron un incremento de 40 a 60% en el AUC y más de 25% en la Cmáx., comparado con sujetos jóvenes. En la población en la que se basaron los estudios farmacocinéticos fueron evaluados los parámetros farmacocinéticos de dabigatran después de dosis repetidas (pacientes mayores de 88 años). Se observó que el incremento de la exposición a dabigatran se correlaciona con la reducción en el aclaramiento de creatinina relacionada con la edad.

Insuficiencia hepática: No se observaron cambios en 12 pacientes expuestos a dabigatran con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) comparados con 12 controles.

Peso corporal: Se llevaron a cabo estudios farmacocinéticas que evaluaron los parámetros de dabigatran en pacientes de 48 a 120 kg de peso corporal. El peso corporal tuvo un menor efecto en el aclaramiento de dabigatran resultando en una mayor exposición en pacientes con menor peso corporal (BISTRO II).

Género: No existieron diferencias en los estudios clínicos fase 3 para los datos de seguridad y eficacia entre hombres y mujeres. La exposición al medicamento en pacientes mujeres es de 40 a 50% más elevada que en pacientes masculinos, sin embargo no se recomienda ningún ajuste de dosis (BISTRO II).

Origen étnico: La farmacocinética de dabigatran fue investigada en voluntarios caucásicos y japoneses tanto en dosis única como en dosis múltiples. El origen étnico no afecta la farmacocinética de dabigatran de manera clínicamente relevante.

No se encuentran disponibles datos farmacocinéticos en pacientes de raza negra.

Interacciones farmacocinéticas: Estudios de interacción in vitro no mostraron ninguna inhibición o inducción de las principales isoenzimas o del citrocromo P450. Esto ha sido confirmado en estudios in vivo con voluntarios sanos, en quienes no se ha observado ninguna interacción entre este tratamiento y los siguientes fármacos: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (P-gp transportador) y diclofenaco (CYP2C9).

La exposición de dabigatran en sujetos sanos fue incrementada en 60% en presencia de amiodarona.

El análisis de farmacocinética poblacional de los efectos de la comedicación avala el uso de antiácidos y supresores del ácido gástrico sin ajuste de dosis de dabigatran etexilato en pacientes (BISTRO II) y mostró la ausencia de interacciones farmacológicas de dabigatran con los fármacos más comúnmente usados en la población de estudio: Opioides, diuréticos, paracetamol, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la ciclo-oxigenasa 2, inhibidores de la hidroximetilglutaril- coenzima A (HMGCoA) reductasa, fármacos reductores de colesterol/triglicéridos no estatinas, antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del adrenorreceptor ?, bloqueadores de los canales de Ca, propulsores, derivados de las benzodiacepinas y fármacos conocidos por inhibir el transportador de la glicoproteína P (P-gp), sustratos de la P-gp.

Farmacodinamia: El dabigatran etexilato es una molécula pequeña que no presenta ninguna actividad farmacológica, debido a que actúa como prodroga. Después de la administración oral dabigatran etexilato es rápidamente absorbido y transformado a dabigatran por medio de la hidrólisis catalizada por estereasas en plasma y en el hígado.

Dabigatran es un potente, competitivo, inhibidor directo reversible de la trombina y es el principal principio activo en el plasma.

Puesto que la trombina (proteasa de serina) permite la conversión del fibrinógeno en fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición previene el desarrollo del trombo.

Dabigatran también inhibe la trombina libre, la unión de la fibrina a la trombina y la agregación plaquetaria inducida por la trombina.

Los estudios in vivo y ex vivo en animales han demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante de dabigatran después de su administración intravenosa y de dabigatran etexilato después de su administración oral en varios modelos de trombosis en animales.

Hay una clara correlación entre la concentración plasmática de dabigatran y el grado de efecto anticoagulante. Sin embargo, esto solamente puede medirse por una combinación de pruebas de TTPa, tiempo de protrombina (TP, expresado como INR), tiempo de tromboplastina y tiempo de coagulación de Ecarin, ninguno de ellos aisladamente provee una evaluación completa del efecto anticoagulante de dabigatran. A dosis profilácticas recomendadas de dabigatran etexilato, dabigatran puede prolongar el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), y el INR pero estas pruebas son relativamente poco sensibles a la actividad de dabigatran y no son adecuadas solas como medida de la actividad anticoagulante. Sin embargo, en pacientes que están sangrando, las pruebas de TTPa pueden ayudar a determinar un exceso de actividad anticoagulante.

Ensayos clínicos en profilaxis de VTE luego de cirugía mayor de reemplazo articular: En dos ensayos, randomizados, de grupos paralelos, doble ciego, confirmatorios de dosis, pacientes sometidos a cirugía electiva ortopédica mayor (uno para cirugía de reemplazo de rodilla y uno para cirugía de reemplazo de cadera) recibieron dabigatran etexilato 75 o 110 mg dentro de 1 a 4 horas de la cirugía, seguido de 150 o 220 mg diarios posteriormente, habiendo asegurado la hemostasia, o enoxaparina 40 mg en el día previo a la cirugía y luego diariamente.

En el ensayo RE-MODEL (reemplazo de rodilla) el tratamiento fue de 6 a 10 días y el ensayo RE-NOVATE (reemplazo de cadera) de 28 a35 días. Se trataron números totales de 2076 pacientes (rodilla) y 3494 (cadera) respectivamente.

Los resultados del estudio de rodilla (RE-MODEL) con respecto al parámetro de evaluación primario, tromboembolismo venoso (VTE) total incluyendo asintomático, más morbilidad de cualquier causa, mostraron que el efecto antitrombótico de ambas dosis de dabigatrán etexilato fue estadísticamente no inferior al de enoxaparina.

Asimismo, la VTE total incluyendo asintomática, y la mortalidad de cualquier causa constituyeron el parámetro de evaluación primario para el estudio de la cadera (RE-NOVATE). Nuevamente dabigatran etexilato con ambas dosis diarias fue estadísticamente no inferior a enoxaparina a 40 mg diarios.

Los datos del parámetro de VTE mayor y mortalidad relacionada a VTE y los parámetros de sangre mayor adjudicados se muestran en las tablas a continuación:

 

Tabla. Análisis de VTE mayor y mortalidad relacionada a VTE durante el periodo de tratamiento en los estudios de cirugía ortopédica RE-MODEL y RE-NOVATE

Ensayo

Dabigatran
etexilato
220 mg

Dabigatran
etexilato
150 mg

Enoxaparina
40 mg

RE-NOVATE (cadera)

N

909

888

917

Incidencias (%)

28 (3,1)

38 (4,3)

36 (3,9)

Diferencias de riesgos vs. enoxaparina (%)

-0,8

0,4

 

IC 95%

-2,5, 0,8

-1,5, 2,2

 

RE-MODEL (rodilla)

N

506

527

511

Incidencias (%)

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Diferencias de riesgo vs. enoxaparina (%)

-1,0

0,3

 

IC 95%

-3,1, 1,2

-2,0, 2,6

 

Indice de riesgo sobre enoxaparina

0,73

1,08

 

IC 95%

0,36, 1,47

0,58, 2,01

 

 

 

Tabla. Eventos de sangrado mayor por tratamiento en los estudios individuales RE-MODEL y RE-NOVATE

Ensayo

Dabigatran
etexilato
220 mg

Dabigatran
etexilato
150 mg

Enoxaparina
40 mg

RE-NOVATE (cadera)

Pacientes tratados N

1145

1163

1154

Número de MBE N (%)

23 (2.0)

15 (1.3)

18 (1.8)

RE-MODEL (rodilla)

Pacientes tratados N

679

703

694

Número de MBE N (%)

10 (1.5)

9 (1.3)

9 (1.3)

CONTRAINDICACIONES:

·      Hipersensibilidad conocida a dabigatran o dabigatran etexilato o a alguno de los excipientes de la fórmula.

·      Pacientes con insuficiencia renal severa (CrCl

·      Manifestaciones hemorrágicas, pacientes con diátesis hemorrágica, o pacientes alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia.

·      Lesiones orgánicas con riesgo significativo de sangrado, incluyendo accidente vascular cerebral hemorrágico ocurrido durante los últimos 6 meses.

·      Pacientes con presencia de catéter espinal o epidural o durante la primera hora posterior al retiro del mismo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia hepática: Pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa (Child-Pugh B o C) o enfermedad hepática que se espera que tenga algún impacto en la sobreviva o con elevación de las enzimas hepáticas >2 ULN, los cuales fueron excluidos en los estudios clínicos.

Por lo tanto, el uso de dabigatrán etexilato no se recomienda en esta población.

Riesgo hemorrágico: Los siguientes tratamientos no deberán ser administrados concomitantemente con dabigatran etexilato: heparinas no fraccionadas y derivados de heparina, heparinas de bajo peso molecular, fondaparinux, desirudin, agentes trombolíticos, antagonistas del receptor GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextran, sulfinpyrazona y antagonistas de la vitamina K. Deberá observarse que la heparina no fraccionada puede ser administrada en las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o un catéter arterial central permeable.

Se ha observado que el ácido acetilsalicílico a dosis de 75 a 325 mg incrementa el riesgo de sangrado cuando se administra concomitantemente con dabigatran etexilato a dosis por arriba de las recomendadas para la prevención de eventos de trombosis venosa.

Las dosis recomendadas de dabigatran etexilato no han mostrado evidencia de incrementar el riesgo de sangrado atribuible a dabigatran en pacientes que están recibiendo dosis bajas de ácido acetilsalicílico para la prevención de eventos cardiovasculares. Sin embargo, la información es limitada por lo que la co-administración de bajas dosis de ácido acetilsalicílico y dabigatran etexilato deben ser acompañadas por una observación clínica de sangrado.

Se requiere una observación minuciosa (buscando signos de sangrado o anemia) en el seguimiento de situaciones que puedan incrementar el riesgo hemorrágico.

·      Biopsia reciente o trauma mayor.

·      Pacientes que están recibiendo tratamientos que incrementan el riesgo hemorrágico. La asociación de dabigatran etexilato con tratamientos que actúan en la hemostasia o coagulación puede incrementar el riesgo hemorrágico.

·      Se ha observado que la administración de AINES para analgesia perioperatoria por corto tiempo no está asociada con el incremento en el riesgo de sangrado cuando se administra en conjunto con dabigatran etexilato. Existe evidencia limitada con respecto al uso regular de medicación con AINES con vida media menor a 12 horas durante el tratamiento con dabigatran etexilato, sin embargo no se ha observado un riesgo adicional de sangrado.

·      Endocarditis bacteriana.

Insuficiencia renal: Estudios farmacocinéticas demostraron un incremento en la exposición al medicamento en pacientes con función renal reducida incluyendo el declive de la función renal relacionado con la edad. Se recomienda reducir la dosis a 150 mg al día en pacientes con insuficiencia renal moderada (50 a 30 ml/min). Dabigatran está contraindicado en casos de insuficiencia renal severa (CrCl

Anestesia espinal/anestesia epidural/punción lumbar: El riesgo de hematoma espinal o epidural puede incrementarse en casos de punción traumática o punciones repetidas y por el uso prolongado de catéters epidurales postoperatorios. Después de remover un catéter, debe transcurrir un intervalo de por lo menos 1 hora antes de la administración de la primera dosis de dabigatran. Estos pacientes requieren frecuente observación de los signos y síntomas neurológicos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos disponibles de exposición en pacientes embarazadas. El riesgo en humanos con esta condición es desconocido.

Estudios en animales en reproducción no mostraron efectos adversos en la fertilidad o en el desarrollo postnatal de el neonato.

Las mujeres con potencial de fertilidad deben evitar el embarazo durante el tratamiento con dabigatran y en caso de embarazo las mujeres no deberán ser tratadas con dabigatrán a menos que el beneficio previsto sea mucho mayor que el riesgo.

Lactancia: No existen datos clínicos disponibles. Como una precaución, deberá ser suspendida la lactancia cuando se administre dabigatran.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Un total de 10,804 pacientes fueron tratados en 4 estudios controlados de prevención de trombosis venosa con por lo menos una dosis del medicamento en estudio. De ellos 5,419 fueron tratados con 150 o 220 mg de dabigatran diariamente, mientras que 389 recibieron dosis menores de 150 mg diarios y 1168 recibieron dosis superiores a 220 mg al día. Casi 92% de los pacientes tratado estuvieron disponibles para el seguimiento para el propósito de seguridad.

Las reacciones adversas que pueden certeramente ser atribuidas a dabigatran, y que ocurrieron con similar frecuencia con enoxaparina, son aquellas relacionadas con sangrado o signos de sangrado por ejemplo, anemia, sangrado a través de la herida. Posiblemente las reacciones adversas incluyen pruebas de funcionamiento hepático anormales. La incidencia observada se encontró de la cirugía, anestesia o comedicación, por ejemplo, analgesia, o por condiciones concurrentes. La definición de eventos de sangrado mayor siguieron los criterios de ISTH y las guías de la EMEA.

Los rangos de sangrado (mayor, clínicamente relevante o menor) fueron similares entre los grupos de tratamiento y no mostraron diferencias significativas.

La tabla muestra el número (%) de pacientes que experimentaron diferentes grados de eventos de sangrado durante el periodo de tratamiento en la prevención de trombosis venosa de acuerdo a la dosis.

 

Dabigatran
150 mg

Dabigatran 220 mg

Enoxaparina

Tratados

1866 (100.0)

24 (1.3)

234 (12.5)

Sangrado importante

Mayor

1608 (86.2)

1825 (100.0)

33 (1.8)

Total

218 (12.0)

1574 (86.2)

2240 (100.0)

Ninguno

35 (1.6)

255 (11.4)

1950 (87.0)

Las reacciones adversas fueron clasificadas por aparatos y sistemas y los términos elegidos se comunicaron de cualquier grupo de tratamiento entre los pacientes tratados de los estudios controlados en prevención de trombosis venosa y son mostrados en la siguiente tabla:

Reacciones adversas >1: 100< 1:10

Aparatos y sistemas

Dabigatrán
150 mg
N (%)

Dabigatrán
220 mg
N (%)

Enoxaparina
N (%)

Número de pacientes

2737 (100)

2682 (100)

3181 (100)

Sistema hemático y linfático

Anemia

110 (4.0)

38 (1.4)

35 (1.3)

Alteraciones vasculares

45 (1.6)

117 (4.4)

37 (1.4)

Hematoma hemorragia en heridas

28 (1.0)

35 (1.3)

141 (4.5)

Investigación disminución de hemoglobina

55 (1.8)

31 (1.0)

74 (2.4)

Heridas, punción y complicaciones de procedimientos

Secreción de la herida

130 (4.7)

66 (2.4)

28 (1.5)

Hematoma post-procedimiento

37 (1.4)

37 (1.4)

31 (1.1)

Hemorragia post-procedimiento

130 (4.8)

45 (1.7)

43 (2.4)

Anemia post-operatoria

54 (2.0)

41 (1.5)

34 (1.3)

Hematoma traumático

93 (3.0)

78 (2.5)

32 (1.7)

Descarga post- procedimiento

56 (1.8)

51 (1.6)

31 (1.0)

Renal y urinario

Hematuria

34 (1.2)

31 (1.2)

25 (0.8)

Reacciones adversas >1: 1000< 1:100

Aparatos y sistemas

Dabigatrán
150 mg
N (%)

Dabigatrán
220 mg
N (%)

Enoxaparina
N (%)

Número de pacientes

2737 (100)

2682 (100)

3108 (100)

Alteraciones vasculares

Hemorragia

5 (0.2)

18 (0.7)

21 (0.7)

Alteraciones en sistema musculoesquelético

Hemartrosis

9 (0.3)

7 (0.3)

17 (0.5)

Sistema linfático y hemático

Trombocitopenia

5 (0.2)

2 (0.1)

5 (0.2)

Sistema respiratorio

Epistaxis

19 (0.7)

15 (0.6)

13 (0.4)

Alteraciones gastrointestinales

Hemorragia gastrointestinal

1 (0.0)

1 (0.0)

3 (0.1)

Hemorragia hemorroidal

4 (0.1)

8 (0.3)

2 (0.1)

Piel y tejido subcutáneo

Equimosis

16 (0.6)

16 (0.6)

21 (0.7)

Alteraciones generales y diversas condiciones en sitios de administración

Descarga hemática

2 (0.1)

6 (0.2)

6 (0.2)

Hemorragia en sitio de colocación de catéter

2 (0.1)

1 (0.0)

6 (0.2)

Laboratorios

Sangre oculta en heces positiva

6 (0.2)

3 (0.1)

1 (0.0)

Hematuria

4 (0.1)

2 (0.1)

0 (0.0)

Disminución del hematocrito

0 (0.0)

6 (0.2)

4 (0.1)

Heridas, punciones y complicaciones de procedimientos

Hemorragia en el sitio de incisión

12 (0.4)

8 (0.3)

10 (0.3)

Procedimientos quirúrgicos y médicos

Sangrado postoperatorio

11 (0.4)

13 (0.5)

16 (0.5)

Sangrado por la herida

1 (0.1)

4 (0.1)

2 (0.1)

Alteraciones en cifras de laboratorio de perfil hepático

Incremento en ALT

18 (0.7)

7 (0.3)

28 (0.9)

Incremento en AST

9 (0.3)

5 (0.2)

15 (0.5)

Incremento en enzimas hepáticas

4 (0.1)

5 (0.2)

11 (0.4)

Función hepática anormal

Pruebas de funcionamiento hepático anormales

6 (0.2)

10 (0.4)

7 (0.2)

Incremento en transaminasas

0 (0.0)

2 (0.1)

1 (0.1)

Más allá de los resultados divulgados de ALT, los siguientes datos fueron obtenidos de los resultados de los estudios clínicos fase 3

 

Dabigatrán
150 mg

Dabigatrán
220 mg

Enoxaparina

Incremento de ALT 3 x ULN

2.5%

2.2%

3.5%

Para el producto etiquetado con presentación 150 mg: Las frecuencias de las reacciones presentadas para el producto aplican a la población en general y no sólo en pacientes con deterioro de la función renal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

El uso concomitante de dabigatran con tratamientos que actúan en la hemostasia o coagulación incluyendo antagonistas de la vitamina K, pueden incrementar importantemente el riesgo de sangrado, ver Precauciones.

Dabigatran etexilato y dabigatran no se metabolizan por el sistema citocromo P450 y no tienen efectos in vitro en las enzimas del citocromo P450 en humanos. Por lo tanto, no se esperan reacciones droga-droga relacionadas con dabigatran etexilato y dabigatrán.

Amiodarona: Cuando dabigatran etexilato fue coadministrado con amiodarona, el grado y el índice de absorción de amiodarona y de su metabolito activo DEA permanecieron sin cambios. El área bajo la curva (AUC) y la Cmáx., de dabigatran se incrementaron en 60 y 50% respectivamente, sin embargo no se recomienda ajuste de dosis.

Atorvastatina: Cuando dabigatran etexilato fue coadministrado con atorvastatina, la exposición a atorvastatina, metabolitos de atorvastatina y de dabigatran no mostraron cambios indicando carencia de interacción.

Diclofenaco: Cuando dabigatran etexilato fue coadministrado con diclofenaco, la farmacocinética de ambos fármacos permanecieron son cambios indicando una ausencia de interacción entre dabigatran etexilato y diclofenaco. La coadministración de AINES por corto tiempo para analgesia perioperatoria no ha sido asociada con el incremento en el riego de sangrado. Existe limitada experiencia con respecto a la seguridad de dabigatran etexilato cuando es coadministrado a largo plazo.

Digoxina: Cuando dabigatran etexilato fue coadministrado con digoxina no se observó interacción farmacocinética.

Pantoprazol: Cuando dabigatran etexilato fue coadministrado con pantoprazol, se observó una disminución en el tiempo de la concentración plasmática del área bajo la curva aproximadamente de 30%.

Pantoprazol y otros inhibidores de bomba de protones fueron coadministrado con dabigatran etexilato en estudios clínicos sin observarse efectos en el sangrado o la eficacia.

Ranitidina: La administración de ranitidina junto con dabigatran etexilato, no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en el grado de absorción de dabigatran.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Han sido observados algunos cambios no significativos en los niveles de las enzimas hepáticas (ver Reacciones adversas).

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los estudios de teratogenicidad fueron realizados con dosis mayores a 200 mg/kg en ratas y conejos. Fue observado un efecto leve sobre la morfogénesis de los fetos de ratas con dosis de 200 mg/kg. No fueron observados efectos teratogénicos en conejos.

En estudios de fertilidad den ratas, no fueron observados efectos toxicológicos notables.

Los estudios in vitro e in vivo no revelaron evidencia de potencial mutagénico.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Prevención de tromboembolismo venoso en pacientes con cirugía ortopédica mayor: La dosis recomendada es de 220 mg una vez al día (2 cápsulas de 110 mg). Pacientes con insuficiencia renal moderada tienen incremento de riesgo de sangrado. Para estos pacientes la dosis recomendada de dabigatran es de 150 mg al día, tomando dos cápsulas de 75 mg.

Prevención de tromboembolismo venoso seguido de cirugía de reemplazo de rodilla: El tratamiento con dabigatran debe ser hincado por vía oral en un plazo de 1 a 4 horas terminada la cirugía con una sola cápsula (110 mg) y continuar con 2 cápsulas una vez al día para complementar un total de 10 días. Si la hemostasia no es segura, deberá retrasarse el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no es el indicado el día de la cirugía, entonces el tratamiento deberá ser iniciado con 2 cápsulas al día.

Prevención de tromboembolismo venoso seguido de cirugía de reemplazo de cadera: El tratamiento con dabigatran debe ser iniciado por vía oral en un plazo de 1 a 4 horas terminada la cirugía con una sola cápsula (110 mg) y continuar con 2 cápsulas una vez al día para completar un total de 28 a 35 días. Si la hemostasia no es segura, deberá retrasarse el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no es iniciado el día de la cirugía, entonces el tratamiento deberá ser iniciado con 2 cápsulas al día.

Dabigatran deberá tomarse con agua, con o sin alimentos.

Insuficiencia hepática: Pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa (clasificación Chile-Pugh B y C) o enfermedad hepática que se espera tenga impacto en la sobreviva o con elevación de las enzimas hepáticas > 2 veces por arriba de los límites normales, los cuales fueron excluidos de los estudios clínicos.

Por lo tanto, el uso de dabigatran no se recomienda en esta población.

Insuficiencia renal: Posterior a la aplicación intravenosa, 85% del dabigatran en plasma es depurado a nivel renal. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30 a 30 ml/min) pueden estar en riesgo alto de sangrado. La dosificación deberá ser reducida a 150 mg de dabigatran diariamente en pacientes con insuficiencia renal moderada. La depuración de creatinina puede ser estimada usando la fórmula de Cockroft-Gault como sigue:

Depuración de creatinina (ml/min) =

Hombres

=

(140-edad (años) x peso (kg)
72 x creatinina sérica (mg/100 ml)

Mujeres

=

0.85 x (140-edad (años) x peso (kg)
72 x creatinina sérica (mg/100 ml)

No existen datos que soporten el uso en pacientes con insuficiencia renal severa depuración de creatinina (< 30 ml/min); no se recomienda el tratamiento con dabigatran en esta población.

Dabigatran puede ser dializado, no existe experiencia clínica que demuestre la utilidad de este punto en estudios clínicos.

Ancianos: Los estudios clínicos han sido conducidos en una población de pacientes con una edad promedio > 65 años. En general los pacientes deben ser tratados con 220 mg de dabigatran al día. Los estudios farmacocinéticos en personas ancianas demuestran un incremento en la exposición al medicamento en aquellos pacientes con disminución de la función renal relacionada con la edad. Ver Dosis y administración en insuficiencia renal.

Niños: Dabigatran no ha sido investigado en pacientes menores de 18 años de edad. No se recomienda el tratamiento con dabigatran en niños.

Peso: En un estudio con un modelo farmacocinético mostró que los pacientes con un peso corporal de 120 kg tienen cerca de 20% menor exposición al fármaco y que los pacientes con un peso corporal de 48kg tienen cerca de 25% mayor exposición al producto comparado con pacientes con un peso corporal promedio (BISTRO II). Sin embargo no existió diferencia en la eficacia y los rangos de sangrado, por lo que no es necesario realizar un ajuste de dosis.

Rotación del tratamiento con dabigatran etexilato a anticoagulantes parenterales: esperar 24 horas después de la última dosis antes de realizar el cambio de dabigatran a anticoagulante parenteral.

Rotación del tratamiento con un anticoagulante parenteral a dabigatran etexilato: no existen datos disponibles, por lo que no se recomienda comenzar con la administración de dabigatran antes de que tuviera que aplicarse la siguiente dosis programada de anticoagulante parenteral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe antídoto para dabigatran. Las dosis de dabigatran más allá de la exposición recomendada representa un riesgo importante de sangrado.

En caso de complicaciones hemorrágicas, el tratamiento debe ser suspendido y la fuente de sangrado deberá ser investigada. Debido a que el dabigatran es excretado predominantemente por vía renal deberá ser mantenida una adecuada diuresis. Deberá ser considerado el inicio de tratamiento apropiado, por ejemplo, hemostasia quirúrgica o de transfusión de plasma fresco congelado.

Dabigatran puede ser dializado, no existe experiencia clínica que demuestre la utilidad de este punto en estudios clínicos.

PRESENTACIONES:

Caja con envase de burbuja con 10, 30 o 60 cápsulas de 75 o 110 mg.

Caja con frasco con 10, 30 o 60 cápsulas de 75 o 110 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Envase de burbuja: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

Frasco: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25°C. Una vez abierto, el producto deberá utilizarse dentro de los siguientes 30 días.

LEYENDAS DE PROTECCION:

Literatura exclusiva para médicos.

Dosis: la que el medico señale.

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en embarazo ni en la lactancia. Léase instructivo anexo. El frasco contiene un desecante no ingerible, consérvese dentro del envase. Este producto contiene Amarillo No. 6, el cual puede causar reacciones alérgicas.

LABORATORIO Y DIRECCION:
Fabricado en Alemania por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach/Riss Alemania
Acondicionado en Alemania por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim/Rhein, Alemania
Distribuido por:
BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V.
Maíz Núm. 49
Barrio Xaltocán
16090 México, D.F.

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA:
Reg. Núm. 358M2008, SSA
KEAR-083300CT051011/R BPI No. 0266-00

 

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